醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 線粒體遺傳病

第六章線粒體遺傳病

MitochondrialDisorders線粒體(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物質(zhì)最終氧化釋放能量的場(chǎng)所。生命活動(dòng)中95%的能量來(lái)自線粒體——細(xì)胞的動(dòng)力工廠。第一節(jié)線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA:

是雙鏈環(huán)狀的DNA分子、裸露不與組蛋白結(jié)合,分散在線粒體基質(zhì)中，長(zhǎng)約5μm、分子量小,含16569個(gè)堿基對(duì)。1981年—人胎盤(pán)—Anderson—mtDNA全部核苷酸序列—全長(zhǎng)16,569個(gè)堿基對(duì).一、線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA16569bp37個(gè)基因2種編碼rRNA(12S和16S）基因22種編碼tRNA基因13種編碼蛋白質(zhì)基因mtDNA表達(dá)特點(diǎn)mtDNA排列緊湊、高效利用、可自我復(fù)制雙啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄不含內(nèi)含子，少有非編碼區(qū)mtDNA編碼的蛋白質(zhì)是在線粒體的核糖體上合成mtDNA不含組蛋白，半保留復(fù)制，復(fù)制時(shí)期不僅局限在間期。二、線粒體DNA的遺傳學(xué)特征★★1、mtDNA具有半自主性①線粒體有自己的DNA和蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)——獨(dú)立的遺傳系統(tǒng)，表明有一定的自主性。②mtDNA分子量小、基因數(shù)量少、編碼的蛋白質(zhì)有限，只占線粒體蛋白質(zhì)的10%，而大多數(shù)線粒體蛋白質(zhì)（90%）由核基因編碼的，并在細(xì)胞質(zhì)中合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中去。因此，線粒體為半自主性細(xì)胞器。③線粒體遺傳系統(tǒng)受控于細(xì)胞核遺傳系統(tǒng)。2、線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同如：UGA

色氨酸而不是終止密碼。tRNA兼用性較強(qiáng)，僅用22個(gè)tRNA來(lái)識(shí)別多達(dá)48個(gè)密碼子。3、mtDNA為母系遺傳人類(lèi)受精卵中的線粒體來(lái)自卵細(xì)胞，也就是說(shuō)來(lái)自母系。這種遺傳方式稱(chēng)為母系遺傳(maternalinheritance)

。MaternalInheritanceMalesandfemalesareaffected.Affectedfemalewilltransmitto100%ofsonsandto100%ofdaughters.Affectedmalecannottransmittosonsordaughters.4、mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過(guò)復(fù)制分離是指卵母細(xì)胞中線粒體數(shù)目（105）到卵母細(xì)胞成熟時(shí)銳減到100個(gè)的過(guò)程。遺傳瓶頸(geneticbottleneck)5、mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性是用來(lái)描述一個(gè)細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者是野生型序列，或者都是攜帶一個(gè)基因突變的序列。同質(zhì)性(homogeneity)表示一個(gè)細(xì)胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組。異質(zhì)性(heterogeneity)mtDNA突變對(duì)表型的影響取決于細(xì)胞中突變型和野生型mtDNA的比例，以及該組織對(duì)線粒體ATP供應(yīng)的依賴(lài)程度。當(dāng)突變mtDNA的數(shù)目達(dá)到某種程度時(shí)，可引起組織器官的功能異常。能影響能量代謝，引起特定組織或器官功能障礙的mtDNA分子最少量的突變稱(chēng)為閾值。Effectofthreshold?Mitochondrialinheritance

Incompletepenetrance(外顯不全)Variableexpression(可變的表現(xiàn)度)6、mtDNA的突變率極高No

proteinbinding,no

DNArepairsystemmtDNA的突變率比核DNA高10~20倍，其高突變率造成個(gè)體及群體中其序列極大的不同。由于遺傳的選擇作用，線粒體遺傳病并不常見(jiàn)，但突變的mtDNA基因卻很普遍。第二節(jié)線粒體遺傳病在線粒體基因組中發(fā)現(xiàn)有50多種點(diǎn)突變和100多種mtDNA重排與與人類(lèi)疾病相關(guān)聯(lián)。肌肉、心臟和大腦等需要高能量的組織特別容易發(fā)生線粒體病。線粒體突變所表現(xiàn)出的一些臨床特征包括：肌病、心肌病、癡呆、突發(fā)的不能控制的肌肉收縮（肌陣攣性的癲癇）、耳聾、失明、貧血、糖尿病和大腦供血異常（休克）一、線粒體基因突變的類(lèi)型1、堿基替換錯(cuò)義突變蛋白質(zhì)生物合成基因突變又稱(chēng)氨基酸替換突變，主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)。如Leber遺傳性視神經(jīng)病為tRNA基因突變，所致疾病更具系統(tǒng)性特征，并與線粒體肌病相關(guān)。如癲癇伴碎紅纖維病2、缺失、插入突變以缺失多見(jiàn)，主要引起絕對(duì)多數(shù)眼肌病，往往無(wú)家族史，散發(fā)。mtDNA缺失原因往往由于mtDNA異常重組或在復(fù)制過(guò)程中異常滑動(dòng)所致。如慢性進(jìn)行性外眼肌麻痹（KSS）3、mtDNA拷貝數(shù)目突變是指mtDNA拷貝數(shù)大大低于正常，較少見(jiàn)。僅見(jiàn)于一些致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肌肉、肝、腎衰竭的病例。1、Leber遺傳性視神經(jīng)病9個(gè)線粒體基因突變與該病有關(guān)，突變種類(lèi)達(dá)18種。主要突變類(lèi)型：MTND1*LHON3460A(50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484C(ND:呼吸鏈復(fù)合物)使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，因而對(duì)需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，直至萎縮。二、線粒體遺傳病

視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，導(dǎo)致失明。男性發(fā)病率為女性5倍。2、MERRF綜合征又稱(chēng)為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病。大量團(tuán)塊狀線粒體聚集于肌細(xì)胞中（可被特異性染料染成紅色，—破碎紅纖維）癥狀：①肌痙攣、共濟(jì)失調(diào)、肌細(xì)胞減少，耳聾。②小腦綜合征：癡呆，脊髓神經(jīng)退化。③嚴(yán)重者大腦卵圓核和齒狀核、小腦、腦干可有神經(jīng)元的缺如。Thesearemusclecellswitharingofred-stainedmaterialsurroundingwithperiphery.Itrepresentsalargenumberof

abnormal–appearingmitochondria.Ragged-redfibersMTTK*MERRF8344G線粒體突變轉(zhuǎn)運(yùn)RNA基因賴(lài)氨酸疾病縮寫(xiě)突變位置該位堿基

當(dāng)線粒體中90%存在這種突變，將出現(xiàn)典型癥狀，當(dāng)突變比例下降時(shí)，癥狀也隨之變輕。遺傳學(xué)：大部分MERRF病例是線粒體基因組的轉(zhuǎn)運(yùn)RNALys基因點(diǎn)突變的結(jié)果。三、核DNA編碼的線粒體病每一個(gè)核DNA編碼的線粒體蛋白在其N(xiāo)-末端通常有15~30個(gè)氨基酸的靶序列(導(dǎo)肽)。導(dǎo)肽結(jié)合在線粒體外膜表面的受體上。線粒體受體促使蛋白質(zhì)從外膜進(jìn)入膜間隙或通