藥理學(xué)第十九章鎮(zhèn)痛藥

藥理學(xué)第十九章鎮(zhèn)痛藥軀體痛(Somaticpain):快痛、慢痛,對(duì)機(jī)械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛(Visceralpain):對(duì)牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛(Neuropathicpain):多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起,呈發(fā)作性或持續(xù)性,一般鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。概述與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)得神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)神經(jīng)肽類:P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽(NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類:Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤阿片肽類(opioidpeptides):亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β－內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。

鎮(zhèn)痛藥(analgesics)一類作用于CNS,通過(guò)激動(dòng)阿片受體,在不影響意識(shí)及其她感覺得情況下選擇性地消除或緩解疼痛得藥物。同時(shí)還可減輕因疼痛所致得恐懼、緊張、焦慮和不安得情緒反應(yīng)。鎮(zhèn)痛藥可用于各種原因引起得急、慢性疼痛有明顯得呼吸抑制和依賴性,又被稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcoticanalgesics),要嚴(yán)格控制使用。疼痛機(jī)制除與阿片受體有關(guān)外,還與多種物質(zhì)及相應(yīng)受體得調(diào)控有關(guān),但目前臨床應(yīng)用得鎮(zhèn)痛藥仍以阿片類鎮(zhèn)痛藥為主。鎮(zhèn)痛藥分類:①阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥。②人工合成得阿片類鎮(zhèn)痛藥。③其她鎮(zhèn)痛藥。內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)腦啡肽內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽阿片受體μκδ分布痛覺:丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)精神:邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核縮瞳:中腦蓋前核咳嗽、呼吸:延腦胃腸:腦干、背核阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片(opium)來(lái)源于罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁得干燥物。現(xiàn)已知阿片含有20余種生物堿,嗎啡、可待因和罌粟堿具有藥用價(jià)值。嗎啡和可待因?qū)儆诜祁惿飰A,嗎啡占總生物堿得1/10,為主要有效成分;可待因鎮(zhèn)痛作用弱,主要用于干咳。罌粟堿為異喹啉類,有舒張血管平滑肌作用。12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問(wèn)的，可以詢問(wèn)和交流【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜:有強(qiáng)大得鎮(zhèn)痛作用,對(duì)各種疼痛均有效。欣快感就是造成患者強(qiáng)迫性用藥形成依賴性得主要原因。(2)抑制呼吸:治療量嗎啡可明顯降低呼吸中樞對(duì)CO2得敏感性,使呼吸頻率減慢,潮氣量減小。呼吸抑制就是嗎啡急性中毒致死得主要原因。(3)其她:縮瞳作用,與興奮動(dòng)眼神經(jīng)有關(guān),中毒時(shí)呈針尖樣瞳孔,對(duì)嗎啡中毒有診斷意義。可引起惡心和嘔吐,與興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)有關(guān)。直接抑制延髓咳嗽中樞,產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。2、平滑肌3、心血管系統(tǒng):4、免疫系統(tǒng)抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)得免疫反應(yīng)。(1)胃腸平滑肌治療劑量興奮胃腸平滑肌,胃竇張力↑,胃排空速度↓;小腸和結(jié)腸張力↑,推進(jìn)性蠕動(dòng)↓;膽汁、胰液和腸液分泌↓,引起便秘(與抑制中樞,減輕便意有關(guān))。(2)膽道:興奮膽道Oddi括約肌,使膽道和膽囊內(nèi)壓↑,誘發(fā)或加重膽絞痛,所以膽絞痛時(shí)應(yīng)與阿托品合用。(3)其她:治療量能提高膀胱括約肌張力,導(dǎo)至尿潴留;對(duì)抗催產(chǎn)素得作用而延長(zhǎng)產(chǎn)程;大劑量嗎啡還可收縮支氣管。心血管系統(tǒng):抑制血管平滑肌,擴(kuò)張全身血管,引起體位性低血壓。對(duì)呼吸得抑制作用致CO2積聚,可使腦血管擴(kuò)張,顱內(nèi)壓增高。鎮(zhèn)痛機(jī)制痛覺向中樞傳導(dǎo)過(guò)程中,痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP,作用于相應(yīng)受體而完成痛覺沖動(dòng)向中樞得傳遞引起疼痛。腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽,作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜上得阿片受體,通過(guò)G－蛋白偶聯(lián),抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流,從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化,最終減弱痛覺信號(hào)得傳遞,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制嗎啡類外源性阿片類藥物通過(guò)作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作用于邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑得阿片受體,則可減緩疼痛所引起得不愉快、焦慮等情緒和致欣快?！倔w內(nèi)過(guò)程】首過(guò)消除明顯,故常注射給藥。皮下注射30min后,吸收60%,約30%與血漿蛋白結(jié)合,迅速分布至全身,僅有少量通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi),但可產(chǎn)生明顯得中樞性藥理作用。大部分經(jīng)肝臟代謝,腎臟排泄。少量可經(jīng)乳腺排泄,也可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)?！九R床應(yīng)用】1、疼痛各種疼痛均有效僅用于如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和晚期惡性腫瘤疼痛等其她鎮(zhèn)痛藥無(wú)效得劇痛;心肌梗死引起得劇痛,血壓正常者也可用嗎啡止痛;對(duì)膽絞痛和腎絞痛需加用解痙藥如阿托品等;對(duì)神經(jīng)壓迫性疼痛療效較差。2、心源性哮喘臨床癥狀:左心衰竭,引起突發(fā)性得急性肺水腫而導(dǎo)致得呼吸困難、氣促和窒息感。臨床常需進(jìn)行綜合性治療(包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等)。靜脈注射嗎啡就是治療得主要措施:①鎮(zhèn)靜作用,迅速緩解患者得緊張、恐懼和窒息感。②抑制呼吸中樞對(duì)CO2得敏感性,使呼吸由淺快變得深慢。③擴(kuò)張外周血管,降低外周阻力,減少回心血量,利于緩解左心衰竭和消除肺水腫。但若患者伴有休克、昏迷、嚴(yán)重肺部疾患或痰液過(guò)多者應(yīng)禁用。3、腹瀉用于止瀉,效果明顯。一般以含少量嗎啡得阿片酊配成復(fù)方制劑用于嚴(yán)重得單純性腹瀉?！静涣挤磻?yīng)】1、一般反應(yīng)治療量有時(shí)會(huì)有惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難等副作用。2、耐受性及依賴性

藥物依賴性(Drugdependence)

藥物與機(jī)體得相互作用所造成得一種精神狀態(tài),有時(shí)也包括身體狀態(tài),她表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫要連續(xù)或定期用該藥得行為和其她反應(yīng),為得就是要去感受她得精神效應(yīng),或就是為了避免由于斷藥所引起得不舒適。身體依賴性(Physicaldependence)

長(zhǎng)期使用依賴性藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài),這時(shí)必須有足夠量得藥物,才能維持機(jī)體得正常功能狀態(tài),若突然斷藥,生理功能就會(huì)發(fā)生紊亂,出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。成癮性(Addiction)

藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在得強(qiáng)迫感,為了享受用藥后得得“欣快”感和避免斷藥所引起得戒斷癥狀,用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥(毒)品,此即成癮性。3、急性中毒表現(xiàn):昏迷、針尖樣瞳孔(嚴(yán)重缺氧時(shí)則瞳孔散大)、呼吸高度抑制、血壓降低,甚至休克。呼吸麻痹就是中毒致死得主要原因?qū)Σ?中毒時(shí)需用嗎啡拮抗藥、人工呼吸、給氧等搶救。嗎啡拮抗藥納洛酮對(duì)緩解呼吸抑制有顯著效果,就是最常用得搶救藥物?！窘砂Y】禁用于——分娩止痛,能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),并能對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮得興奮作用而延長(zhǎng)產(chǎn)程;禁用于——哺乳期婦女止痛,可經(jīng)乳汁分泌,抑制新生兒呼吸;禁用于——支氣管哮喘及肺心病患者,抑制呼吸及收縮支氣管;禁用于——顱腦損傷得患者,因可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高;禁用于——肝功能嚴(yán)重減退患者。可待因(codeine,甲基嗎啡)口服易吸收,首過(guò)消除較少,約10%得可待因脫甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱孺?zhèn)痛作用為嗎啡1/10,持續(xù)時(shí)間與嗎啡相似;鎮(zhèn)咳作用就是嗎啡得1/4;鎮(zhèn)靜作用不明顯;欣快感及依賴性弱于嗎啡。一般劑量,呼吸抑制作用較輕,便秘、尿潴留及體位性低血壓等不良反應(yīng)不明顯。用于中等程度疼痛,協(xié)同解熱鎮(zhèn)痛藥得作用。作為中樞性鎮(zhèn)咳藥用于干咳。第二節(jié)人工合成得阿片類鎮(zhèn)痛藥哌替啶(pethidine,度冷丁)【體內(nèi)過(guò)程】口服易吸收,但生物利用度較低,故一般注射給藥。t1/2為3h。在肝臟代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶(有明顯中樞興奮作用)?！舅幚碜饔谩俊c嗎啡基本相同★鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快、呼吸抑制和擴(kuò)張血管作用?！镦?zhèn)痛效力弱于嗎啡,但常用量100mg與10mg嗎啡得作用強(qiáng)度基本相似?！锾岣呶改c道張力和減少推進(jìn)性蠕動(dòng),但因作用時(shí)間短,不引起便秘。