2018遺傳病的診斷

遺傳病的診斷DiagnosisofGeneticDisease

遺傳病的診斷是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，需要各學(xué)科的密切配合常規(guī)診斷：即通過(guò)對(duì)病人的病史、癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等檢查建立初步診斷。特殊診斷：利用系譜分析、染色體和染色質(zhì)檢查、基因分析、特殊酶和蛋白質(zhì)生化分析等檢查進(jìn)行診斷。臨癥診斷癥狀前診斷出生前診斷一、病史、癥狀和體征病史采集：遵循準(zhǔn)確、詳細(xì)的原則家族史婚姻史生育史臨癥診斷癥狀和體征遺傳病特有的癥狀和體征：外貌特征、身體發(fā)育快慢、智力增進(jìn)情況、性器官及第二性征發(fā)育是否異常系譜分析有助于區(qū)別某些表型相似的遺傳病，以及同一遺傳病的不同類型，也可鑒別由于遺傳異質(zhì)性造成的遺傳方式的混淆。系譜分析可以有效地記錄遺傳病的家族史，確定遺傳病的遺傳方式，還能用于遺傳咨詢中個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算和基因定位中的連鎖分析。二、系譜分析系統(tǒng)、完整三代以上各個(gè)成員的資料死者的死因調(diào)查及核查近親婚配、死胎、流產(chǎn)和新生兒死亡等系譜分析去偽存真患者及家屬提供資料遺傳咨詢醫(yī)師核實(shí)資料新的基因突變適合度低的顯性遺傳病適合度低的XR遺傳病兩個(gè)DMD家系DMD家系1DMD家系2系譜分析孟德?tīng)柺竭z傳病AD遺傳病外顯率：不完全外顯、延遲顯性表現(xiàn)度：不規(guī)則顯性性別影響：從性顯性、限性顯性基因多效性系譜分析孟德?tīng)柺竭z傳病AR遺傳病遺傳異質(zhì)性系譜分析孟德?tīng)柺竭z傳病X連鎖遺傳病Lyon化系譜分析非孟德?tīng)柺竭z傳病線粒體遺傳病母系遺傳晚發(fā)、進(jìn)行性疾病系譜分析多基因病非孟德?tīng)柺竭z傳病出生缺陷慢性晚發(fā)性疾病家族聚集性系譜分析遺傳印記特殊遺傳方式來(lái)自雙親的同一基因或染色體區(qū)域的表達(dá)不是等同的，這些等位基因在傳遞上符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，但在表達(dá)方面受傳遞的雙親性別影響。系譜分析動(dòng)態(tài)突變特殊遺傳方式三、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查即染色體檢查或稱核型分析智能發(fā)育不全、生長(zhǎng)遲緩或伴有其他先天畸形者夫婦中有染色體異常，如平衡易位、嵌合體等家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異常或先天畸形個(gè)體多發(fā)性流產(chǎn)的婦女及其丈夫原發(fā)閉經(jīng)和女性不育癥者無(wú)精子癥和男性不育癥者有兩性內(nèi)外生殖器畸形者疑為先天愚型的患兒及其父母原因不明的智力低下伴有大耳、大睪丸和多動(dòng)癥者35歲以上的高齡孕婦染色體檢查的指征1、性染色質(zhì)檢查X性染色質(zhì)檢查Y性染色質(zhì)檢查2、染色體顯帶技術(shù)3、染色體熒光原位雜交(FISH)四、生物化學(xué)檢查苯丙酮尿癥,PKUⅠ酶活性檢查PAH肝臟血液濾片法GuthrietestFeCl3顯色反應(yīng)苯丙酮酸綠色Guthrietest上海：1981～1987年對(duì)284

396名新生兒進(jìn)行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名?；蛟\斷利用分子遺傳學(xué)技術(shù)在DNA或RNA水平上對(duì)某一基因進(jìn)行突變分析，從而對(duì)特定的病癥進(jìn)行診斷特點(diǎn)：直接對(duì)基因診斷高特異性、靈敏性早期診斷性應(yīng)用的廣泛性癥狀和體征

案例

某嬰兒出生后母乳喂養(yǎng)，幾天后出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重，1星期之后出肝臟損害癥狀和黃疸、腹水。隨后，出現(xiàn)白內(nèi)障，并表現(xiàn)出智力發(fā)育障礙和生長(zhǎng)發(fā)育障礙，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等癥狀。最終因肝功能衰竭或感染致死。

案例分析

嬰兒出生后1~2星期出現(xiàn)黃疸并伴有嘔吐和肝脾腫大等癥狀體征，應(yīng)即懷疑患有半乳糖血癥。該病系半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏所致。為常染色體隱性遺傳。本癥可通過(guò)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)患者。若能及時(shí)采取措施，嚴(yán)格限制嬰兒飲食中的半乳糖成分，則癥狀可得到較好的控制。

案例一對(duì)夫婦均為先天性聾啞(AR)，但所生子女全部正常

，為什么？案例分析

先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。夫婦均為聾啞，而所生子女全部正常，說(shuō)明這對(duì)夫婦的聾啞基因缺陷不在同一位點(diǎn)。設(shè)：d和e分別代表著2個(gè)有關(guān)的隱性致病基因父親基因型母親基因型

ddEE×DDee

精子dEDe卵子

DdEe

子代他們的子女全是雜合子DdEe，每個(gè)基因位點(diǎn)上都有一個(gè)顯性的正常等位基因，因此都是正常聽(tīng)覺(jué)。癥狀前診斷常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體往往發(fā)病年齡延遲，可通過(guò)系譜分析及DNA檢查作出癥狀前診斷產(chǎn)前診斷在遺傳咨詢的基礎(chǔ)上，對(duì)有高風(fēng)險(xiǎn)的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前診斷，確認(rèn)正常胎兒則繼續(xù)妊娠至足月生產(chǎn)，是預(yù)防遺傳病患兒出生的有效手段。需產(chǎn)前診斷的對(duì)象：夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或者染色體正常，但出生過(guò)染色體異?；純旱姆驄D；35歲以上的高齡孕婦；夫婦之一有開(kāi)放性神經(jīng)管畸形，或出生過(guò)這種畸形患兒的夫婦；夫婦之一有先天性代謝缺陷，或出生過(guò)這種患兒的夫婦；X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)的孕婦；羊水過(guò)多的孕婦；夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦；具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。

雖然具備了上述條件，但如果出現(xiàn)先兆流產(chǎn)、妊娠時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、有出血傾向者，則不宜做有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，另外應(yīng)拒絕僅要求做胎兒性別的檢查。注意：羊膜腔穿刺有創(chuàng)性檢查用注射器經(jīng)腹取羊水時(shí)間：適宜時(shí)間15－17周流產(chǎn)率：0.5－1%羊膜腔穿刺有創(chuàng)性檢查絨毛取樣經(jīng)宮頸或經(jīng)腹在絨毛區(qū)取絨毛作活檢時(shí)間：妊娠10－11周流產(chǎn)率：1%羊膜腔穿刺有創(chuàng)性檢查絨毛取樣臍靜脈穿刺超聲檢查有異常、羊水培養(yǎng)失敗時(shí)采用時(shí)間：妊娠18周流產(chǎn)率：2－3%羊膜腔穿刺有創(chuàng)性檢查絨毛取樣臍靜脈穿刺胎兒鏡檢查無(wú)創(chuàng)性檢查母體血清三項(xiàng)篩查對(duì)具有較高妊娠風(fēng)險(xiǎn)的孕婦檢測(cè)血清AFP、uE3、HCG時(shí)間：妊娠15－20周神經(jīng)管缺陷：AFP

Down綜合征：AFP、uE3

HCG

18三體綜合征：AFP、uE3、HCG

無(wú)創(chuàng)性檢查母體血清三項(xiàng)篩查超聲影像檢查無(wú)創(chuàng)性檢查母體血清三項(xiàng)篩查超聲影像檢查母體血中的胎兒細(xì)胞檢測(cè)胚胎植入前診斷（PGD）胚胎活檢技術(shù)PGD分子生物學(xué)方法：PCR、FISH等取極體4－8個(gè)細(xì)胞卵裂球期取單個(gè)卵裂球細(xì)胞囊胚期取滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞第三節(jié)基因診斷利用分子遺傳學(xué)技術(shù)在DNA或RNA水平上對(duì)某一基因進(jìn)行突變分析，從而對(duì)特定的病癥進(jìn)行診斷特點(diǎn)：直接對(duì)基因診斷高特異性、靈敏性早期診斷性應(yīng)用的廣泛性首創(chuàng)者美籍華裔科學(xué)家簡(jiǎn)悅威（YW.Kan）在1978年首創(chuàng)。簡(jiǎn)悅威（YW.Kan）世紀(jì)70年代，發(fā)現(xiàn)地中海貧血癥源于基因缺失，因此獨(dú)創(chuàng)性地發(fā)明了DNA檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)抽羊水為胎兒驗(yàn)證的“產(chǎn)前診斷”誕生了，被譽(yù)為“基因診斷之父”。鑒于他出色的學(xué)術(shù)成就，2次獲諾貝爾獎(jiǎng)提名。還先后入選為多個(gè)國(guó)家科學(xué)院院士。1996年，成為中國(guó)科學(xué)院第一個(gè)外籍院士。Southern印跡雜交斑點(diǎn)雜交Northern印跡雜交原位雜交基因芯片技術(shù)（一）核酸分子雜交（二）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)PCR-ASO：P