免疫抑制劑在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用

關(guān)于免疫抑制劑在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用第一頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦內(nèi)容提要從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進(jìn)展第二頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦免疫抑制劑的發(fā)展歷程19601970198019902000201020122013硫唑嘌呤激素環(huán)孢素ALGOKT3他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素FTY720FK778SDZRAD抗IL-2受體抗體Campath1HalemtuzumabLEA29YATGAlefacept新型免疫抑制劑的研發(fā)幾乎均與器官移植相關(guān)SotrastaurinTofacitinibBelatacept第三頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦免疫抑制方案的發(fā)展歷程1960s–1970s20001980s1990s基礎(chǔ)免疫抑制劑硫唑嘌呤硫唑嘌呤激素環(huán)孢素硫唑嘌呤激素誘導(dǎo)治療OKT3or馬抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白巴利昔單抗或兔抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白環(huán)孢素嗎替麥考酚酯

+/-激素他克莫司嗎替麥考酚酯+/-激素西羅莫司嗎替麥考酚酯

+/-激素聯(lián)合/轉(zhuǎn)換

西羅莫司/依維莫司

嗎替麥考酚酯

+/-激素20世紀(jì)60年代，硫唑嘌呤開(kāi)始應(yīng)用于臨床，80和90年代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）和嗎替麥考酚酯（MMF）的臨床應(yīng)用獲得了顯著的臨床效果阿侖單抗2012貝拉西普+MMF第四頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦目前國(guó)際上免疫抑制劑應(yīng)用的趨勢(shì)From:OrganProcurementandTransplantationNetwork2004–2006USRDS2013

第五頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦UNOS數(shù)據(jù)：腎移植受者隨訪1年時(shí)

主要免疫抑制劑維持方案變化趨勢(shì)OPTN/SRTR2013年度報(bào)告Tac+MMF+激素

2013第六頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦UNOS數(shù)據(jù)：腎移植中誘導(dǎo)抗體應(yīng)用趨勢(shì)OPTN/SRTR2013年度報(bào)告ATG2013第七頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦免疫抑制方案的不斷優(yōu)化

降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率OPTN/SRTR2013年度報(bào)告第八頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦移植物存活率不斷升高急性排斥反應(yīng)/移植物存活率(%)100806040200 19601965197019751980198519901995200020052013

移植年代1年移植物存活率急性排斥反應(yīng)硫唑嘌呤抗淋巴細(xì)胞抗體強(qiáng)的松放療環(huán)孢素他克莫司嗎替麥考酚酯雷帕霉素胸腺細(xì)胞免疫球蛋白達(dá)利昔單抗巴利昔單抗96.7%11%器官移植生存率的提高與免疫抑制劑的發(fā)展和合理使用密切相關(guān)第九頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦內(nèi)容提要從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進(jìn)展第十頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI）腎毒性CSA1月的血管病變EnglishJ.Transplantation1987;44:135-41－－影響移植腎長(zhǎng)期存活的重要因素第十一頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦慢性CNI的腎毒性Nankivell.NEJM2003;349:2326-33n=120Biopsy=96110年時(shí)嚴(yán)重CAN為58.4％第十二頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦理想的免疫抑制劑方案良好的療效低毒性激素-減量方案移植物保護(hù)非腎毒性預(yù)防急性排斥反應(yīng)預(yù)防慢性排斥不是CVD、感染或惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素現(xiàn)有方案不可能達(dá)到以上全部標(biāo)準(zhǔn)-但可以盡可能接近CNI-減量或停用方案第十三頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦低劑量CNI撤除CNISymphony研究單用SRLSRL聯(lián)合CNISTN研究早期切換Concept研究Convert研究DeNovo應(yīng)用SRL作為基礎(chǔ)免疫抑制劑ZEUS研究第十四頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦以往免疫抑制劑方案研究免疫抑制劑方案Symphony研究Convert研究Concept研究應(yīng)變STN研究撤除CNI方案發(fā)生死亡數(shù)更少，有減少急性排斥和移植腎失功的趨勢(shì)移植后３月切換SRL可以明顯改善移后１年時(shí)移植腎功能，急性排異發(fā)生無(wú)差異低劑量他克莫司+MMF在提高移植腎功能、降低急性排異發(fā)生方面更具優(yōu)勢(shì)Convert研究切換Rapa組移植腎功能顯著優(yōu)于CNI組，術(shù)后2年患者及移植物存活率、急排率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第十五頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦近三年免疫抑制劑臨床研究熱點(diǎn)新型抗體誘導(dǎo)方案應(yīng)用CNI減量甚至停用新型免疫抑制劑開(kāi)發(fā)SRL+低劑量CNI免疫抑制劑臨床研究熱點(diǎn)目標(biāo)：最大限度降低免疫抑制劑毒副作用第十六頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦依維莫司聯(lián)合減量環(huán)孢素治療韓國(guó)148例患者，探討減量環(huán)孢素聯(lián)合依維莫司維持是否安全、有效隨訪時(shí)間：12個(gè)月多中心，隨機(jī)開(kāi)放，前瞻性研究設(shè)計(jì)術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始減量，對(duì)有效性終點(diǎn)（BPAR、死亡、失功、失訪）、安全性和腎功能進(jìn)行分析Group1：激素+依維莫司+減量環(huán)孢素（試驗(yàn)組）73例Group2：激素+霉酚酸酯+標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素（對(duì)照組）75例Transplantation.2015Jan;99(1):180-6第十七頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦依維莫司聯(lián)合減量環(huán)孢素治療術(shù)后1年BPAR發(fā)生率術(shù)后1年eGFR（MDRD)ml/min

兩組均無(wú)患者死亡,兩組停藥率及嚴(yán)重不良反應(yīng)率均無(wú)顯著差異P=0.565P=0.016

結(jié)論：腎移植術(shù)后1月開(kāi)始使用依維莫司聯(lián)合減量CNI，與傳統(tǒng)免疫抑制方案相比，不增加急性排異率，同時(shí)有較好的移植腎功能Transplantation.2015Jan;99(1):180-6術(shù)后1年GFR(MDRD)ml/min隨訪1年BPAR發(fā)生率第十八頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦A2309研究833例患者，明確依維莫斯+小劑量CNI是否安全、有效隨訪時(shí)間：24個(gè)月多中心，隨機(jī)開(kāi)放，臨床IIIb期研究設(shè)計(jì)Group1：依維莫司目標(biāo)谷濃度為3-8ng/mL+低劑量CsA，n=277Group2：依維莫司目標(biāo)谷濃度為6-12ng/mL+低劑量CsA，n=279Group3：米芙（1.44g/d）+標(biāo)準(zhǔn)劑量CsA，n=277Transplantation2013;95:933-942第十九頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦A2309研究結(jié)果依維莫司谷濃度3-8ng/mL合用暴露量降低超過(guò)60%的CsA，與MPA合用標(biāo)準(zhǔn)暴露量CsA具有相同的有效性和腎功能Transplantation2013;95:933-942隨訪2年BPAR發(fā)生率依維莫司依維莫司三組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異依維莫司依維莫司三組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異術(shù)后兩年GFR(MDRD)ml/min隨訪2年BPAR發(fā)生率術(shù)后兩年GFR（MDRD)ml/min第二十頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦本中心CsA切換為Rapa四年隨訪研究51例腎移植患者隨訪時(shí)間：４年單中心，隨機(jī)對(duì)照，前瞻性研究病人選?。篹GFR在30-60ml/min/1.73m2之間３個(gè)月以上沒(méi)有大量蛋白尿22例切換Cys為Rapa，29例減少Cys劑量。FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第二十一頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）SirolimusgroupCysAgroupCsA切換為Rapa四年后移植腎功能變化切換Rapa組移植腎功能顯著優(yōu)于CsA組FeiHan,JianghuaChen,etal.ExperimentalandClinicalTransplantation(2011)1:42-49第二十二頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦針對(duì)CNI是否切換目前仍是移植界爭(zhēng)議的熱點(diǎn)之一現(xiàn)有不少研究提示：CNI切換成mTOR免疫抑制劑能顯著改善移植腎功能最近發(fā)表的一些研究也得出了不同的結(jié)論第二十三頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司

增加急排發(fā)生率多中心、前瞻性隨機(jī)研究，評(píng)估術(shù)后3個(gè)月時(shí)從他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司的腎功能納入277例低風(fēng)險(xiǎn)腎移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治療，隨機(jī)轉(zhuǎn)換為西羅莫司或他克莫司治療P=NSP=NSP=NSP<0.05DataFrom2013ATC移植后3個(gè)月和12個(gè)月轉(zhuǎn)換西羅莫司組和他克莫司持續(xù)組的cGFR比較無(wú)差異轉(zhuǎn)換西羅莫司組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率更高第二十四頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司不良反應(yīng)增加

*P<0.05一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的腎移植受者快速停用激素，在6個(gè)月時(shí)，每組受者隨機(jī)分為減量CNI組（82例）和換為西羅莫司組（80例），評(píng)估主要代謝指標(biāo)隨機(jī)分組后，減量CNI組與西羅莫司組的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及膽固醇水平比較無(wú)差異，但西羅莫司組的甘油三酯水平更高且停藥率更高DataFrom2013ATC第二十五頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦新發(fā)生新發(fā)生－非皮膚癌與CNI治療的移植患者相比，以mTOR抑制劑治療的移植患者的腫瘤發(fā)生率明顯降低mTOR抑制劑的抗腫瘤作用西羅莫司腫瘤發(fā)生率0.6%CNI腫瘤發(fā)生率達(dá)1.8%第二十六頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦中國(guó)腎移植患者采用早期他克莫司轉(zhuǎn)換到西羅莫司和持續(xù)使用他克莫司治療方案的比較性研究浙大一院牽頭：C-Star研究（1）對(duì)照組125人：繼續(xù)TAC+MMF+Pred治療，他克莫司的濃度隨時(shí)間可逐步下調(diào)，目標(biāo)濃度范圍3-7ng/mL（2）轉(zhuǎn)換治療組125人：切換為西羅莫司+MMF+Pred治療，他克莫司切換當(dāng)日晨服后停用。MMF、Pred劑量不調(diào)整。切換后4-7天檢測(cè)西羅莫司血藥濃度，目標(biāo)濃度7-10ng/mL（1年內(nèi)），5-8ng/mL（1年后）設(shè)計(jì)方案：腎移植手術(shù)后3-6個(gè)月進(jìn)行隨機(jī)分組第二十七頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦浙大一院牽頭：C-Star研究研究單位第二十八頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案Belatacept為選擇性T細(xì)胞共刺激阻斷劑（靜脈注射第二代CTLA融合蛋白）260例患者，明確Belatacept治療的安全性及有效性隨訪時(shí)間：12個(gè)月單中心，隨機(jī)對(duì)照，前瞻性研究設(shè)計(jì)Group1：Basiliximabinduction+Belatacept（HD）+MMFGroup2：Belatacept（HD）+MMFGroup3：Belatacept（LD）+MMFGroup4：Tacrolimus+MMFGroup5：TacrolimusAmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第二十九頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案HD組：術(shù)后1,3,5天，術(shù)后2,4,6,8,10,12,16,24周注射Belatacept10mg/kg，術(shù)后6個(gè)月開(kāi)始每個(gè)月注射一次5mg/kg；LD組：術(shù)后1,3,5天，術(shù)后2,4,6,8,10,12周注射Belatacept10mg/kg，術(shù)后3個(gè)月開(kāi)始每個(gè)月注射一次5mg/kg；Belatacept治療組移植腎功能顯著優(yōu)于CNI組AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827移植腎GFR第三十頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案貝拉西普組感染發(fā)生較高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第三十一頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦Belatacept（貝拉西普）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案貝拉西普組排異發(fā)生率較高AmericanJournalofTransplantation2014;14:1817–1827第三十二頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦The3CStudy英國(guó)852例患者，比較阿侖單抗和巴利昔單抗的免疫誘導(dǎo)效果及安全性隨訪時(shí)間：12個(gè)月18個(gè)中心，隨機(jī)對(duì)照，前瞻性研究設(shè)計(jì)Group1：阿侖單抗+低劑量TAC+MMF，n=426Group2：巴利昔單抗+標(biāo)準(zhǔn)劑量TAC+MMF和強(qiáng)的松，n=426Lancet2014;384:1684–90第三十三頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦The3CStudy初步結(jié)果阿侖單抗組巴利昔單抗組急性排斥風(fēng)險(xiǎn)阿侖單抗組BPAR率較低Lancet2014;384:1684–90術(shù)后1年AR發(fā)生率第三十四頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦The3CStudy兩組之間失功率、嚴(yán)重感染率、死亡率等無(wú)顯著性差異Lancet2014;384:1684–90第三十五頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦長(zhǎng)效他克莫司（AstagrafXL）III期臨床研究美洲638例患者，比較長(zhǎng)效TAC、常規(guī)TAC和環(huán)孢素的有效性和安全性隨訪時(shí)間：4年多中心，隨機(jī)對(duì)照，前瞻性研究設(shè)計(jì)Group1：長(zhǎng)效TAC（AstagrafXL）+MMF+激素，n=226Group2：常規(guī)TAC（Prograf）+MMF+激素，n=219Group3：環(huán)孢素（新山地明）+MMF+激素，n=223Transplantation2013;96:897-903第三十六頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦長(zhǎng)效TAC（AstagrafXL）和常規(guī)TAC的有效性和安全性類似，移植腎腎功能優(yōu)于環(huán)孢素組Transplantation2014;97:636-641長(zhǎng)效他克莫司（AstagrafXL）III期臨床研究移植腎存活移植腎功能第三十七頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦內(nèi)容提要從UNOS數(shù)據(jù)看免疫抑制劑/方案的現(xiàn)狀腎移植免疫抑制劑應(yīng)用最新進(jìn)展第三十八頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦中國(guó)器官捐獻(xiàn)事業(yè)發(fā)展大事記2007年3月2009年8月2010年1月2012年9月2013年7月2014年3月2015年1月1日起，中國(guó)的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐獻(xiàn)將成為器官移植醫(yī)療的唯一來(lái)源。——黃潔夫第三十九頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦CSRKT2014近5年來(lái)中國(guó)DCD供體腎移植比例逐年升高第四十頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦供體來(lái)源變化對(duì)移植醫(yī)生帶來(lái)的挑戰(zhàn)問(wèn)題途徑措施供腎質(zhì)量器官保存手術(shù)并發(fā)癥急性排斥延遲復(fù)功感染長(zhǎng)期生存率尋找優(yōu)化免疫抑制方案各方面的技術(shù)進(jìn)步經(jīng)驗(yàn)積累更多臨床數(shù)據(jù)多中心、大樣本臨床研究先進(jìn)中心經(jīng)驗(yàn)交流患者教育迄今為止，中國(guó)醫(yī)生還缺乏明確、優(yōu)化的公民逝世后器官捐獻(xiàn)腎移植免疫抑制調(diào)整方案多中心、前瞻性的臨床研究是探詢適合中國(guó)患者免疫抑制治療方案的最佳途徑第四十一頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦DGF發(fā)生率SRTR&OPTNAnnualDataReport,2012美國(guó)：DCD腎移植和活體腎移植DGF發(fā)生情況DCD供腎腎移植術(shù)后DGF發(fā)生率顯著高于活體腎移植患者%（DGF：移植腎延遲復(fù)功）第四十二頁(yè)，講稿共四十七頁(yè)哦期間CNI類藥物治療窗達(dá)標(biāo)率低DDG期間CNI類藥物治療窗DGF期間急性排斥較難早期診斷DGF術(shù)后早期選擇性強(qiáng)化免疫抑制治療可能是解決這一新問(wèn)題的重要策略缺血-再灌注損傷，抗原暴露，免疫系統(tǒng)激活DGF期間急性排斥較難早期診斷DGF期間CNI類藥物治療窗達(dá)標(biāo)率低DC