案例分享基因檢測輔助診斷罕見病-遺傳性痙攣性截癱

案例分享基因檢測輔助診斷罕見病——遺傳性痙攣性截癱臨床信息：患者，男性，67歲；身腓骨肌萎縮癥？患者母親兩個(gè)弟弟都有走路不穩(wěn)、剪刀腳病史。檢測內(nèi)容：醫(yī)學(xué)外顯子測序。采用高通量測序技術(shù)對4503個(gè)常見遺傳疾病相關(guān)基因進(jìn)行全外顯子區(qū)域測序，檢測范圍包括基因編碼區(qū)單核苷酸位點(diǎn)變異（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）。檢出1個(gè)匹配受檢者臨床表型的疑似致病的基因變異：SPAST基因c.A1216G:p.I406V雜合變異。變異基因解讀：注：“.”：無注釋；蛋白預(yù)測：Revel評分>0.5提示可能有害；人群頻率：gnomAD_exome_EAS。OMIM表型簡介：主要臨床表現(xiàn)：眼球震顫（罕見）；尿急，尿失禁，括約肌障礙；下背痛；下肢痙攣，下肢無力，痙攣性步態(tài)，反射亢進(jìn)，錐體征，外側(cè)皮質(zhì)脊髓束退化，認(rèn)知減退，記憶障礙，語言表達(dá)缺陷，精神發(fā)育遲滯（罕見），癡呆（罕見），橋小腦角蛛網(wǎng)膜囊腫（1例報(bào)道）；下肢振動感減少；激動，攻擊，冷漠，抑郁；其他：發(fā)病年齡可變（嬰兒期至63歲），發(fā)病隱匿，進(jìn)展性疾病，表型高度可變，遺傳早現(xiàn)，遺傳異質(zhì)性。GeneReviews:/books/NBK1160/。變異位點(diǎn)一代驗(yàn)證先證者：結(jié)果顯示該位點(diǎn)為雜合變異（SPAST:NM_014946:exon9:c.A1216G:p.I406V）遺傳咨詢建議1.疾病外顯率與年齡、性別有關(guān)，建議結(jié)合實(shí)際情況隨診受檢者及母親、兩個(gè)舅舅的臨床表型，以進(jìn)一步明確檢出變異臨床意義。2.受檢者檢出變異有50％概率遺傳給子代，結(jié)合隨診行遺傳咨詢。3.建議結(jié)合實(shí)際情況，考慮對受檢者相關(guān)親屬進(jìn)行該變異位點(diǎn)一代驗(yàn)證，以評估患病風(fēng)險(xiǎn)■

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■一、遺傳性痙攣性截癱遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一組以漸進(jìn)性雙下肢痙攣性截癱、步態(tài)異常為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病。本組疾病具有明顯的臨床和遺傳異質(zhì)性。臨床表型分為單純型和復(fù)雜型兩大類，遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖遺傳。單純型HSP神經(jīng)系統(tǒng)受累較為集中，以緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)，可合并高張力性排尿障礙和輕度深感覺障礙。復(fù)雜型HSP則在此基礎(chǔ)上合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損害，如共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、癲癇、錐體外系受累、周圍神經(jīng)病等。目前已發(fā)現(xiàn)HSP的致病基因超過70種，還有部分類型已經(jīng)在染色體初步定位，但尚未明確具體致病基因。遺傳性痙攣性截癱主要類型與相應(yīng)致病基因：疾病致病基因AD-HSPATL1、SPAST、NIPA1、WASHC5、ALDH18A1、KIF5A、RTN2、HSPD1、BSCL2、REEP1、ZFYVE27、SLC33A1、VAMP1AR-HSPCYP7B1、SPG7、SPG11、ZFYVE26、ERLIN2、SPART、SPG21、B4GALNT1、DDHD1、KIF1A、FA2H、PNPLA6、C19orf12、GJC2、NT5C2、GBA2、AP4B1、AP5Z1、TECPR2、AP4M1、AP4E1、AP4S1、VPS37A、DDHD2、C12orf65、CYP2U1、TFG、ARL6IP1、ERLIN1、AMPD2、ENTPD1、IBA57、MAG、CAPN1、FARS2、ALDH3A2、ALS2、KIF1C、MARS2、MTPAP、AFG3L2、SACSX連鎖HSPL1CAM、PLP1、SLC16A2復(fù)雜型HSP異質(zhì)性強(qiáng)，疾病表型與肌萎縮側(cè)索硬化、共濟(jì)失調(diào)、腦白質(zhì)病變、周圍神經(jīng)病存在重疊，在分類有一定爭議，診治方法也差異較大。單純型HSP是遺傳性痙攣性截癱的經(jīng)典類型，存在更多共性。下面以常見的單純型HSP4型（或SPG4）為代表，介紹相關(guān)診療常規(guī)。二、病因和流行病學(xué)1.遺傳性痙攣性截癱4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的單純型遺傳性痙攣性截癱。HSP4是最常見的常染色體顯性HSP（autosomaldominantHSP，AD-HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。2.HSP總體患病率約在2/100000～6/100000。愛爾蘭的流行病學(xué)研究顯示，單純型AD-HSP患病率為1.27/100000。三、臨床表現(xiàn)HSP4型通常在青年早期（但1歲至76歲起病均有報(bào)道）隱匿起病。主要表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性癱瘓，查體可見錐體束征（腱反射亢進(jìn)，踝陣攣陽性、病理征陽性）。雙上肢反射也可亢進(jìn)，但一般不影響上肢活動。超過一半的患者會有下肢近端力弱表現(xiàn)。約50％的患者查體中可發(fā)現(xiàn)雙踝音叉震動覺減低（一般不會消失），另約1/3的患者有排尿障礙。隨著年齡增長，疾病逐漸進(jìn)展，約20％的患者最終會喪失行走能力。在同一家系中，攜帶同一突變的不同患者，臨床癥狀輕重可有較大差異。四、輔助檢查輔助檢查對診斷和鑒別診斷非常重要。HSP4型輔助檢查如下：1.頭MRIHSP4頭MRI可正常，部分患者可見輕度腦白質(zhì)病變，胼胝體略變薄、小腦輕度萎縮等，但一般不具特異性。頭MRI檢查更多是為了除外其他引起痙攣性截癱的腦部疾患。2.脊髓MRIHSP4型脊髓MRI一般無異常信號，部分患者可見脊髓輕度變細(xì)。脊髓MRI更多是為了除外其他引起雙下肢痙攣性截癱的頸髓（包括延髓頸髓交界處）、胸髓疾病，如脊髓炎、多發(fā)性硬化等。3.誘發(fā)電位檢查雙下肢運(yùn)動誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位檢查均可發(fā)現(xiàn)波幅下降或消失，潛伏期延長等異常，與臨床癥狀有一定相關(guān)性。4.肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度HSP4型的肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度一般正常，主要用于與復(fù)雜型HSP的檢查及與其他疾病相鑒別。5.基因檢測HSP4型為基因缺陷性疾病，基因檢測是最重要的病因診斷。HSP4型致病突變約80％為微小突變，20％為大片段缺失或重復(fù)。對于微小突變，一般采用高通量測序，一次性完成全部外顯子測序。同時(shí)遺傳性痙攣性截癱亞型眾多，臨床表現(xiàn)相似，從臨床上區(qū)分非常困難，可通過包含所有HSP基因的panel一次性檢測，提高檢出率。SPAST基因大片段缺失或重復(fù)可采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）或定量PCR等方法進(jìn)行檢測。五、診斷青年早期起病的雙下肢痙攣性癱瘓，合并雙踝音叉震動覺減低、排尿障礙，除外脊髓炎、脊髓壓迫等其他疾病，部分患者有遺傳家族史?？膳R床疑診遺傳性痙攣性截癱。其中HSP4型為最常見類型?；驒z測發(fā)現(xiàn)SPAST基因致病性缺陷可確診。六、鑒別診斷HSP4型的鑒別診斷分為兩個(gè)層面。首先需與其他造成雙下肢截癱的疾病相鑒別，包括獲得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需與遺傳性痙攣性截癱的其他亞型相鑒別。需重點(diǎn)鑒別的疾病如下：1.脊髓壓迫或牽拉脊髓型頸椎病或較為少見的胸段脊髓壓迫以及脊髓栓系等結(jié)構(gòu)壓迫或牽拉性病因，可造成雙下肢截癱，需通過影像學(xué)檢查鑒別。2.脊髓血管病可造成橫貫性或部分橫貫性脊髓損害，造成雙下肢截癱、感覺障礙及尿便障礙。動脈疾病常急性起病，但靜脈疾病，如脊髓動靜脈畸形，可緩慢上升性發(fā)展。3.脊髓炎（感染性或自身免疫性）脊髓感染性炎癥，特別是HTLV-1所致熱帶痙攣性截癱需與遺傳性痙攣性截癱重點(diǎn)鑒別。另外，梅毒螺旋體感染所致脊髓癆，也可造成雙下肢截癱。血清學(xué)及腦脊液抗體檢測可資鑒別。自身免疫性脊髓炎，如視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化，同樣可造成橫貫或部分橫貫脊髓損害，但起病通常較急，可同時(shí)合并視神經(jīng)或腦部損害，腰穿發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗體和寡克隆區(qū)帶有助于鑒別。4.代謝性疾病遺傳代謝病，如高同型半胱氨酸尿癥、腦腱黃瘤病等，可造成雙下肢痙攣性癱瘓表現(xiàn)，需注意鑒別。有些獲得性營養(yǎng)缺乏性疾病，如遺傳性或獲得性維生素B12缺乏或銅缺乏性脊髓病等也需鑒別。5.運(yùn)動神經(jīng)元病肌萎縮側(cè)索硬化，特別是原發(fā)性側(cè)索硬化，臨床表現(xiàn)與單純型遺傳性痙攣性截癱類似，在分類上也有一定重合。一般原發(fā)性側(cè)索硬化，起病更晚，卻發(fā)展更快，后期可出現(xiàn)上下運(yùn)動神經(jīng)元同時(shí)受累的臨床表現(xiàn)。6.腦白質(zhì)營養(yǎng)不良腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等，輕型可成人起病，臨床表現(xiàn)與遺傳性痙攣性截癱類似，鑒別時(shí)需要考慮。7.脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)復(fù)雜型遺傳性痙攣性截癱，部分類型共濟(jì)失調(diào)癥狀明顯，需與SCA相鑒別。但兩類遺傳性疾病確有部分重合，分類尚存爭議。8.各亞型間鑒別單純型與復(fù)雜型的區(qū)別主要是經(jīng)典癥狀外是否合并其他神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。單純型遺傳性痙攣性截癱，具體亞型臨床鑒別困難，只能通過基因檢測進(jìn)行鑒定。七、治療HSP4型通常發(fā)展緩慢，預(yù)后相對良好。治療原則為，確診后通過藥物治療、康復(fù)訓(xùn)練、多學(xué)科協(xié)作隨診評估，改善癥狀、提高生活質(zhì)量。1.藥物治療根據(jù)下肢痙攣癥狀，給予口服巴氯芬等藥物降低雙下肢僵硬程度，改善活動能力。如口服治療效果欠佳，可考慮持續(xù)硬膜內(nèi)巴氯芬泵入治療；肉毒毒素治療，有助于進(jìn)一步改善雙下肢痙攣癥狀。對于排尿障礙，應(yīng)行尿流動力學(xué)評估，根據(jù)病情加用抗膽堿能藥物，幫助控制尿失禁。2.康復(fù)治療對于確診為遺傳性痙攣性截癱的患者規(guī)律康復(fù)治療非常重要。應(yīng)在有相關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)科醫(yī)師指導(dǎo)下長期堅(jiān)持，有助于保持關(guān)節(jié)活動度，改善雙下肢僵硬程度。3.多學(xué)科聯(lián)合診治為了延緩病程進(jìn)展，需要多學(xué)科聯(lián)合診治。包括神經(jīng)科、泌尿科、康復(fù)科、心理醫(yī)學(xué)科等。八、診療流程隱匿起病、緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性癱瘓可伴有排尿障礙符合常染色體顯性遺傳家族史詳細(xì)詢問病史（包括起病年齡、癥狀進(jìn)展、家族史等）查體可見雙下肢為主錐體束征，雙踝音叉震動覺減低運(yùn)動誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位示波幅下降、潛伏期延長頸椎、胸椎MR除外脊椎壓迫、髓內(nèi)異常信號頭MR除外彌漫性腦白質(zhì)病變、炎性脫髓鞘SPAST基因檢測發(fā)現(xiàn)致病突變明確診斷后，給予治療隨診和遺傳咨詢參考信息：[1]Standardsandguidelinesfortheinterpretationofsequencevariants:ajointconsensusrecommendationoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomicsandtheAssociationforMolecularPathology.[2]KaliaSS,AdelmanK,BaleSJ,etal.Recommendationsforreportingofsecondaryfindingsinclinicalexomeandgenomese