輕度支氣管哮喘診斷與治療中國專家共識

輕度支氣管哮喘診斷與治療中國專家共識（2023）前言支氣管哮喘（簡稱哮喘）是最常見的慢性呼吸疾病之一。及時診斷、有效治療、規(guī)范化管理有助于延緩輕度哮喘病程進展，減輕疾病負擔。輕度哮喘患者占總哮喘人群半數(shù)以上。因輕度哮喘患者癥狀較輕且多不典型，肺通氣功能相對正常，不易受到醫(yī)生或患者的重視，導致診斷延誤。中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組組織相關(guān)專家制定本共識，主要內(nèi)容包括：定義、流行病學、診斷與評估、治療與管理、教育和預防，并對輕度不典型哮喘的診治意見進行闡述，在診治方法上注重基層可操作性，以期指導中國臨床醫(yī)生規(guī)范診治輕度哮喘。前言支氣管哮喘（簡稱哮喘）是臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、氣短，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀的常見慢性氣道炎癥性疾病，同時伴有氣道高反應性和可變的氣流受限。哮喘患者逐年增加，已成為我國第二大呼吸道疾?。?］，早在2008年哮喘即被列為我國重點防治慢性呼吸道疾病。哮喘的規(guī)范化診斷和治療以及有效管理的實施，對于提高哮喘的控制水平，改善患者生活質(zhì)量，降低疾病負擔具有重要作用。在不同程度的哮喘中，輕度哮喘占所有哮喘患者的50%~75%［2］。前言輕度哮喘患者由于癥狀較輕，且部分癥狀不典型，肺通氣功能相對正常，不易受到醫(yī)生或患者的重視，導致診斷較為困難，更容易被漏診、誤診及誤治。輕度哮喘患者在過敏原暴露或呼吸道病毒感染等誘因后，依然會有嚴重的急性發(fā)作［2］，甚或死亡。接近1/3的哮喘死亡發(fā)生在輕度哮喘［3］，原因在于對于長期抗炎治療的獲益認識相對不足，治療多側(cè)重于癥狀緩解，同時存在治療依從性差以及自我管理欠缺等問題。由于輕度哮喘的上述特點以及向中重度哮喘的轉(zhuǎn)化，全球哮喘防治創(chuàng)議（GlobalInitiativeforAsthma，GINA）2022開始討論認為“輕度哮喘”是現(xiàn)階段的暫行名稱，建議臨床使用該術(shù)語時，應提醒患者警惕重度急性發(fā)作風險以及使用含吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid，ICS）藥物治療的必要性［4］。前言輕度哮喘若得到及時診斷和正確有效的管理控制，對于延緩病情進展，減輕疾病負擔具有積極的意義。為使得廣大醫(yī)生特別是基層醫(yī)生減少理解偏差，有效精準診斷和治療輕度哮喘，中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組撰寫《輕度支氣管哮喘診斷與治療中國專家共識》，將從流行病學、診斷、評估、治療、管理以及不典型哮喘等多維度剖析輕度哮喘，同時對確診和擬診病例采用不同的診療思路，以期臨床醫(yī)生對輕度哮喘采取更可行且規(guī)范化的診治方案，降低疾病負擔，改善患者的生活質(zhì)量，由于GINA2021至GINA2023相對于我國《支氣管哮喘防治指南（2020版）》［5］在輕度哮喘的治療方面有較大改動，本共識對于我國《支氣管哮喘防治指南（2020版）》亦是有效補充。輕度哮喘的定義和分類根據(jù)初診和復診，輕度哮喘分別定義為：初診時，根據(jù)患者非急性發(fā)作期的癥狀和肺功能檢查結(jié)果判定［6］，即：（1）癥狀<每日1次；（2）可能影響活動和睡眠；（3）夜間哮喘癥狀<每周1次；（4）第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinthefirstsecond，F(xiàn)EV1）占預計值%≥80%，或呼氣流量峰值（peakexpiratoryflow，PEF）≥80%個人最佳值，PEF變異率<30%為輕度哮喘患者。而復診或經(jīng)治患者則按照GINA2021［7］分類標準，即指經(jīng)過第1級和第2級治療藥物能達到完全控制者。既往輕度哮喘分為輕度間歇性哮喘和輕度持續(xù)性哮喘，GINA2021更新版已不再區(qū)分二者，統(tǒng)稱為輕度哮喘。輕度哮喘的定義和分類輕度哮喘根據(jù)癥狀可分為輕度典型哮喘和不典型哮喘，后者指無喘息、氣急等典型的臨床癥狀，無哮鳴音等典型體征，僅表現(xiàn)為反復咳嗽、胸悶等為主要或唯一癥狀，包括咳嗽變異性哮喘（coughvariantasthma，CVA）、胸悶變異性哮喘（chesttightnessvariantasthma，CTVA）［8］等。輕度哮喘的癥狀雖輕微，但其基因驅(qū)動、氣道炎癥和氣道重塑與中重度哮喘相似［9,

10］。輕度哮喘患者以T2型氣道炎癥多見［11］，且在發(fā)病伊始已出現(xiàn)氣道上皮細胞層消失、纖毛柱狀細胞破壞、黏膜下血管以及支氣管平滑肌增生等氣道重塑的早期表現(xiàn)［12,

13,

14］。明確輕度哮喘的生物標志物及分子類型，可以作出更精確的臨床分類和治療決策［15］。輕度哮喘的流行病學據(jù)2015年全球疾病負擔調(diào)查（GlobalBurdenofDisease，GBD）估算，全球哮喘的患病人數(shù)達3.58億［16］，中國肺部健康研究（ChinaPulmonaryHealth，CPH）顯示，中國20歲以上成人哮喘患病率為4.2%，估計20歲以上哮喘患者達4570萬［1］。但目前按照GINA2021［17］定義的輕度間歇性和輕度持續(xù)性哮喘的流行病學數(shù)據(jù)較少，綜合現(xiàn)有的流行病學調(diào)查資料，輕度哮喘約占哮喘患者總數(shù)的50%~75%［5］。一項針對北美洲、歐洲、亞洲等29個國家和地區(qū)的普通人群的家庭橫斷面調(diào)查顯示，間歇性哮喘和輕度持續(xù)哮喘在美國分別占43%和16%；在西歐分別占44%和19%；在亞太國家和地區(qū)分別占53%和20%［18］。輕度哮喘的流行病學2010—2013年基于互聯(lián)網(wǎng)對中國城市成人的中國國民健康調(diào)查（Chinanationalhealthandwellnesssurveys，NHWS）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，根據(jù)自我報告的嚴重程度和藥物使用情況，我國輕度哮喘（GINA1~2）約占總哮喘人數(shù)的75%［19］。輕度哮喘患者控制狀況不容樂觀。意大利的一項橫斷面研究顯示，用哮喘控制測試（asthmacontroltest，ACT）評估哮喘控制水平，輕度哮喘患者僅有13.7%完全控制，51.0%控制良好，35.3%控制不良［20］。輕度哮喘的流行病學2015年我國開展的呼吸系統(tǒng)疾病專項計劃（RespiratoryDiseaseSpecificProgram，DSP），采用市場調(diào)研方法收集了真實世界數(shù)據(jù)，評估被醫(yī)生診斷為哮喘患者治療的依從性，結(jié)果顯示，依據(jù)GINA分級標準，在納入的輕度哮喘患者中，治療依從性良好者僅占12.6%，達到GINA定義的哮喘良好控制標準僅為14.2%［21］。癥狀不典型的輕度哮喘患者（如CVA或CTVA）更易漏診和誤診，且治療規(guī)范性更差，尤其是在基層醫(yī)療機構(gòu)。中國?？漆t(yī)生和基層全科醫(yī)生對非典型哮喘的認知與管理的一項全國性問卷調(diào)查顯示，雖然針對CVA與CTVA的良好控制率分別達到52.42%和35.78%，但在基層醫(yī)生層面，CVA與CTVA的良好控制率僅為18.65%和17.15%，均明顯低于?？漆t(yī)生反饋的75.56%與48.54%的良好控制率［22］。輕度哮喘的流行病學輕度哮喘患者需要急診甚至住院的重度和危重度急性發(fā)作的頻率為（0.12~0.77）次·人-1·年-1，占全部哮喘急性發(fā)作的30%~40%［5］。同時也有數(shù)據(jù)顯示，輕度哮喘急性發(fā)作所致死亡占因哮喘總死亡的比例為5%~33%［23］。雖然哮喘的嚴重程度與患者的生活質(zhì)量、醫(yī)療資源的消耗相關(guān)［24］，但由于輕度哮喘人群數(shù)龐大，其所消耗的醫(yī)療資源也不容忽視，加拿大一項研究顯示，控制不良的“輕度”哮喘占哮喘總直接成本的11%，如果再加上由于生產(chǎn)率下降所致的間接成本，輕度哮喘的疾病負擔可能更高［25］。NHWS也顯示，在中國，與無哮喘的對照組相比，輕度哮喘患者的生活質(zhì)量更差、總體工作能力受損更嚴重、過去6個月內(nèi)急診訪視數(shù)更多。中國輕度哮喘患者中活動受限占46.9%，總體工作能力受損占54.5%，缺勤占17.1%，在過去的6個月中平均急診就診次數(shù)1.95次［19］。輕度哮喘的診斷依據(jù)《支氣管哮喘防治指南（2020版）》［5］，輕度哮喘的診斷應綜合癥狀和肺功能等實驗室檢查。符合典型哮喘的臨床癥狀和（或）體征及可變氣流受限的客觀檢查中的任一條，包括支氣管舒張試驗陽性、支氣管激發(fā)試驗陽性以及PEF變異率增加中的任何一條，并除外其他疾病引起的喘息、氣促、胸悶及咳嗽，可以確診哮喘。若臨床癥狀提示哮喘，但可變的氣流受限依據(jù)不足時，可通過呼出氣一氧化氮（fractionalconcentrationofexhalednitricoxide，F(xiàn)eNO）聯(lián)合小氣道功能指標或者大小氣道舒張程度預測是否存在氣道高反應性，如存在可擬診哮喘，并進行診斷性治療，通過療效以及1個月后肺功能改善情況確證。輕度哮喘的診斷輕度哮喘患者由于喘息、咳嗽、呼吸急促、呼吸困難及夜間憋醒等癥狀程度較輕、出現(xiàn)頻次較低或癥狀不典型，常缺乏哮鳴音等典型體征，其早期診斷困難，尤易診斷不足。輕度哮喘患者的FEV1以及FEV1占用力肺活量的比值（FEV1/FVC）下降幅度較小，基本在正常范圍，因此支氣管舒張試驗陽性率極低［35］，其陰性不能排除哮喘診斷；同時，受患者依從性以及檢測儀一致性的限制［38］，輕度哮喘患者監(jiān)測PEF變異率的可行性也較差。目前，支氣管激發(fā)試驗是診斷輕度哮喘的金標準［39］，常用激發(fā)藥物為乙酰甲膽堿和組織胺，但需盡量規(guī)避影響激發(fā)的藥物停藥時間不夠?qū)е碌募訇幮?，以及在呼吸道感染?周內(nèi)檢測導致的假陽性。過度通氣、冷空氣或運動激發(fā)亦可用于哮喘患者的診斷［39,

40］，而特定過敏原刺激可用于少數(shù)職業(yè)性哮喘患者的診斷［41］。輕度哮喘的診斷當患者擬診哮喘，即臨床癥狀提示可能為哮喘，但可變的氣流受限依據(jù)不足或無法開展支氣管激發(fā)試驗時，則可通過基線期肺通氣功能中小氣道指標聯(lián)合FeNO預測支氣管激發(fā)試驗陽性［36，42］，年齡和性別分層可進一步提高預測精準性［37，43］。也可通過FeNO聯(lián)合基線期支氣管舒張試驗大小氣道舒張程度，預測抗炎治療4周后FEV1改善達到陽性的可能性，來進行診斷性抗哮喘治療，通過觀察治療反應和肺功能變化進一步確診，此種方法更適合基層醫(yī)院，避免漏診，同時也避免ICS的使用過度，但具體標準仍有待規(guī)范并統(tǒng)一。綜上，強化癥狀、肺功能和療效的動態(tài)觀察對輕度哮喘早期診斷非常重要，但動態(tài)監(jiān)測需要注意晝夜節(jié)律［46］，應盡量在每天的同一時間點監(jiān)測。輕度哮喘的診斷提示哮喘診斷可能的其他指標包括氣道炎癥及變應性指標，但這些指標僅對輕度哮喘診斷具有輔助診斷作用。誘導痰嗜酸性粒細胞計數(shù)是評價輕度哮喘患者氣道炎癥的金標準，F(xiàn)eNO與誘導痰嗜酸性粒細胞水平有一定的相關(guān)性，可用于輔助哮喘診斷與鑒別診斷［47］，注意到假陰性可能的同時［48］，也發(fā)現(xiàn)較低的FeNO（12.0~22.5ppb）也可以用于初步排除輕度哮喘［49］，但其陰性預測價值尚未獲得一致結(jié)論。外周血嗜酸性粒細胞升高、皮膚點刺試驗陽性或血清中特異性免疫球蛋白E（specificimmunoglobulinE，sIgE）升高時，應通過病史確認過敏原暴露與哮喘發(fā)作之間的相關(guān)性，若患者幼年期存在變應性鼻炎或濕疹病史或存在過敏性家族史，可增加輕度哮喘診斷的可能性。輕度哮喘的診斷輕度哮喘的鑒別診斷依據(jù)不同的主要癥狀，相關(guān)鑒別疾病見表1。輕度哮喘的評估（一）評估內(nèi)容1.哮喘相關(guān)癥狀與控制水平：輕度哮喘癥狀輕微或不典型，但也可導致急性加重甚至嚴重哮喘急性發(fā)作，因此評估時不僅包括典型癥狀如氣促、喘息和呼吸困難等，也應注意如咳嗽或胸悶等不典型癥狀，尤其是癥狀持續(xù)時間、誘發(fā)加重或緩解因素等。同時還應評估急性加重危險因素，包括既往的急性加重次數(shù)和程度、吸煙狀況、心理狀況、肺功能支氣管舒張試驗及PEF變異率、嗜酸性粒細胞炎癥程度以及食物過敏等狀況。輕度哮喘的評估2.藥物使用情況：輕度哮喘患者更易出現(xiàn)治療不規(guī)范情況和依從性差，因此對于輕度哮喘患者應仔細評估藥物使用情況，包括選擇按需還是維持治療、控制和緩解藥物的使用、吸入藥物種類、劑型、劑量、吸入方法和依從性等進行全面評估。3.合并癥的評估：輕度哮喘也常具有多種合并癥，如變應性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、抑郁、焦慮等，應評估是否存在上述合并癥。4.過敏因素的評估：過敏性哮喘是輕度哮喘最常見的哮喘表型，因此評估時需注意環(huán)境因素、吸入性過敏及食物過敏、有無其他臟器過敏等情況。輕度哮喘的評估（二）評估方法1.肺功能檢測及氣道反應性測定：輕度哮喘肺功能檢查通常在正常范圍或臨界水平。常規(guī)肺通氣功能正常，應做支氣管激發(fā)試驗。對于難以開展支氣管激發(fā)試驗的基層醫(yī)療機構(gòu)，動態(tài)觀察肺功能指標變化有助于評估。2.小氣道功能檢測：正常情況下小氣道阻力僅占氣道總阻力的20%以下，雖然在輕度哮喘中大小氣道功能都有下降，但小氣道功能下降更明顯，較大氣道異常更容易被檢測［34,

35,

36,

37］，目前小氣道檢測手段各有利弊，普遍應用的為肺功能中的三個小氣道指標，包括用力呼出50%肺活量時的呼氣流量（FEF50%）、用力呼出75%肺活量時的呼氣流量（FEF75%），以及用力呼出肺活量25%~75%的平均流量（FEF25%~75%），研究表明在FEV1正常的情況時，上述指標異常即證實患者病理存在小氣道病變，同時可能伴隨肺泡一氧化氮（concentrationofalveolarnitricoxide，CaNO）水平的升高［50］。輕度哮喘的評估3.外周血及誘導痰嗜酸性粒細胞的檢查：輕度哮喘尤其是過敏性哮喘患者可以出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞升高，外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可作為哮喘分型依據(jù)，同時還可用于哮喘控制風險評估［51］。對于輕度哮喘患者亦可進行誘導痰嗜酸性粒細胞檢查，與外周血相比，誘導痰嗜酸性粒細胞檢測敏感性和特異性更強，對哮喘分型、糖皮質(zhì)激素治療反應、哮喘復發(fā)和急性加重風險有評估價值。4.外周血總IgE：在輕度哮喘中，總IgE雖不作為哮喘控制的良好監(jiān)測指標，但它對于預測哮喘急性發(fā)作風險、評估和預測抗IgE治療的療效具有重要的臨床意義［52］。輕度哮喘的評估5.過敏原檢測：包括體內(nèi)皮膚過敏原點刺試驗和過敏原特異性IgE檢測，有助于明確輕度哮喘患者表型及過敏原，指導患者盡量避免接觸過敏原，及指導醫(yī)生進行過敏原特異性免疫治療。過敏原特異性IgE水平高低亦可反映哮喘患者過敏狀態(tài)的嚴重程度。6.FeNO檢測：T2型炎癥導致一氧化氮釋放到氣道中，F(xiàn)eNO水平反映了T2型炎癥的強度，可用于監(jiān)測輕度哮喘氣道炎癥水平，輔助哮喘診斷、分型及預測急性加重風險，還可以用于指導ICS治療和評估治療依從性［53］。輕度哮喘的評估7.細胞因子檢測的評估：哮喘發(fā)病機制可能涉及多種炎癥介質(zhì)和細胞因子。γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-9、IL-10、IL-13、IL-25和IL-33等多種細胞因子構(gòu)成了復雜網(wǎng)絡，在輕度哮喘評估中，單獨檢測細胞因子水平目前意義不大，一般不作為常規(guī)檢測項目。8.胸部CT評估：胸部CT用于評價哮喘患者的空氣滯留、氣道重塑以及黏液阻塞，同時可以與哮喘樣癥狀為主要表現(xiàn)的其他疾病鑒別。多數(shù)情況下輕度哮喘患者的胸部CT可無明顯異常，偶可見黏液阻塞。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療（一）輕度哮喘慢性持續(xù)期治療的目標、基本原則和方式輕度哮喘慢性持續(xù)期的定義與典型哮喘一致，參考《支氣管哮喘防治指南（2020版）》［5］。考慮到癥狀頻率描述存在隨意性且缺乏循證證據(jù)，已不再對輕度間歇和持續(xù)哮喘進行區(qū)別。和所有的哮喘患者一樣，輕度哮喘的管理目標是達到哮喘癥狀的良好或完全控制，維持正?；顒樱?7］。盡管我們不過于強調(diào)對治療依從性的監(jiān)測，由于輕度哮喘患者通常存在依從性差［5，54］、治療不規(guī)范、可治療特質(zhì)（treatabletraits）未得到優(yōu)化管理等問題，亦可出現(xiàn)向中重度哮喘進展，不同程度的急性發(fā)作甚或危及生命。因此，輕度哮喘的管理目標同樣還包括減少向中重度哮喘進展、遠期急性發(fā)作、死亡、肺功能不可逆損害和藥物不良反應的風險。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療原則主要基于癥狀控制水平來進行，選擇適當?shù)闹委煼桨浮敒槊坷颊咧贫ㄏ瓡嫘袆佑媱?，定期隨訪、檢測和多維度評估、調(diào)整管理方案。輕度哮喘患者大多癥狀輕微，慢性持續(xù)期治療方式以門診治療為主，但當患者發(fā)生急性發(fā)作特別是重度急性發(fā)作時要根據(jù)情況選擇急診、住院甚至ICU等治療。藥物治療以抗炎為基礎(chǔ)，其他需針對存在可治療特質(zhì)危險因素時，應結(jié)合患者的整體情況予以個體化精準管理。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療（二）輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療方案輕度哮喘治療方案的選擇見表2，包括優(yōu)選路徑和備選路徑，優(yōu)選路徑為按需給予低劑量ICS聯(lián)合快速起效的長效β2受體激動劑（long-actingβ2

agonist，LABA）。備選路徑為維持治療的低劑量ICS或其他藥物基礎(chǔ)上，按需給予短效β2受體激動劑（short-actingβ2

agonist，SABA），見表3。具體涉及到的相關(guān)藥物，請參閱《支氣管哮喘防治指南（2020版）》［5］。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療1.按需使用低劑量ICS聯(lián)合快速起效的LABA：在真實世界，輕度哮喘依從性通常較差［55］，按需使用低劑量ICS聯(lián)合快速起效的LABA（如福莫特羅），是輕度哮喘癥狀驅(qū)動治療策略的優(yōu)選路徑。癥狀驅(qū)動按需給藥的每日劑量有安全性的限制，如ICS聯(lián)合福莫特羅，每次1~2噴以緩解癥狀。如果按需給藥每日的噴數(shù)超過了最大劑量，需要警惕哮喘急性發(fā)作或輕度哮喘向中重度進展的可能。按需使用ICS聯(lián)合快速起效的LABA作為輕度哮喘的優(yōu)選方案，能減少激素的暴露且不依賴用藥依從性，與SABA相比，可顯著降低重度急性發(fā)作的風險，但在改善氣道炎癥、氣道阻塞、氣道重塑，甚或哮喘死亡等結(jié)局方面，尚需進一步研究。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療2.低劑量ICS維持治療聯(lián)合SABA或ICS-SABA按需使用：低劑量ICS維持治療聯(lián)合SABA按需使用，從GINA指南歷史上看，一直是輕度哮喘管理中藥物治療的基石。為了緩解癥狀的同時抗炎，2023年GINA開始建議ICS-SABA復方制劑亦可用于輕度哮喘患者的按需治療［4］。依從性良好（>75%）的低劑量ICS規(guī)律維持治療，在改善輕度哮喘的癥狀控制水平、氣道炎癥、肺功能或病死率方面有較確鑿的療效和安全性［56,

57］。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療3.白三烯受體拮抗劑（leukotrienereceptorantagonists，LTRA）的維持治療聯(lián)合SABA或ICS-SABA按需使用：作為二線藥物，LTRA因服用方便在輕度哮喘的治療中受到關(guān)注。真實世界研究發(fā)現(xiàn)，在初級醫(yī)療機構(gòu)，LTRA在治療輕度哮喘獲得與低劑量ICS規(guī)律維持治療相似的生活質(zhì)量改善，但是系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，LTRA單藥治療在降低哮喘急性發(fā)作和改善氣道阻塞方面不如ICS。針對有個人偏好、服用方便、合并變應性鼻炎、運動誘發(fā)哮喘、阿司匹林誘發(fā)呼吸疾病、不情愿或不能耐受ICS的輕度哮喘患者，可考慮選擇LTRA單藥維持治療。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療輕度哮喘因異質(zhì)性而存在不同的氣道炎癥表型，嗜酸性粒細胞氣道炎癥患者對ICS的療效反應較好，而非嗜酸性粒細胞氣道炎癥哮喘患者對ICS或噻托溴銨有近似的反應性，但噻托溴銨用于輕度哮喘的治療證據(jù)有限。在真實世界，哮喘患者規(guī)律維持使用ICS的依從性僅有37.6%，輕度哮喘每日低劑量ICS的具體推薦劑量和依從性方面同樣存在諸多疑問或不足［58］。輕度哮喘的治療，尚需以患者為中心的共同決策模式，尊重和回應患者個人偏好、癥狀感知差異、個人需求和價值觀，實施個體化精準管理［59］。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療（三）輕度哮喘可治療特質(zhì)的識別與管理盡管輕度哮喘患者癥狀輕微，但仍然有急性發(fā)作，甚至進展為中重度哮喘或死亡的風險。臨床醫(yī)生既要通過優(yōu)化哮喘藥物治療方案以減少急性發(fā)作，也要關(guān)注并識別與急性發(fā)作和向中重度哮喘進展相關(guān)的可治療特質(zhì)危險因素，并制定個體化精準診療管理方案以幫助患者達到最佳的疾病控制?？芍委熖刭|(zhì)的識別需要多維度、多學科系統(tǒng)評估，主要包括肺內(nèi)可治療特質(zhì)、肺外可治療特質(zhì)和社會行為危險因素三大領(lǐng)域（表4）［61］。其中，值得強調(diào)的是社會行為危險因素領(lǐng)域中的藥物依從性差和吸入器技術(shù)使用不當，往往是輕度哮喘控制不佳的主要原因，在臨床工作中需要特別關(guān)注。輕度哮喘慢性持續(xù)期的治療（四）定期隨訪：評估-監(jiān)測-調(diào)整治療方案的實施過程是由患者哮喘控制水平所驅(qū)動的一個循環(huán)，必須進行持續(xù)性的監(jiān)測和評估來調(diào)整治療方案以維持哮喘控制，并逐步確定維持哮喘控制所需的最低治療級別，保證治療的安全性，降低醫(yī)療成本。需要對哮喘患者定期進行評估，隨訪頻率取決于初始治療級別、治療的反應性和患者自我管理能力。通常起始治療后每2~4周隨訪1次，以后每1~3個月隨訪1次，以監(jiān)測哮喘是否得到控制，定期指導患者正確掌握藥物吸入技術(shù)有助于哮喘控制［8］。輕度哮喘急性發(fā)作的識別和治療即使是控制良好的輕度哮喘患者也有可能出現(xiàn)嚴重的、甚至危及生命的急性發(fā)作的風險［5，68,

69］。除《支氣管哮喘防治指南（2020版）》5］所列的風險因素以外，輕度哮喘患者由于平時癥狀少，重視程度不足，依從性差，常在有癥狀時按需而非維持治療，且吸入藥物僅使用SABA而無抗炎治療。SABA使用過度和（或）ICS使用不足是輕度哮喘發(fā)生急性發(fā)作甚至是致死性急性發(fā)作的主要原因。輕度哮喘急性發(fā)作的識別和治療（一）輕度哮喘急性發(fā)作的高危因素1.SABA使用過度：在過去的30多年里，SABA被推薦作為哮喘的首選緩解藥物，故許多輕度哮喘患者只被給予SABA治療。研究發(fā)現(xiàn)SABA的使用過度與哮喘急性發(fā)作及死亡密切相關(guān)，當使用SABA≥3罐/年時，哮喘急性發(fā)作的風險增加，當使用SABA≥1.4罐/月時，哮喘的死亡風險增加［70］。2014年英國一項關(guān)于哮喘死亡的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，9%的哮喘死亡發(fā)生在單獨使用SABA治療的患者，39%的哮喘死亡與SABA的使用過度有關(guān)［71］。輕度哮喘急性發(fā)作的識別和治療2020年瑞典的一項研究提示約1/3患者存在SABA使用過度的情況，SABA使用過度與哮喘的急性發(fā)作和病死率增加有關(guān)［72］。2021年一項匯集多國家的臨床研究也證實了SABA使用過度與哮喘患者的不良結(jié)局有關(guān)［73］。我國約五分之一哮喘患者使用SABA附加治療，其中SABA使用過度的患者中半數(shù)以上在過去一年內(nèi)經(jīng)歷過嚴重急性發(fā)作［74］。2.ICS使用不足：輕度哮喘的急性發(fā)作也與ICS使用不足密切相關(guān)。GINA2022提出ICS使用不足的原因包括患者依從性差、吸入方法不正確等［75］。輕度哮喘急性發(fā)作的識別和治療研究發(fā)現(xiàn)使用低劑量的ICS降低了哮喘患者猝死的風險，哮喘患者的病死率在ICS停藥的3個月內(nèi)迅速增加［76］。大型RCT表明，低劑量ICS使輕度哮喘嚴重急性發(fā)作減少了50%，并改善了患者的哮喘癥狀、提高了患者生活質(zhì)量［77］。Anis等［78］研究也發(fā)現(xiàn)當SABA使用過度且ICS使用不足時，哮喘患者發(fā)生致命性急性發(fā)作的風險增高。輕度哮喘急性發(fā)作的識別和治療（二）輕度哮喘急性發(fā)作的識別即使是輕度哮喘，也應監(jiān)測病情，以及時發(fā)現(xiàn)病情變化。根據(jù)哮喘控制評估、ACT評分、PEF監(jiān)測、FeNO、血嗜酸性粒細胞、血清總IgE等可以識別輕度哮喘的急性發(fā)作風險［8］，同時，要特別注意及時識別急性發(fā)作的窗口期及先兆癥狀。如果出現(xiàn)以下情況，預示著哮喘可能失控或者出現(xiàn)急性發(fā)作：日間哮喘癥狀、夜間憋醒、哮喘引起的活動受限較平常明顯、使用緩解藥次數(shù)較平常增加；ACT評分較前降低，<19分；居家PEF測定值較前下降，<80%個人最佳值；FeNO、血嗜酸性粒細胞及血清總IgE較前升高。出現(xiàn)以上情況，應給予積極處理。輕度哮喘急性發(fā)作的識別和治療（三）輕度哮喘急性發(fā)作的病情嚴重度分級及處理哮喘發(fā)作的處理取決于發(fā)作的嚴重程度以及對治療的反應。治療的目的在于盡快緩解癥狀、解除氣流受限和改善低氧血癥，同時還需要制定長期治療方案以預防再次急性發(fā)作。哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級和治療原則參照中國《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》［5］。應對急性發(fā)作的病情作出正確評估和處理，特別強調(diào)即使輕度或控制良好的哮喘患者也可發(fā)生重度甚至是危重的哮喘發(fā)作，應告知患者如何應對急性發(fā)作，并應常備急救藥物，掌握處理哮喘急性發(fā)作的常識和措施，了解何種情況下應去醫(yī)院急診就診或撥打120急救電話。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）（一）CVACVA概述：CVA是哮喘的一種特殊類型，咳嗽是其主要或唯一臨床表現(xiàn)，無明顯胸悶、氣促、喘息癥狀，但存在可逆性氣流受限客觀證據(jù)［79］。CVA是慢性咳嗽常見病因，國內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果顯示約占慢性咳嗽原因的三分之一［80］。CVA占所有哮喘患者的比例并無權(quán)威數(shù)據(jù)，國內(nèi)研究顯示兒童和成人CVA所占比例分別為9.7%和15.7%［81,

82］。與典型哮喘相比，CVA同樣存在家族過敏、過敏原、空氣污染物暴露等危險因素，具有類似的氣道炎癥及蛋白組學特征［83,

84］。但也有研究顯示CVA氣道高反應性、咳嗽敏感性的程度與典型哮喘有差別［85,

86,

87］。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）2.CVA定義：以慢性咳嗽為其主要或唯一癥狀，無明顯喘息、氣促等典型哮喘癥狀，存在可逆性氣流受限的客觀證據(jù)，除外其他原因引起的咳嗽，抗哮喘治療有效［88］。雖然CVA患者無明顯喘息、呼吸困難癥狀，肺通氣功能大多正常，通常被認為是輕度哮喘。但不少CVA患者每天均有癥狀，特別是夜間咳嗽，嚴重影響患者生活質(zhì)量，有的患者氣道炎癥嚴重［79］，對激素治療反應不佳［89］，對于這些患者可以考慮為難治性CVA。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）3.CVA診斷標準［7,

8，78］：（1）以持續(xù)性咳嗽為其主要或唯一表現(xiàn)，夜間或凌晨加重。（2）存在可逆性氣流受限證據(jù)（任一條）：①支氣管激發(fā)試驗陽性；②支氣管舒張試驗陽性；③PEF平均每日晝夜變異率>10%，或PEF周變異率>20%；④抗炎治療4周后與基線比較FEV1增加≥12%，且FEV1絕對值增加≥200ml（除外呼吸道感染）。（3）抗哮喘治療有效。（4）除外其他原因?qū)е碌目人?。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）4.評估方式：與典型哮喘類似，肺功能檢查、氣道炎癥與過敏感原檢測是常見的評估方法。ACT評估條目主要以喘息、呼吸困難為中心，并沒有單獨的咳嗽評估條目。CVA是以咳嗽作為唯一或主要癥狀，因此，需要進一步在ACT評估基礎(chǔ)上增加咳嗽程度的評估。（1）咳嗽程度評估與相關(guān)問卷：萊切斯特咳嗽問卷（Leicestercoughquestionnaire，LCQ）、簡易咳嗽程度評分表（coughevaluationtest，CET）可以系統(tǒng)評價咳嗽嚴重程度并進行療效評估。哮喘控制問卷（asthmacontrolquestionnaire，ACQ）具有廣泛的適用性［90,

91］，可以幫助缺乏肺功能、誘導痰檢查的基層醫(yī)院了解哮喘患者近期哮喘癥狀控制情況。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）（2）肺功能檢查：支氣管激發(fā)試驗對CVA診斷具有重要價值，應作為診斷CVA的首選檢測項目。約60%CVA患者在治療前發(fā)生小氣道功能障礙，早期評估小氣道功能對指導CVA患者的治療具有一定意義［92,

93］。PEF平均晝夜變異率>10%（兒童>13%）亦支持CVA的診斷［7］。（3）誘導痰細胞學檢查：誘導痰嗜酸性粒細胞增高≥2.5%有助于CVA診斷?；旌狭＜毎偷腃VA患者需要更高劑量ICS才能獲得良好的哮喘控制［89］。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）（4）FeNO：FeNO可以預測ICS治療的反應性、哮喘急性發(fā)作，評估哮喘控制水平和治療依從性，指導治療方案調(diào)整，在哮喘管理中具有重要作用。FeNO水平升高提示CVA可能［94］。CVA患者FeNO水平升高，F(xiàn)eNO>31.5ppb提示激素治療可能對CVA患者有效［95］。（5）過敏原檢測：60%~70%的CVA患者存在變應性［96］，若明確過敏原則有利于預防。過敏原檢查包括體內(nèi)試驗和體外試驗。體外試驗主要檢測外周血總IgE和特異性IgE，體內(nèi)試驗包括點刺試驗、皮內(nèi)試驗。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）5.鑒別診斷：（1）嗜酸性粒細胞性支氣管炎（eosinophilicbronchitis，EB）：EB患者臨床表現(xiàn)類似于CVA，口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效。但EB氣道反應性及PEF變異率正常。（2）變應性咳嗽（atopiccough，AC），亦稱為過敏性咳嗽（allergiccough，AC）：AC患者具有變應性，但缺乏氣道高反應性且誘導痰細胞學檢查嗜酸性粒細胞比例正常。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）（3）上氣道咳嗽綜合征（upperairwaycoughsyndrome，UACS）：UACS患者會伴有出現(xiàn)鼻部和（或）咽喉癥狀和體征，咽部不適感明顯，伴頻繁清喉嚨，部分有鼻后滴流感，具有鼻炎、鼻竇炎等基礎(chǔ)疾病。（4）慢性支氣管炎：咳嗽、咳痰連續(xù)2年以上，每年累積或持續(xù)至少3個月，常與吸煙和環(huán)境暴露相關(guān)。其通氣功能正常，無氣道高反應性。（5）支氣管擴張癥：典型患者表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量咳膿痰或伴有間斷性咯血，而不典型患者可表現(xiàn)與CVA相似，但影像學檢查可見支氣管擴張征象。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）6.治療原則：（1）CVA治療原則與哮喘相同，根據(jù)GINA2022指南建議使用低劑量ICS聯(lián)合支氣管擴張劑，如LABA［7］。根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》［79］，臨床實踐與小樣本研究顯示，聯(lián)合治療較單用ICS治療可以更快速有效地緩解咳嗽癥狀，但尚需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。聯(lián)合治療較單獨使用ICS治療可減輕急性加重風險［97,

98］。治療療程通常在8周以上，部分患者停藥后容易復發(fā)，可能需要長期治療。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）（2）若患者對ICS治療反應不佳，或癥狀或氣道炎癥加重時，需就哮喘可治療特質(zhì)相關(guān)危險因素進行評估和管理（表4），可增加ICS劑量、短期口服糖皮質(zhì)激素治療（10~20mg/d，3~5d）或使用超微顆粒的吸入制劑，不推薦長期口服糖皮質(zhì)激素治療CVA［78，99,

100］。單用LTRA治療CVA亦有效，少數(shù)ICS治療無效的患者，采用LTRA治療有效［101,

102］。LTRA可以改善患者咳嗽癥狀、緩解氣道炎癥［103,

104］。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）（二）CTVA1.CTVA概述：臨床常見以胸悶為唯一表現(xiàn)的患者，雖然沒有典型的喘息癥狀，發(fā)作時肺部聽診無哮鳴音，但存在氣道高反應性［105,

106,

107,

108］、可逆性氣流受限以及典型哮喘的病理生理特征，與典型哮喘具有相同的氣道炎癥特征和相似的蛋白組學特征［82］，按照典型哮喘治療有效［109］，符合支氣管哮喘的診斷，對于這類以胸悶為唯一臨床表現(xiàn)的不典型哮喘可診斷為CTVA

［4］。近年來，兒童CTVA也獲得越來越多的關(guān)注［110,

111］。目前CTVA的臨床診治實踐與指南推薦仍有差距，尤其是基層醫(yī)生［22］，需要進一步培訓和進行更多高質(zhì)量的臨床研究。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）2.CTVA定義：胸悶作為唯一或主要癥狀，無喘息、氣促等典型哮喘的癥狀和體征，同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任一條，除外其他疾病所引起的胸悶［112,

113］。輕度CTVA定義參考典型哮喘，初診時，根據(jù)患者非急性發(fā)作期的胸悶癥狀和肺功能檢查結(jié)果判定，而復診或經(jīng)治患者則按照GINA分類標準判定。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）3.CTVA診斷標準［8］：（1）胸悶作為唯一或主要癥狀，無喘息、氣促等典型哮喘的癥狀和體征，胸悶發(fā)作時肺部聽診無哮鳴音。（2）同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任一條：①支氣管激發(fā)試驗陽性；②支氣管舒張試驗陽性；③PEF平均每日晝夜變異率>10%，或PEF周變異率>20%；④抗炎治療4周后與基線比較FEV1增加≥12%，且FEV1絕對值增加≥200ml（除外呼吸道感染）。（3）除外其他疾病所引起的胸悶。（4）按哮喘治療有效。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）4.評估方式：（1）肺功能：研究報道CTVA患者存在小氣道功能障礙，對于無法開展支氣管激發(fā)試驗或無法完成或不具備操作條件的患者，檢測小氣道功能的異常對不典型哮喘的診斷可能具有預測價值［114,

115］。（2）FeNO：研究顯示CTVA患者FeNO水平低于典型哮喘，但高于非哮喘患者，其水平與小氣道功能參數(shù)有顯著相關(guān)性，提示FeNO聯(lián)合小氣道功能檢測可為CTVA的篩查及診斷提供有力的臨床應用價值［34，116,

117］。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）（3）修訂后哮喘控制測試（r-ACQ）評分：目前哮喘的控制測試問卷項目側(cè)重評估喘息、呼吸困難等癥狀，未充分評估咳嗽、胸悶等癥狀，不完全適用于CTVA患者。建議采用修訂版哮喘控制問卷（revised-asthmacontrolquestionnaire，r-ACQ），評估CTVA哮喘患者的控制情況，具體評分見表5。r-ACQ量表的內(nèi)部一致性信度、重測信度、反應度良好，與AQLQ量表及SF-36量表中生理功能、社會功能等相關(guān)維度均有一定的相關(guān)性［118］。（4）痰嗜酸性粒細胞計數(shù)：研究顯示CTVA患者誘導痰液中嗜酸性粒細胞計數(shù)增高，其增高水平和典型哮喘、CVA差異無統(tǒng)計學意義，抗炎治療后痰嗜酸性粒細胞計數(shù)可降低。輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）輕度不典型哮喘（CVA和CTVA）5.鑒別診斷：（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。盒貝灣Ｓ诨顒雍蟪霈F(xiàn)，休息后可緩解。冠狀動脈CT血管造影、冠狀動脈