CISS-急性期治療課件

CISS-急性期治療基于缺血性卒中病因和

發(fā)病機(jī)制分型的早期干預(yù)策略CISS-急性期治療中國缺血性卒中診斷分型

ChinaIschemicStrokeSubclassification(CISS)CISS-急性期治療缺血性卒中的病因分型CISS-急性期治療缺血性卒中的病因和發(fā)病機(jī)制分型CISS-急性期治療基于缺血性卒中的病因和

發(fā)病機(jī)制分型的早期干預(yù)策略“早期”干預(yù)，代替“急性期”的概念

“早期”干預(yù)在一定程度和范疇上與二級(jí)預(yù)防重疊強(qiáng)調(diào)盡早開始二級(jí)預(yù)防急性缺血性卒中早期干預(yù)中有確鑿循證醫(yī)學(xué)證據(jù)早期溶栓早期阿司匹林基于病因/發(fā)病機(jī)制早期干預(yù)的證據(jù)相對(duì)缺乏，尚需要更多的研究CISS-急性期治療基于缺血性卒中的病因和

發(fā)病機(jī)制分型的早期干預(yù)策略依據(jù)循證醫(yī)學(xué)(EBM)+個(gè)體化治療原則(case-basedcare,CBA)結(jié)合病因/發(fā)病機(jī)制分型的理論基礎(chǔ)，就幾個(gè)針對(duì)性問題提出基于證據(jù)的推薦意見具有針對(duì)性的參考性治療建議介紹一些最新動(dòng)態(tài)，趨勢(shì)，甚至是爭(zhēng)議不涉及具有廣泛共性的治療，如院前、診斷、SU、康復(fù)、并發(fā)癥、合并癥處理，等CISS-急性期治療早期再通治療急性缺血性卒中早期干預(yù)中有確鑿循證證據(jù)的措施 靜脈rt-PA溶栓！1）靜脈溶栓CISS-急性期治療急性缺血性卒中的

靜脈rt-PA的主要臨床研究

NINDS-I,II:TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersAndStrokert-PAstrokeStudyGroup:Tissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581-7Intravenousrt-PA:within3hoursPositive！ECASS-I,II:EuropeanCooperativeAcuteStrokeStudy:JAMA.1995;274:1017–1025;Lancet.1998;352:1245–1251Intravenousrt-PA:within6hours:

ATLANTISPartA：rt-PA6hStroke2000;31:811–16.PartB：

rt-PA5hJAMA1999;282:2019–26CISS-急性期治療TheATLANTIS,ECASS,andNINDSrt-PAStudyGroupInvestigators.Lancet2004;363:768–74CISS-急性期治療ThrombolyticTherapy(i.v.rtPA)Riskandoutcomefrom6,483patientsoftheSITS-Mosttreatedwithiv-rtPAwithina3hourtimewindow11:WahlgrenNetal.:Lancet(2007)369:275-82CISS-急性期治療6個(gè)rt-PA溶栓研究分析治療獲益所需要例數(shù)（NNTB）治療有害所需例數(shù)（NNTH）每治療100例病人的獲益和有害人數(shù)NNTB28人21人16人6人 <90min90min-3h3-4.5h4.5h-6hNNTH1人2人4人7人

進(jìn)一步證實(shí)<3h靜脈溶栓的益處，提示3-4.5h靜脈溶栓的潛在益處，但是依據(jù)這6個(gè)研究仍然未能得到3-4.5h靜脈溶栓的A級(jí)證據(jù)CISS-急性期治療ECASS-3：<4.5h獲益直接證據(jù)PositiveCISS-急性期治療啟動(dòng)靜脈rt-PA溶栓！（I,A)雖然ASA2007，ESO2008指南尚未推薦，但即將被修改時(shí)間就是大腦！ASA2007guideline開展多模式影像學(xué)檢查不應(yīng)延遲急診處理（III,C)起病3h內(nèi)的急性缺血性卒中，不應(yīng)因?yàn)殚_展血管影

像學(xué)檢查而延誤治療。新的推薦，III，B

發(fā)病時(shí)間<4.5h的缺血性卒中因此，對(duì)于可能在4.5h內(nèi)開始溶栓的患者，應(yīng)首先考慮基于CT的靜脈溶栓，而不必考慮分型！不應(yīng)因?yàn)槊鞔_分型開展相應(yīng)檢查而延誤溶栓。ASA體系之III：不推薦的意見CISS-急性期治療急性大血管閉塞的溶栓ESH20086h內(nèi)的急性MCA閉塞，可考慮動(dòng)脈內(nèi)溶栓（IIB）。1,2)急性BA閉塞時(shí)，推薦將動(dòng)脈內(nèi)溶栓用于經(jīng)過篩選的患者(IIIB)。即使>3h，BA閉塞仍可考慮靜脈溶栓（IIIB）。3)ASA2007<6h的MCA閉塞，不適用靜脈溶栓的病人，可考慮動(dòng)脈溶栓；但靜脈溶栓適應(yīng)癥的病人一般仍應(yīng)靜脈溶栓。1,2)因此，對(duì)于其他具有潛在溶栓治療可能的MCA或BA急性閉塞患者，按照現(xiàn)行指南緊溶栓，不考慮進(jìn)一步分型。1)AgarwalP,etal.CerebrovascularDis,2004,17(2-3):182-190.2)MattleHP,etal.Stroke,2008,39(2):379-383.3)LindsbergPJ,etal.Stroke,2006,37(3):922--928.CISS-急性期治療其他早期再通相關(guān)問題以下措施在進(jìn)一步研究中，目前暫不作推薦基于影像學(xué)擴(kuò)大時(shí)間窗的溶栓研究（從DIAS、DEDAS到DIAS2），3-9h，目前III期DIAS-3，DIAS-4進(jìn)行中機(jī)械取栓（MERCH）靜脈動(dòng)脈聯(lián)合溶栓（IMS系列研究，目前IMS-III）超聲（特別是TCD）輔助靜脈溶栓

其他CISS-急性期治療早期再通中基于分型的特殊問題幾個(gè)代表性的溶栓研究并未排除AF或其他心源性栓塞心源性腦栓塞不是國際指南中溶栓的禁忌癥但是：容易導(dǎo)致MCA主干閉塞、容易出血轉(zhuǎn)換、可能在溶栓時(shí)神經(jīng)功能缺損過重(NIHSS>25,NINDS排除標(biāo)準(zhǔn))ASA:Cautionshouldbeexercisedintreatingapatientwithmajordeficits關(guān)于單獨(dú)評(píng)價(jià)心源性腦栓塞患者的溶栓的研究較少NINDS研究中納入了115例AF患者，結(jié)果顯示卒中后3個(gè)月溶栓組神經(jīng)功能康復(fù)優(yōu)于安慰劑組A.以AF為代表的心源性腦栓塞是否溶栓？CISS-急性期治療早期再通中基于分型的特殊問題Molina等72例病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)CE溶栓后早期再通率明顯增高，梗塞體積更??；雖ICH也增高，但3個(gè)月時(shí)生活獨(dú)立能力明顯高于安慰劑組。1)韓國155例回顧性分析：CEVsnonCE:臨床預(yù)后較差，ICH增高，是溶栓后不完全再通、對(duì)rt-PA反應(yīng)不佳、臨床預(yù)后不良和顱內(nèi)出血的預(yù)測(cè)因素.2)A.以AF為代表的心源性腦栓塞是否溶栓？以AF為代表的一般CE患者，不是溶栓的禁忌癥。在符合現(xiàn)有溶栓指針前提下積極開展溶栓。但應(yīng)注意排除一些特定病因者（如細(xì)菌性栓塞）。1.MolinaCA,etal.2001,32(12):2821-2827.2.HyoSukNam,etal.Stroke,2008,39(2):598.CISS-急性期治療早期再通中基于分型的特殊問題CISS中的小/微血管病變=經(jīng)典“腔隙性梗死”穿支小動(dòng)脈的血管壁增厚，小動(dòng)脈中膜的發(fā)生透明變性，HE染色可見小動(dòng)脈中膜均質(zhì)性紅染。小動(dòng)脈內(nèi)膜的內(nèi)彈力膜破裂伴纖維增生，同時(shí)可見血管外膜的纖維組織增生。Virchow–Robin空隙的增大，偶見小的粥樣斑塊伴有血栓形成。主要危險(xiǎn)因素：高血壓，與腦出血相關(guān)性更為密切可能很輕神經(jīng)功能缺損:ASA指南:Theneurologicalsignsshouldnotbeminorandisolated.溶栓獲益否？B.CISS中的小/微血管病變是否溶栓？CISS-急性期治療早期再通中基于分型的特殊問題經(jīng)典溶栓研究并未將腔隙性梗死排除在外，整體獲益目前可供分析的資料罕見早期因?yàn)闀r(shí)間窗關(guān)系，無法確定基底節(jié)或腦橋的小梗死是動(dòng)脈粥樣硬化閉塞穿支，還是真正的小/微血管病變值得挑戰(zhàn)和將來關(guān)注的問題：隨著現(xiàn)代影像學(xué)發(fā)展，如斯坦福大學(xué)的高分辨率MR從主動(dòng)脈弓到顱內(nèi)的快速掃描模塊B.CISS中的小/微血管病變是否溶栓？在時(shí)間窗內(nèi)，符合溶栓指針者，啟動(dòng)溶栓，而不必考慮是否真正的微/小血管??！CISS-急性期治療早期再通中基于分型的特殊問題動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞；動(dòng)脈粥樣硬化閉塞穿支：溶栓！低灌注：？栓子清除障礙（傳統(tǒng)分水嶺梗死）：？原位血栓?：溶栓！

C.CISS中動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的溶栓問題1)在時(shí)間窗內(nèi)，符合前述溶栓治療者，啟動(dòng)溶栓，不必考慮其病因或發(fā)病機(jī)制分型。2)非溶栓者，對(duì)低灌注和栓子清除障礙者，可探索早期血管內(nèi)成形/支架術(shù)的應(yīng)用。CISS-急性期治療早期抗血小板治療—阿司匹林早期使用阿司匹林是除溶栓外唯一具有循證醫(yī)學(xué)A級(jí)證據(jù)的治療措施1997年IST研究（325mg/d)，CAST研究(160mg/d)入選對(duì)象：所有急性缺血性卒中，包括心源性腦梗死主要效益：減少早期復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)（雖然其純效益不夠理想），而不是降低殘疾和改善神經(jīng)功能。溶栓前使用阿司匹林是溶栓后sICH的可能危險(xiǎn)因素非溶栓的所有急性缺血性卒中，應(yīng)將盡早使用阿司匹林（160-325mg/d）視為抗血小板藥物的基石。溶栓者，應(yīng)在溶栓后24h開始使用。CISS-急性期治療

急性缺血性卒中抗血小板藥物的研究現(xiàn)狀

標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林阿司匹林+負(fù)荷量氯吡格雷負(fù)荷劑量氯吡格雷常規(guī)劑量氯吡格雷VSnotrialnowFASTERnotrialnow阿昔單抗失敗西洛他唑CAISTCHANCEtrialstartsthisyear!CISS-急性期治療早期抗血小板治療—

氯吡格雷單用氯吡格雷的二級(jí)預(yù)防效果優(yōu)于阿司匹林，特別是動(dòng)脈粥樣硬化高?；颊呗冗粮窭讍斡蒙袩o任何正式早期用于急性缺血性卒中的研究其藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，要求其使用負(fù)荷劑量ASA2007指南推薦對(duì)其進(jìn)行研究CLASS-CHINA預(yù)研究：71例開放、多中心、隨機(jī)對(duì)照

負(fù)荷劑量Vs常規(guī)劑量；非心源性卒中/TIA，<48h

徐安定，曾進(jìn)勝，等.中國神經(jīng)與精神疾病雜志，2008,34(11):658-662CISS-急性期治療未發(fā)現(xiàn)安全性問題三個(gè)雙盲RCT研究（IST，CAST，瑞典阿司匹林進(jìn)展卒中研究中）阿司匹林組遠(yuǎn)期死亡或依賴率：30.5%-63.5%。腦梗死患者負(fù)荷劑量與主要終點(diǎn)常規(guī)劑量氯吡格雷療效比較徐安定，曾進(jìn)勝，等.中國神經(jīng)與精神疾病雜志，2008,34(11):658-662CISS-急性期治療早期抗血小板治療—氯吡格雷單用正式研究:ClopidogrelofloadingdosagetotreatacuteischaemicstrokeinChina（CLASS-CHINA）：ISRCTN07057952入選標(biāo)準(zhǔn)：修訂為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死08-2-28啟動(dòng)

在獲得進(jìn)一步證據(jù)前，除非研究，對(duì)所有急性缺血性卒中目前不推薦用氯吡格雷單用代替阿司匹林，即使是動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死。CISS-急性期治療早期抗血小板治療

氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用提示缺血性卒中早期二者聯(lián)合干預(yù)的初步證據(jù)FASTER：預(yù)研究，早期干預(yù)LOAD：預(yù)研究，早期干預(yù)CARESS研究，二級(jí)預(yù)防研究MATCH研究，二級(jí)預(yù)防研究整體不支持聯(lián)合應(yīng)用，增加嚴(yán)重出血并發(fā)癥亞組分析：<7d其他研究：CHRISMA研究：整體無效，亞組的二級(jí)預(yù)防人群有效心臟領(lǐng)域系列早期干預(yù)研究：效益風(fēng)險(xiǎn)比肯定！CISS-急性期治療FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrenceFASTERObjective:ToassesstheuseofcombinationantiplateletagentsandstatinintheearlypreventionofstrokeafteracuteTIAandminorstrokePrimaryendpoint: anystrokeSecondaryendpoints:anystroke,MI,orvasculardeathTertiaryendpoint: anystroke,ACS,andall-causedeathPatientPopulation:Patient>40years+TIAorminorIS(NIHSS<3)within12hoursaftersymptomsonsetandwhomustnotbecandidateforthrombolyticoranticoagulanttherapyLancetNeurol2007;6:961–69早期二級(jí)預(yù)防指標(biāo)！CISS-急性期治療2x2FactorialDesignFollow-up90daysAllpatientsreceivingASADiagnosisacuteTIAorminorstrokewithin24hours(windowextended–initially12hours)n=500,multiple-centerClopidogrel300mgatDO,then75mgdailySimvastatinplaceboClopidogrelplaceboSimvastatinplaceboClopidogrel300mgatDO,then75mgdailySimvastatin40mgdailyClopidogrelplaceboSimvastatin40mgdailyLancetNeurol.2007Nov;6(11):961-9.FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrenceFASTERPilotPhaseDesignCISS-急性期治療FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrenceFASTER

LancetNeurol2007;6:961–69CISS-急性期治療FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrenceFASTER

CISS-急性期治療FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrenceFASTER

氯吡格雷安慰劑RR(95%CI)ARR(95%CI)P卒中14(7·1%)21(10·8%)0·7(0·3–1·2)-3·8%(-9·4~1·9)0·19

LancetNeurol2007;6:961–69CISS-急性期治療FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrenceFASTER

CISS-急性期治療FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrenceFASTERInterpretation:ImmediatelyafterTIAorminorstroke,patientsareathighriskofstroke,whichmightbereducedbyusingclopidogrelinadditiontoaspirin.Thehaemorrhagicrisksofthecombinationofaspirinandclopidogreldonotseemtooffsetthispotentialbenefit.Thisaggressivepreventionapproachmeritsfurtherstudy.LancetNeurol2007;6:961–69CISS-急性期治療LOAD:APilotStudyoftheSafetyofLoadingof

AspirinandClopidogrelinAcuteIschemicStroke

andTransientIschemicAttack單中心，美國休斯敦，開放，非隨機(jī)對(duì)照，2005年開始資料是回顧性的，非知情同意；研究資料分析：預(yù)先設(shè)定主要入選標(biāo)準(zhǔn)：18y以上，非溶栓或急性再通病人，急性缺血性卒中/TIA<36h主要干預(yù)：負(fù)荷劑量氯吡格雷325mg+負(fù)荷劑量阿司匹林325mg;Vs歷史性卒中注冊(cè)庫中的匹配資料(how?)主要終點(diǎn)：sICH7天或出院次要終點(diǎn)：神經(jīng)功能惡化7天或出院（NIHSS>2）JStrokeCerebrovascDis,2008,17(1):26-29評(píng)價(jià)：幾乎不能作為證據(jù)的研究CISS-急性期治療LOAD:APilotStudyoftheSafetyofLoadingof

AspirinandClopidogrelinAcuteIschemicStroke

andTransientIschemicAttackJStrokeCerebrovascDis,2008,17(1):26-29觀察組：40例無ICH病史基線NIHSS

0

6(15%)1-5

18(45%)6-10

9(22%)11-15

4(10%)16-20

1(3%)>20

2(5%)

mean:6對(duì)照組：39例CISS-急性期治療LOAD:APilotStudyoftheSafetyofLoadingof

AspirinandClopidogrelinAcuteIschemicStroke

andTransientIschemicAttack觀察組：觀察期內(nèi)：無影像學(xué)證實(shí)的ICH，無sICH1例43h后sICH（梗死>1/3MCA區(qū)域）24h內(nèi)無一例惡化，15/40有神經(jīng)功能改善7天或出院時(shí)：39/40例無惡化，23/40例好轉(zhuǎn)Inthispilotstudy,loadedpatientsweresignificantlylesslikelytoexperienceneurologicdeteriorationwithantiplateletloading(oddsratio17.2;P<0.002)comparedwithmatchedcontrolsubjects.

結(jié)論:安全，可能降惡化，值得進(jìn)一步研究JStrokeCerebrovascDis,2008,17(1):26-29評(píng)價(jià)：幾乎不能作為證據(jù)的研究CISS-急性期治療TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialSummaryofstudydesigno.d.indicatesoncedaily230ptswithrecentlysymptomatic(<3months)>50%carotidstenosis

ScreeningTranscranialdopplerultrasoundfor1h

Inclusion(n=110[48%])>1microembolicsignal(MES)二級(jí)預(yù)防研究針對(duì)大血管病變動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞

Circulation2005;111:2233-2240CISS-急性期治療

Circulation2005;111:2233-2240TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialSummaryofstudydesign

主要排除標(biāo)準(zhǔn)Clinicaland/orbrainCTfindingscompatiblewithhemorrhagictransformation;Recentstrokeswithfocalhypodensityin>33%ofcorrespondingMCAterritoryoninitialCTscanorNIHSS>22

阿司匹林阿司匹林

+氯吡格雷單用Qualifyingeventwithin7days19(37.3)23(42.6)0.686CISS-急性期治療

Circulation2005;111:2233-2240TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialprimaryendpoint

Day7RRR37.3%(9.7-56.5)p=0.01124hrRRR25.2%(-1.0-44.7%)p=0.078

CISS-急性期治療

Circulation2005;111:2233-2240TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialSecondaryEndpoint-Rateofembolisation

59.337.122.114.4010203040506024hrDay7ERR:62.7%p<0.001%ofbaselineratePlaceboandASAClopidogrelandASAERR:61.1%p=0.001CISS-急性期治療

Circulation2005;111:2233-2240TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialRecurrentcerebralischaemicevents

PlaceboandASA(n=56)

ClopidogrelandASA(n=51)TIAIschaemicstrokeTIA/IschstrokeIS/MI/CVDeath841245051CISS-急性期治療TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialBleedingevents

PlaceboandASA(n=51)

ClopidogrelandASA(n=44)LifethreateningMajorIntracranialMinor00010002

Circulation2005;111:2233-2240CISS-急性期治療TheClopidogrelandAspirinforReductionofEmboliinSymptomaticCarotidStenosistrialConclusions

Circulation2005;111:2233-2240Conclusions—Inpatientswithrecentlysymptomaticcarotidstenosis,combinationtherapywithclopidogrelandaspirinismoreeffectivethanaspirinaloneinreducingasymptomaticembolization.解譯：近期動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞事件，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高；阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷更有效，而且未發(fā)現(xiàn)安全性問題CISS-急性期治療MATCH

亞組分析ASA+氯吡格雷更優(yōu)安慰劑+氯吡格雷更優(yōu)提示起病7天內(nèi)Plavix＋ASA獲益更多至隨機(jī)分組各時(shí)段的符合標(biāo)準(zhǔn)的事件CISS-急性期治療早期抗血小板治療—氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用在缺血性卒中研究領(lǐng)域的初步證據(jù)，F(xiàn)ASTER和LOAD預(yù)研究、CARESS研究、MATCH及其亞組分析的提示急性冠脈綜合癥/AMI的確鑿證據(jù)：動(dòng)脈粥樣硬化事件提示作為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死中的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞和栓子清除障礙，氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合用藥有潛在益處對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死中明確為動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞和栓子清除障礙機(jī)制者，且非嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙和出血轉(zhuǎn)換者，可以考慮氯吡格雷和阿司匹林的聯(lián)合應(yīng)用（7天后單用），推薦開展相應(yīng)的臨床研究，以獲得充足的證據(jù)。CISS-急性期治療早期抗血小板治療—其他抗血小板治療糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑：AbESTT研究（III期）否定的其II期研究結(jié)果，存在出血的安全性問題，目前不被推薦。西洛他唑在急性缺血性卒中的應(yīng)用（CAIST）研究盡行中阿司匹林+雙密達(dá)莫緩慢釋劑治療急性缺血性卒中：尚未見相應(yīng)報(bào)道。奧扎格雷治療急性缺血性卒中：尚缺乏認(rèn)可的急性期相應(yīng)研究證據(jù)TCM可能具有一定的抗血小板聚集的作用，但無證據(jù)提示可以代替現(xiàn)有抗血小板藥物，也缺乏與現(xiàn)有抗血小板藥物聯(lián)合使用的證據(jù)CISS-急性期治療早期抗凝治療

ASA2007對(duì)抗凝的評(píng)價(jià)要點(diǎn)

近年研究表明早期使用肝素、低分子肝素或類肝素物質(zhì)與出血并發(fā)癥相關(guān)增加sICH風(fēng)險(xiǎn)，特別是嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的病人增加全身嚴(yán)重出血并發(fā)癥

尚未獲得椎基底動(dòng)脈系梗死或動(dòng)脈夾層病人早期抗凝效益的證據(jù)現(xiàn)有資料表明，早期抗凝不降低早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，（包括CE），不減少早期神經(jīng)功能惡化。CISS-急性期治療AnticoagulationUnfractionatedheparinNoformaltrialavailabletestingstandardi.v.heparinISTshowednonetbenefitfors.c.heparintreatedpatientsbecauseofincreasedriskofICH1LowmolecularweightheparinNobenefitonstrokeoutcomeforlowmolecularheparin(nadroparin,certoparin,tinzaparin,dalteparin)Heparinoid(orgaran)TOASTtrialneutral2

1:International-Stroke-Trial:Lancet(1997)349:1569-15812:TOASTInvestigators:JAMA(1998)279:1265-72.不推薦使用！CISS-急性期治療

早期抗凝治療

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)基本否定抗凝藥物在急性缺血性卒中的應(yīng)用包括AF導(dǎo)致的心源性腦栓塞HeparininAcuteEmbolicStrokeTrial(HAEST)

Lowmolecular-weightheparinversusaspirininpatientswithacuteischaemicstrokeandatrialfibrillation:adouble-blindrandomisedStudy

449例，LMWH(100IU/10kg,BID)VSASA160mg/d急性缺血性卒中，起病30h內(nèi)治療結(jié)論：無效。Lancet2000;355:1205–10CISS-急性期治療抗凝劑與

a)安慰劑或阿司匹林;b)阿司匹林;c)安慰劑治療急性心源性卒中

卒中復(fù)發(fā)Stroke

2007;38:423-430.CISS-急性期治療抗凝劑與a)安慰劑或阿司匹林;b)阿司匹林;c)安慰劑治療急性心源性卒中死亡/殘疾Stroke

2007;38:423-430.CISS-急性期治療急性缺血性卒中早期抗凝的爭(zhēng)議—

動(dòng)脈粥樣硬化性大血管病變有效？1)HKNadroparinTrial：NEngJMed,1995，333：1588

308例，48h，安慰劑，小劑量，大劑量 死亡和功能依賴：10d,90d時(shí)無差異，但6月時(shí)有差異 各組間出血率、復(fù)發(fā)率無明顯差異2)FISS(Fraxiparineinischemicstroke)：1998

上述HK研究的延續(xù)(歐洲)，767例,24h 否定了前一部分結(jié)果，無改善 出血率明顯增加（2.8％VS3.7％VS6.1％）CerebrovascDis，1998，8(supple5):19ACISS-急性期治療TOAST

TrialofORG10172inAcuteStrokeTreatment

(TOAST)

美國36中心，1281例，排除大面積腦梗死（NIHSS>15）DanaparoidivgttX7d；7天時(shí)良好率34％VS28％,p<0.01；90d時(shí)為陰性結(jié)果

預(yù)后良好* 顱內(nèi)出血 復(fù)發(fā)治療組75.2％ 8％ 3.0％ 對(duì)照組73.7％1％2.9％*預(yù)后良好：BI:12-20；Glasgow：1-2分亞組分析：心源性腦栓塞、腔隙性腦梗死無益，可降低DVT發(fā)生

對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化患者可能有潛在益處預(yù)后良好率：68.1％VS54.7％（P<0.05)CISS-急性期治療FISS-tris

大血管病變：抗凝優(yōu)于阿司匹林？Feb,2006(USAISC2006,Florida)FraxiparininStrokeStudy(FISS-tris)

主要終點(diǎn)事件：BI>=85:NS

次要終點(diǎn)事件：mRS0~1VS2~6

LAD: FraxiparinbetterthanASA non-LAD:ASAbetterthanFraxiparin陰性結(jié)果，如果當(dāng)時(shí)將mRS作為主要終點(diǎn)，陽性結(jié)果！幾個(gè)小規(guī)模超早期抗凝研究的提示：超早期抗凝存在獲益的可能LancetNeurol2007;6:407–13CISS-急性期治療早期抗凝治療—AHA2007推薦意見（III，A）

不推薦對(duì)急性缺血性卒中使用抗凝，以預(yù)防早期復(fù)發(fā)、防止惡化或改善預(yù)后。如果額外的證據(jù)表明超早期抗凝治療心源性栓塞或大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死有效，這個(gè)推薦可能改變。不推薦用抗凝代替溶栓。對(duì)中度和嚴(yán)重缺血性卒中，不推薦抗凝，因?yàn)樵黾訃?yán)重ICH并發(fā)癥（III,A).

對(duì)不溶栓的動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，且非嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙和出血轉(zhuǎn)換者，可以進(jìn)一步開展超早期抗凝的的臨床研究。對(duì)心源性栓塞，目前不推薦早期抗凝。CISS-急性期治療早期他汀治療

CISS-急性期治療卒中急性期中斷他汀治療對(duì)預(yù)后的影響

●主要終點(diǎn)：3個(gè)月時(shí)死亡或功能殘疾（修改等級(jí)評(píng)分[mRS]>2）●次要終點(diǎn)：早期神經(jīng)功能減退（END）及4－7天時(shí)的梗死范圍24小時(shí)內(nèi)急性缺血性卒中（n=215）未使用他?。╪=126）使用他汀（n=89）突然停用他?。╪=46）確診后3天，隨機(jī)立普妥?20mg/日（n=43）一次分析二次分析Neurology.2007;69:904–910CISS-急性期治療中斷他汀治療組Vs繼續(xù)他汀治療組

不利結(jié)局有利結(jié)局Neurology.2007;69:904–910P＝0.043P<0.0001P=0.002CISS-急性期治療二次分析：

與未使用他汀者相比，中斷他汀治療預(yù)后更差43.51mL增加Neurology.2007;69:904–910●早期神經(jīng)功能減退(END)的患者比例：中斷他汀治療組未使用他汀組P<0.0001●

平均腦梗死范圍(因素調(diào)整后)：●主要終點(diǎn)：功能殘疾評(píng)分mRS>2的患者比率：兩組無顯著差異（58.7%vs42.1%，p=0.059）中斷他汀治療組與未使用他汀組相比：CISS-急性期治療BackgroundAtorvastatin(80mg)reducesstrokerecurrenceby16%1Simvastatin(40mg)reducesriskofvasculareventsinpatientswithpriorstroke,andofstrokeinpatientswithothervasculardisease(RR0.76)2ARRforstatintreatmentislow(NNT112-143for1year)1Statinwithdrawalattheacutestageofstrokemaybeharmful3HighCholesterol1:AmarencoPetal.:NEnglJMed(2006)355:549-5592:HeartProtectionStudy:Lancet(2002)360:7-223:BlancoMetal.:Neurology(2007)69:904-10CISS-急性期治療早期他汀治療

目前尚缺乏急性缺血性卒中使用他汀的充分證據(jù)小規(guī)模臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示急性缺血性卒中他汀獲益有研究提示急性缺血性卒中中斷他汀可能有害從穩(wěn)定斑塊的角度，以及大量冠心病的臨床研究，提示早期強(qiáng)化他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞及栓子清除障礙者可能更多獲益

推薦對(duì)急性缺血性卒中早期使用他汀開展臨床研究；對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，特別是動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、栓子清除障礙型或其他伴易損斑塊證據(jù)的動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，建議盡早使用強(qiáng)化他汀。其他非心源性腦梗死，盡早按照二級(jí)預(yù)防策略開始使用他汀。

CISS-急性期治療擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療

整體看，目前缺乏支持對(duì)一般急性缺血性卒中擴(kuò)容/血漿稀釋療法、誘導(dǎo)高血壓的充分證據(jù)AHA2007：Thegoalistoimprovecerebralbloodflowtohyperperfusepotentiallyviablebraintissuesuppliedbyleptomeningealcollateralsinanattempttoperfusetheischemicpenumbra.近年一系列研究，包括多中心RCT，未能降低4周時(shí)死亡或明顯降低死亡/依賴；降低3-6個(gè)月死亡、DVT、PE的趨勢(shì)。但并不明顯增加心臟事件風(fēng)險(xiǎn)。但這些研究并不是基于低血流動(dòng)力學(xué)改變的機(jī)制而入選CISS-急性期治療擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療

AHA2007：不推薦使用血漿稀釋，包括高血容量(擴(kuò)容)或等血容量。Theonlypossibleexceptionfortheuseofhemodilutionisinstrokepatientswithseverepolycythemia.Maintenanceofanormalcirculatingbloodvolumewithregulationofmetabolicparameterswithinphysiologicalrangesisdesirable.相關(guān)研究，如應(yīng)用白蛋白的國際多中心研究仍在進(jìn)行中CISS-急性期治療擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療

急性缺血性卒中的理想血壓，包括對(duì)高血壓的處理依然是有爭(zhēng)議的話題，對(duì)合并高血壓的推薦意見為GCP。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持誘導(dǎo)高血壓來治療急性腦梗死一系列小規(guī)模臨床研究及初步臨床研究：藥物誘導(dǎo)的高血壓對(duì)于選擇性的急性腦梗死病人（如排除溶栓、嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重梗死相關(guān)腦水腫、近期腦出血，嚴(yán)重高血壓，等），可以改善預(yù)后。誘導(dǎo)時(shí)間：1-6天不等血壓較基線升高20-30%CISS-急性期治療擴(kuò)容/血漿稀釋、誘導(dǎo)高血壓治療

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