慢性髓性白血病中國診斷與治療指南

慢性髓性白血病中國診斷與治療指南（2020年版）天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院Dr.HAN背景慢性髓性白血?。–ML）是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15％，全球年發(fā)病率為1.6/10萬～2/10萬。我國1986至1988年在全國22個?。ㄊ?、自治區(qū)）46個調(diào)查點進行的全國白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬。此后國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.39/10萬～0.55/10萬。中國CML患者較西方更為年輕化，國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡為45～50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡為67歲。流行病學(xué)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理同《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016年版）》。1.診斷標準：典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷。2.CML的分期：（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始細胞＜10％；②沒有達到診斷加速期或急變期的標準。（2）加速期：①外周血或骨髓中原始細胞占10％～19％；②外周血中嗜堿性粒細胞≥20％；③對治療無反應(yīng)或非治療引起的持續(xù)血小板減少（＜100×109/L）或增高（＞1000×109/L）；④治療過程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的克隆演變；⑤進行性脾臟增大或WBC增高。（3）急變期：①外周血或骨髓中原始細胞≥20％；②骨髓活檢原始細胞集聚；③髓外原始細胞浸潤。診斷分期CML分期的ELN標準：加速期：外周血或骨髓中原始細胞占15％～29％，或原始+早幼粒細胞>30％；外周血中嗜堿性粒細胞≥20％；非治療引起的持續(xù)血小板減少（＜100×109/L）；治療過程中出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上的主要途徑克隆演變。急變期：外周血或骨髓中原始細胞≥30％；髓外原始細胞浸潤。診斷分期許多因素影響著CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的評分系統(tǒng)包括Sokal、Euro以及EUTOS，均以臨床特點以及血液學(xué)指標作為預(yù)后評分因素。目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預(yù)后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無論采取何種預(yù)后評估方式，建議對高危的患者采用更為積極的治療和監(jiān)測。預(yù)后評估慢性髓性白血?。–ML）預(yù)后評分系統(tǒng)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理1.TKI治療：慢性期患者首選治療為TKI，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準且NCCN指南、ELN指南推薦慢性期患者一線治療TKI包括伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼、博蘇替尼。我國自主研發(fā)的氟馬替尼用于新診斷CML慢性期患者一線治療獲得成功，被中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準用于新診斷CML慢性期患者一線治療。慢性期患者的初始治療慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑一線治療療效（％）參照NCCN、ELN指南，結(jié)合藥物的可及性，本指南推薦一線治療包括：伊馬替尼400mg，每日1次；尼洛替尼300mg，每日2次；氟馬替尼600mg，每日1次，達沙替尼100mg，每日1次。慢性期患者的初始治療初診慢性髓性白血?。–ML）慢性期患者的診斷及初始治療流程一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評價標準一線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療慢性髓性白血病慢性期患者治療調(diào)整策略慢性髓性白血病慢性期患者二三線治療的長期隨訪結(jié)果（％）尼洛替尼或達沙替尼二線治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評價標準2.其他治療：因各種原因無法使用TKI治療的患者可考慮以下治療方案。（1）干擾素為基礎(chǔ)的方案：在CML的TKI治療時代，曾經(jīng)的造血干細胞移植以外的最佳治療選擇——干擾素為基礎(chǔ)的治療方案依然是少部分患者的治療選擇。結(jié)合中國的實際情況，以下患者可考慮干擾素為基礎(chǔ)的方案：①TKI耐藥、不耐受且不適合造血干細胞移植的CML慢性期患者。②各種原因暫時無法應(yīng)用TKI治療或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT：在TKI治療時代，allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，應(yīng)當嚴格掌握適應(yīng)證。慢性期患者的初始治療1.加速期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇適合的TKI，病情回復(fù)至慢性期者，可繼續(xù)TKI治療，如果患者有合適的造血干細胞供者來源，可考慮行allo-HSCT。存在T315I突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)盡早行allo-HSCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。2.急變期治療：參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及突變情況選擇TKI單藥或聯(lián)合化療提高誘導(dǎo)緩解率，緩解后應(yīng)盡快行allo-HSCT。有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。進展期治療診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理慢性髓性白血病慢性期治療反應(yīng)的定義慢性髓性白血病治療反應(yīng)的監(jiān)測診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理1.應(yīng)綜合考慮患者病史、合并癥、合并用藥、藥物不良反應(yīng)以及藥物說明書并結(jié)合BCR-ABL激酶突變類型選擇。2.參照BCR-ABL激酶突變類型：目前以下7種類型突變對于達沙替尼或尼洛替尼選擇具有較為明確的指導(dǎo)意義。①T315I：二者均耐藥，有條件者可進入臨床試驗，或選擇恰當?shù)闹委煼桨浮＂贔317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治療更易獲得臨床療效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用達沙替尼治療更易獲得臨床療效。二線二代TKI的選擇診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理具有長期隨訪結(jié)果的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）停藥臨床試驗總結(jié)診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理allo-HSCT依然是CML治療的重要手段，尤其是TKI耐藥以及進展期患者。在TKI治療時代移植不再是CML慢性期患者的一線治療選擇，原則上至少二線TKI治療（兩種以上TKI）不耐受或耐藥的患者考慮allo-HSCT。因此allo-HSCT作為二線TKI治療失敗后的三線的治療選擇，目標人群包括：①二線TKI治療失敗的慢性期患者。②治療任何時間出現(xiàn)ABL基因T315I突變的患者。③對多種TKI治療不耐受的患者。④加速期或急變期的患者，尤其是TKI治療期間疾病進展的患者。allo-HSCT在CML中的應(yīng)用既往研究顯示allo-HSCT后6～12個月轉(zhuǎn)錄本持續(xù)陽性的患者復(fù)發(fā)率遠高于移植后18個月檢測陽性的患者，因此移植后應(yīng)常規(guī)進行殘留病的監(jiān)測。allo-HSCT后疾病評價包括血液學(xué)、骨髓細胞染色體核型分析或者FISH、分子學(xué)分析。①達到CCyR且分子學(xué)檢測結(jié)果為陰性患者：進行骨髓和（或）外周血PCR監(jiān)測，每3個月1次，共2年，隨后每6個月1次，共3年。②獲得CCyR但分子學(xué)檢測結(jié)果為陽性患者：檢測ABL激酶是否存在突變，依照檢測結(jié)果挑選TKI治療；或調(diào)整免疫抑制劑、供者淋巴細胞輸注（DLI）、干擾素、高三尖杉酯堿等治療；有條件進行新藥臨床試驗的單位可行新藥試驗。③未獲得CCyR或復(fù)發(fā)的患者：停止免疫抑制治療并監(jiān)測，按照前述分子學(xué)監(jiān)測陽性患者處理；或考慮二次移植。對于有條件的患者，尤其是移植前為進展期的患者可以考慮采用預(yù)防性TKI治療。allo-HSCT在CML中的應(yīng)用診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理女性患者不建議在TKI治療期間計劃妊娠，育齡期女性開始TKI治療前可考慮進行卵子凍存。由于流產(chǎn)率增高和畸形的可能，女性在備孕及妊娠期間應(yīng)停止TKI的治療。因此，CML女性患者未獲MMR者應(yīng)避免計劃妊娠。分娩后可恢復(fù)TKI治療，TKI治療期間避免哺乳。GIMEMACMLWP建議部分女性患者可計劃妊娠，患者應(yīng)獲得穩(wěn)定MMR以上反應(yīng)至少2年，計劃妊娠前應(yīng)停止TKI治療。采用伊馬替尼、尼洛替尼或達沙替尼治療的男性患者通常不需要停用TKI，但對博蘇替尼或普那替尼經(jīng)驗有限。男性開始TKI治療前可考慮進行精子凍存。計劃妊娠妊娠期間確診CML的患者：處于加速期或急變期的患者，建議立即終止妊娠，并立即開始TKI和（或）化療。對于處于慢性期的患者，盡可能避免應(yīng)用TKI、羥基脲和白消安等具有致畸可能的藥物，可定期采用血細胞分離術(shù)維持血液學(xué)相對穩(wěn)定，尤其在妊娠的前3個月；當白細胞分離術(shù)不能滿意地控制血小板計數(shù)時，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或療效不佳，建議在妊娠的后6個月內(nèi)加用干擾素α。意外妊娠及妊娠期間疾病的監(jiān)測TKI治療中女性患者妊娠的處理：多數(shù)專家認為，女性患者在TKI治療期間應(yīng)該避孕并避免哺乳。在發(fā)現(xiàn)意外妊娠后，需要權(quán)衡藥物對胎兒的潛在風(fēng)險（特別是在妊娠的前3個月內(nèi)）和停藥對母親疾病的不利影響。在充分知情下，患者選擇保留胎兒應(yīng)立即中斷TKI治療，嚴密監(jiān)測疾病狀況，必要時采取白細胞分離術(shù)、干擾素α等治療，直至分娩。生產(chǎn)后依照疾病狀態(tài)明確何時開始TKI再治療。TKI再治療后避免哺乳。意外妊娠及妊娠期間疾病的監(jiān)測診斷分期及預(yù)后分組治療方案推薦TKI治療反應(yīng)定義以及TKI治療反應(yīng)的監(jiān)測二線二代TKI的選擇停止TKI治療allo-HSCT在CML中的應(yīng)用TKI治療期間的妊娠管理TKI不良反應(yīng)的處理1.血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）慢性期：中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢復(fù)伊馬替尼400mg/d；若反復(fù)發(fā)作ANC＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，停藥恢復(fù)后予以伊馬替尼300mg/d治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細胞減少，可采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。3～4級貧血盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細胞。伊馬替尼不良反應(yīng)的處理1.血液學(xué)不良反應(yīng)：（2）加速期和急變期：發(fā)生3/4級血細胞減少時應(yīng)行骨髓檢查，鑒別疾病進展和藥物相關(guān)性骨髓抑制。非疾病進展所致的全血細胞減少處理如下：①全血細胞減少持續(xù)2周，將伊馬替尼減量至400mg/d或300mg/d。②如全血細胞減少持續(xù)4周，暫停伊馬替尼，直至ANC≥1.0×109/L，且PLT≥20×109/L，然后重新以300mg/d開始伊馬替尼治療。如果患者存在頑固性中性粒細胞減少和血小板減少，可以采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。建議：第一個月內(nèi)盡量不要停用伊馬替尼，劑量至少300mg/d，同時加強輸注紅細胞、血小板和細胞因子等支持治療。伊馬替尼不良反應(yīng)的處理2.非血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）3級非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：采取相應(yīng)具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應(yīng)處理。（2）4級非血液學(xué)不良反應(yīng)處理：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至1級或更好，然后考慮減量25％～33％（不少于300mg/d）重新開始治療；亦可考慮換用二代TKI或者參加新藥臨床試驗。（3）具體措施：①≥2級肝臟不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級，減量25％～33％（不少于300mg）重新開始治療。評價其他可能具有肝毒性的藥物，包括對乙酰氨基酚。可以考慮換用尼洛替尼、達沙替尼或者參加臨床試驗。②腹瀉：對癥支持治療。③水腫：利尿劑，支持治療。④體液潴留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥?？紤]超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)（LVEF）。⑤胃腸道反應(yīng)：餐中服藥并飲一大杯水送下。⑥肌肉痙攣：補鈣，運動飲料。⑦皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。伊馬替尼不良反應(yīng)的處理尼洛替尼初始及調(diào)整劑量1.血液學(xué)不良反應(yīng)：ANC＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，暫停用藥，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢復(fù)用藥。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原劑量重新開始治療。如停藥后血細胞減少持續(xù)超過2周，劑量需減少至400mg/d重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細胞減少，可采用生長因子聯(lián)合尼洛替尼治療。3～4級貧血盡管EPO治療有效，但近來各種指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子，建議輸注紅細胞。尼洛替尼不良反應(yīng)的處理2.非血液學(xué)不良反應(yīng)：（1）QT間期延長：QT間期大于480ms，暫停用藥，同時保證血鉀、鎂在正常范圍。如在2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至450ms以內(nèi)且在基線20ms以內(nèi)，以原用藥劑量重新開始治療。如在超出2周內(nèi)QT間期恢復(fù)至450～480ms，劑量需減少至400mg/d重新開始治療?；謴?fù)用藥7d后應(yīng)當復(fù)查心電圖（ECG）以監(jiān)測QT間期。（2）肝臟、胰腺毒性：出現(xiàn)3～4級肝臟、胰腺毒性（肝酶、膽紅素、脂肪酶、淀粉酶升高），暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)至≤1級并減量至400mg/d重新開始治療。（3）罕見的外周動脈閉塞性疾?。阂坏┏霈F(xiàn)應(yīng)永久終止尼洛替尼治療。（4）其他：3級非血液學(xué)不良反應(yīng)采取相應(yīng)具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應(yīng)處理。4級非血液學(xué)不良反應(yīng)暫停用藥，直至癥狀恢復(fù)至1級或更好，然后考慮減量至400mg/d重新開始治療。①頭痛：對癥支持。②惡心：對癥支持。③腹瀉：對癥支持。④皮疹：局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、暫時中斷用藥或停藥。尼洛替尼不良反應(yīng)的處理3.尼洛替尼用藥注意事項：（1）尼洛替尼導(dǎo)致患者猝死已有報道，對于低血鉀、低血鎂以及長QT綜合征的患者應(yīng)避免使用尼洛替尼。（2）尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至正常水平，用藥期間必須定期檢測血鉀、血鎂水平。（3）避免聯(lián)合使用延長QT間期的藥物，避免使用強的CYP3A4抑制劑。（4）尼洛替尼使用前2h及用藥后1h暫停進食。（5）合并肝功能損傷的患者應(yīng)減低劑量。（6）重視ECG的監(jiān)測，治療開始前應(yīng)當進行ECG監(jiān)測了解QT間期的基線水平，治療開始后7d以