難治性腎病綜合征的研究進(jìn)展

難治性腎病綜合征的研究進(jìn)展中醫(yī)藥對(duì)RNS的研究概況西醫(yī)學(xué)對(duì)RNS的研究概況難治性腎病綜合征RNS

是指糖皮質(zhì)激素抵抗、依賴(lài)和經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征,[一]Refractory

nephroticsyndrome[RNS)[一]郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,二01三,1四[六):五53-555.

激素抵抗型（SRNS）

激素依賴(lài)型（SDNS）

常復(fù)發(fā)型（FRNS）RNS[2]SRNS

規(guī)范使用潑尼松[一mg/[kg·d)]治療八周后不緩解者,SDNSGC治療后緩解,減量過(guò)程中復(fù)發(fā)，或停藥二周后復(fù)發(fā),FRNS

緩解后,六個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)二次，一年內(nèi)復(fù)發(fā)三次者,[二]李學(xué)旺.慢性腎臟疾病的臨床常見(jiàn)問(wèn)題.北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,200七,四三-47.具體分型流行病學(xué)特征國(guó)內(nèi)：

RNS約占PNS的三0~五0%,[一]國(guó)外：

FRNS

四一.六%;SDNS

三八.五%;SRNS

1八.七%,[3]10%RNS→ESRDwithin10years。[4][一]郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,二01三,1四[六):五53-555.[三]AlSalloumAA,MuthannaA,BassrawiR.etal.Long-term

outcome

ofthedifficult

nephroticsyndrome

in

children.SaudiJKidneyDisTranspl.二0一2;23[五):八六5-七2.

[四]MekahliD,LiutkusA,RanchinB,YuA,BessenayL,GirardinE,etal.Long-termoutcomeofidiopathicsteroid-resistantnephriticsyndrome:amulticenterstudy.PediatrNephrol二00八;24:一五25-三2.

常見(jiàn)病因RNS病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS病理類(lèi)型并發(fā)癥足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白腎小球?yàn)V過(guò)膜圖示研究動(dòng)態(tài)：

GBMPodocyte

腎小球?yàn)V過(guò)膜最后一道屏障“足細(xì)胞及足突裂孔膜”與蛋白尿產(chǎn)生關(guān)系極為密切,足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白研究證實(shí)：足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因的異常與RNS發(fā)病相關(guān),[五]

相關(guān)基因

編碼蛋白NPHS一、NPHS二ACTN四、CD2APWT1、TRPC六nephrin、podocinCD二AP、WT一α-actinin-四、[五]KestilaM,LenkkeriU,MannikkoM,etal.Positionallyclonedgeneforanovelglomemlarprotein-nephrin-ismutatedincongenitalnephroticsyndrome.MolCell,一八9八,1[四):5七5-58二.常見(jiàn)病因RNS病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS病理類(lèi)型并發(fā)癥GC

受體及相關(guān)基因GC作用過(guò)程圖GC受體及相關(guān)基因已有研究證實(shí)GR水平與NS治療效果呈正相關(guān),[六][六]BrayPJ,DuB,MejiaVM,etal.Glucocorticoidresistancecausedbyreducedexpressionoftheglucocorticoidreceptorincellsfromhumanvascularlesions.ArteriosclerThrombVascBiol,一八99,19[五):11八0-1189.NR三C一突變→GR分子結(jié)構(gòu)和功能異?！鶪C抵抗或耐藥,[七]P-糖蛋白（P-gp一七0]表達(dá)↑→尚未發(fā)揮作用的GC轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外→細(xì)胞內(nèi)GC濃度↓→GC抵抗,[八][七]vanRossumEF,RoksPH,deJongFH,etal.Characterizationofapromoterpolymorphismintheglucocorticoidreceptorgeneanditsrelationshiptothreeotherpolymorphisms.ClinEndocrinol,二00四,六一[五):57三-5八1.[八]StachowsklJ,ZankerCB,RunowskiD,etal.Resistancetotherapyinprimarynephmticsyndrome:EffectofMDR一geneactivity.POLMerkuriuszLek,二000,8[四六):218-221.常見(jiàn)病因RNS病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS病理類(lèi)型并發(fā)癥RNS

病理類(lèi)型

腎臟病理表現(xiàn)為重度系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN]、局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）、膜性腎?。∕N）、膜增生性腎炎（MPGN）的NS

往往對(duì)激素反應(yīng)差,易形成

RNS,[八][八]王超,羅月中.成人原發(fā)性腎病綜合征激素敏感性與病理類(lèi)型和中醫(yī)證型關(guān)聯(lián)性研究[J].新中醫(yī),二0一2,四4[1):五1-5三.常見(jiàn)病因RNS病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS病理類(lèi)型并發(fā)癥激素治療不規(guī)范

激素劑量不足;激素減量過(guò)快；激素維持時(shí)間不夠；激素使用方法不當(dāng)；患者依從性差,重度浮腫者→靜脈給藥；肝功能不全→甲基潑尼松龍；注意藥物間相互作用。常見(jiàn)病因RNS病因足細(xì)胞相關(guān)基因及編碼蛋白GC受體及相關(guān)基因激素治療不規(guī)范RNS病理類(lèi)型并發(fā)癥并發(fā)癥感染深靜脈血栓形成急性腎損傷蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂繼發(fā)性甲狀腺功能減退各種感染均可導(dǎo)致NS

患者對(duì)激素不敏感，形成RNS。多見(jiàn)于MN,ALB﹤20g/L,影響腎臟血液循環(huán)，藥物到達(dá)腎臟組織有限。腎臟血液循環(huán)急劇下降，藥物到達(dá)腎臟組織有限。腎組織局部高度水腫，影響腎臟血液循環(huán)；加重腎組織損傷，影響腎臟微循環(huán)。導(dǎo)致GR下降，形成RNS。[一]郝靜,袁偉杰.難治性腎病綜合征的病因及治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,二01三,1四[六):五53-555.RNS的治療一般治療對(duì)癥治療主要藥物治療休息、高熱量、低鹽(2~3g/d)、適當(dāng)限水，適量?jī)?yōu)質(zhì)蛋白飲食(0.8~1.0g·kg-1·d-1)

。利尿消腫、控制血壓、降脂、抗凝等。GC、CTX、CsA、MMF、FK506等。RNS治療指南

二0一2年六月發(fā)表的改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO]指南對(duì)初發(fā)、復(fù)發(fā)、激素依賴(lài)和激素抵抗型腎病綜合征患者的激素使用劑量、療程及一線(xiàn)免疫抑制劑的選擇給予了建議,RNS個(gè)體化治療方案MCNSFSGSMNIgAN

MPGN微小病變（MCNS]

治療效果最好的NS,是兒童NS最常見(jiàn)類(lèi)型，在成人NS中占一0~1五%,[10]兒童：七5%完全緩解;[50%于二周內(nèi))10%SRNS；(50%→ESRD)成人：二五%于一2~1六周完全緩解;10%SRNS;[一0]WaldmanM,CrewRJ,ValeriAetal.Adultminimal-changedisease:clinicalcharacteristics,treatmentandoutcomes.ClinJAmSocNephrol,二00七,2[三):四4五-453.

部分FSGS者因腎活檢時(shí)未檢測(cè)到病變部位可被誤診為MCD,MCNS

治療指南成人頻復(fù)發(fā)、激素依賴(lài)MCNS:

建議口服CTX,二~2.五mg/kg-一·d-1,共八周[2C),使用CTX后仍復(fù)發(fā)和希望保持生育能力的患者建議使用鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(CNI)(CsA三~5mg·kg-1·d-1或他克莫司0.05~0.15mg·kg-1·d-1)(2C)。不能耐受GC,CTX,CNI的MCNS:

建議使用MMF五00~一000mg/次,每日二次[2D),RNS個(gè)體化治療方案

MCNSFSGSMNIgAN

MPGN局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS]

對(duì)GC反應(yīng)較差,單純規(guī)范GC治療成人FSGS，四五%完全緩解，一0%部分緩解，45%無(wú)反應(yīng),

適當(dāng)延長(zhǎng)GC使用時(shí)間到達(dá)一六周,則可提高完全緩解率,

GC與CTX合用,能使對(duì)GC有反應(yīng)者五0%達(dá)到完全緩解;對(duì)GC抵抗者，一5%能完全緩解，10%部分緩解,[二]李學(xué)旺.慢性腎臟疾病的臨床常見(jiàn)問(wèn)題.北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,200七,四三-47.FSGS

治療指南頻復(fù)發(fā)FSGS:參照頻復(fù)發(fā)MCNS的處理方案[二D)

,激素抵抗型FSGS:推薦給予CsA三~五mg·kg-一·d-1或,至少四~六個(gè)月，如果部分緩解或完全緩解建議繼續(xù)CsA治療至少1二個(gè)月，隨后緩慢減量[2D),對(duì)于不能耐受CsA的患者，以高劑量的地塞米松聯(lián)合MMF治療(2C)。CsA在FSGS成人激素抵抗型FSGS:最有效的藥物是CNI,CsA能顯著提高臨床緩解率,其降低蛋白尿的作用除通過(guò)免疫抑制機(jī)制外，還依賴(lài)于穩(wěn)定腎小球足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的特殊機(jī)制。但主要缺陷是停藥后復(fù)發(fā)率高，且慢性腎毒性顯著。[一1][一1]OhJ,BeckmanJ,BlochJ,etal.Stimulationofthecalciumsensingreceptorstabilizesthepodocytecytoskeleton,improvescellsurvival,andreducestoxininducedglomerulosclesosis.KidneyInt,二011,八0[五):四8三-4八2.

FSGS

治療指南FSGS分原發(fā)和繼發(fā)性,繼發(fā)性FSGS的病因包括家族性、病毒性、藥物相關(guān)性、腎小球肥大或高濾過(guò)介導(dǎo)的適應(yīng)性結(jié)構(gòu)功能變化、淋巴瘤、血栓性微血管病等,繼發(fā)性FSGS與原發(fā)性相比在對(duì)治療的反應(yīng)、療效方面與原發(fā)FSGS不同，因此指南建議對(duì)FSGS患者，需進(jìn)行全面評(píng)估以排除繼發(fā)性FSGS。RNS個(gè)體化治療方案

MCNS

FSGSMNIgAN

MPGN膜性腎?。∕N]早期療效尚可,Ⅱ~Ⅲ期后完全緩解率較低,[二]MN，是否需要治療？

未治療的MN：5%~20%可自動(dòng)緩解；25~40%可部分緩解（24-uPro﹤2g）；4年10%→ESRD；5年20%→ESRD。[2]成人NS中最常見(jiàn)類(lèi)型,約占二0~四0%,[一2][一二]KimuraM,ToyodaM,KobayashiK,etal.Aretrospectivestudyontheefficacyofcorticosteroidtherapyinmembranousnephropathypatients.InternMed,200七,四六:1641-164五.

[二]李學(xué)旺.慢性腎臟疾病的臨床常見(jiàn)問(wèn)題.北京:中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社,200七,四三-47.MN

治療指南

對(duì)于以烷化劑及激素為基礎(chǔ)的初始治療無(wú)效者,建議給予一種CNI[二C);對(duì)于以CNI為基礎(chǔ)的初始治療無(wú)效者，建議給予烷化劑及激素(2C),

復(fù)發(fā)的治療建議：采用原先達(dá)到緩解的治療方案治療[二D);如果采用六個(gè)月的GC、烷化劑方案作為初始治療者,建議重復(fù)此方案一次治療復(fù)發(fā),

部分難治性MN：可嘗試多靶點(diǎn)治療方案,以提高臨床緩解率,RNS個(gè)體化治療方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGNIgA腎?。↖gAN]

轉(zhuǎn)歸個(gè)體差異大,既往報(bào)道一0年腎存活率為八1%~8七%,表現(xiàn)為NS者，10年腎存活率較之更低。[1三][一三]DonadioJV,GrandeJP.IgAnephropathy.NEnglJMed,二002;3四七[10):73八-748.

病變輕微者,對(duì)激素敏感，但多數(shù)表現(xiàn)為激素抵抗，易發(fā)展為RNS,七二三

例IgA腎病中,五一例（7.1%]表現(xiàn)為NS,[1四]IgA腎綜VSIgA非腎綜,臨床、病理特征及療效對(duì)比，五年隨訪(fǎng),中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院[一四]楊念生,武慶慶,杜勇,等.表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病病理特征及其與預(yù)后的關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜雜志,二00五,25[八):七22-724.五一例IgA腎綜Lee氏分級(jí)IgA腎綜組血壓、血肌酐、甘油三酯、血膽固醇值均顯著高于非腎綜組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,

激素有效者,大多為L(zhǎng)ee氏分級(jí)較低的患者,Ⅰ~Ⅱ級(jí)的IgA腎病綜合征，激素有效率約為五0%。

呈腎綜的IgA腎病腎小球病理改變中腎小球指數(shù)和新月體比較嚴(yán)重,[一四]楊念生,武慶慶,杜勇,等.表現(xiàn)為腎病綜合征的IgA腎病病理特征及其與預(yù)后的關(guān)系[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜雜志,二00五,25[八):七22-724.兩組五年腎存活率對(duì)比IgAN

治療指南

不推薦激素聯(lián)合CTX或硫唑嘌呤治療IgAN,除非為新月體IgA伴腎功能快速下降者[二D),

對(duì)于GFR﹤?cè)?ml/min者,除非為新月體IgA腎病伴腎功能快速下降者，不建議使用免疫抑制劑[二C),

不建議使用MMF治療IgAN[二C),未闡述難治性IgAN的治療方案,北大一院近期報(bào)道小劑量GC聯(lián)合TAC治療難治性IgAN有效,[一五]IgAN

治療

相關(guān)報(bào)道[一五]ZhangQ,ShiS.TacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgA.AmJNephrol,二012,三5[2):312-320.RNS個(gè)體化治療方案

MCNS

FSGS

MNIgAN

MPGN膜增生性腎小球腎炎（MPGN]大部分患者表現(xiàn)為激素抵抗,一0年內(nèi)約五0%發(fā)展為ESRD,[1六][一六]CansickJC,LennonR,CumminsCL,etal.Prognosis,treatmentandoutcomeofchildhoodmesangiocapillaryglomerulonephritis.NephrolDialTransplant,二00四,1八[11):2七69-2777.MPGN

治療指南指南中未闡述激素抵抗型MPGN的治療方案,現(xiàn)尚無(wú)明確有效的免疫抑制治療方案,也無(wú)應(yīng)用CTX、CsA等的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

相關(guān)報(bào)道TAC聯(lián)合GC成功治療激素抵抗型MPGN的個(gè)案報(bào)道,[一七]MMF聯(lián)合GC治療激素抵抗型MPGN顯著減少蛋白尿,改善腎功能,[一八][一七]GulatiS,PrasadN,SharmaRK,etal.Taerolimus:anewtherapyforsteroid-resistantnephroticsymdromeinchildren.NephrolDialTransplant,二00八,2三[7):八10-913.[一八]袁敏,鄒