人工血管的研發(fā)與應(yīng)用進展

2/2人工血管的研發(fā)與應(yīng)用進展

2023-07-1621:38你知道嗎？在全世界范圍內(nèi)，心血管疾病已成為威脅人類健康的“第一殺手”！

心血管疾病因其高發(fā)病率和高死亡率已成為全球范圍內(nèi)重大公共衛(wèi)生問題。《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示，我國心血管病人數(shù)達到3.3億，每5例死亡中就有2例死于心血管病。我國正面臨人口老齡化和代謝危險因素持續(xù)流行的雙重壓力，心血管病負擔(dān)仍將持續(xù)增加。

人工血管：心血管疾病重要的微創(chuàng)介入器械

冠心病和外周血管疾病是動脈最常見的疾病之一。心血管疾病比較嚴重的患者，血管旁路移植術(shù)是冠心病和外周血管疾病目前治療的重要手段。臨床手術(shù)使用的橋血管多取自患者自身，因自身血管來源十分有限，且會帶來二次創(chuàng)傷。因此，臨床上需要大量的人工血管作為移植替代物。

由于血液容易凝固在人工血管內(nèi)壁，如果人工血管太細就容易堵塞，這一直是開發(fā)人工血管的難題。小口徑人工血管一直是心血管植介入器械領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的研究方向之一，也是制約我國創(chuàng)新醫(yī)療器械發(fā)展的關(guān)鍵難題之一。

百優(yōu)達人工血管

人工血管是許多嚴重狹窄或閉塞性血管的替代品，多以尼龍、滌綸(Dacron)、聚四氟乙稀(PTFE)等合成材料人工制造，適用于全身各處的血管轉(zhuǎn)流術(shù)，大、中口徑人工血管用于臨床已取得滿意的效果。

根據(jù)目前應(yīng)用的情況，人工血管的應(yīng)用主要集中在以下三個方面：

（1）血管置換：主動脈夾層、動脈瘤切除、血管病變、外傷導(dǎo)致的血管破裂等；

（2）血管搭橋：冠心病，胸、腹、骼、下肢動脈硬化、狹窄；靜脈萎縮等；

（3）血液透析造瘺：腎病患者的可反復(fù)穿刺的血液透析通路等。

人工血管發(fā)展史：小口徑人工血管已成焦點

人工血管的研發(fā)始于20世紀，各國研究者首先采用金屬、玻璃、聚乙烯、硅橡膠等材料制成的管狀物進行動物試驗，但因短期內(nèi)并發(fā)腔內(nèi)血栓而未能在臨床上廣泛應(yīng)用。

1952年Voorhees首先使用維綸制成人工血管，改變了以往人工血管無通透性缺點，帶網(wǎng)孔的人工血管是一個巨大的改變。隨后，各國研究者研究各種材料和加工方法生產(chǎn)有空隙的人工血管并用于動物試驗和臨床，絕大多數(shù)是采取醫(yī)用高分子材料進行編織。

中國在50年代末，60年代初開始進行研究，相繼使用尼龍(Nylon)、真絲、聚四氟乙烯等織造人工血管?，F(xiàn)在多采用滌綸(Dacron)纖維編織人工血管，己大量應(yīng)用于臨床。

盡管大口徑人工血管(內(nèi)徑>6mm)已取得了重大進展并廣泛應(yīng)用于臨床治療，但對于小口徑人工血管(內(nèi)徑<6mm)，由于其口徑小、流速慢、血壓低、血流環(huán)境復(fù)雜而導(dǎo)致的內(nèi)皮化不足和遠期通暢率差，一直是臨床上亟待解決的痛點問題。

2015年11月，日本國立循環(huán)器官疾病研究中心宣布，該中心研究人員成功研制出直徑僅為0.6毫米的人工血管，有望應(yīng)用于腦和心臟的血管搭橋手術(shù)等領(lǐng)域。國內(nèi)外小口徑人工血管大多處于科研或臨床狀態(tài)。

市場需求：人工血管高度依賴進口

據(jù)醫(yī)械查醫(yī)療器械專業(yè)數(shù)據(jù)庫顯示，人工血管主要應(yīng)用在冠狀動脈疾病、靜脈疾病、動靜脈瘺、終末期腎臟疾病、心血管疾病等領(lǐng)域。在我國，隨著人口老齡化進程加快，國內(nèi)相關(guān)患者數(shù)量不斷增加，人工血管市場需求不斷增加。而我國人工血管現(xiàn)在基本依靠進口，可替代的國產(chǎn)品牌甚少。

亞太是最大的人工血管市場，約占55%的市場份額，其次是北美，約占40%的市場份額。進口人工血管售價在1-4萬元之間，直徑越小，費用越高，如同等長度的4mm內(nèi)徑人造血管費用大約是8mm的2-3倍，使用長度也會直接影響費用。

目前我國冠心病患者超過1100萬，下肢動脈疾病患者超過4500萬，血液透析患者超過69萬，需要接受血管置換治療的患者需求巨大，目前該市場尚是一片藍海。小口徑人工血管在臨床可用于外周血管替換、心臟搭橋、動靜脈瘺建立等手術(shù)，具有廣闊應(yīng)用前景。相關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)測，到2023年，中國人工血管市場年需求量將達到283萬根，市場空間巨大。

人工血管在國內(nèi)一直被“四大家族”（邁柯唯、泰爾茂、巴德、戈爾）所壟斷。由于技術(shù)壟斷且“四大家族”為了滿足歐美市場，邁柯唯關(guān)閉美國工廠，將生產(chǎn)基地搬到法國，以及新冠疫情出現(xiàn)，導(dǎo)致產(chǎn)能下降；泰爾茂人造血管也嚴重缺貨，先后受到明膠涂層澳洲供應(yīng)商破產(chǎn)、新冠疫情沖擊。

近年來，我國人造血管市場需求逐漸釋放。如2011年，安貞醫(yī)院可能已是國內(nèi)使用人造血管最多的醫(yī)院，用量達600至800根。廣東省人民醫(yī)院作為南方用人造血管最多的一家醫(yī)院，2020年用量達400根左右。國內(nèi)人工血管供應(yīng)降低，導(dǎo)致國內(nèi)血管緊缺。在生物型人工血管領(lǐng)域，國產(chǎn)與國外差距相對要小于國外主要廠家把持的傳統(tǒng)高分子血管。

邁柯唯進口人工血管

為擴大市場占有及加快交付，2022年5月，全球領(lǐng)先的人工血管制造商邁柯唯母公司潔定集團（GETINGE）宣布，在2020年投入了300萬歐元提高其位于法國LaCiotat人造血管工廠的產(chǎn)能，進而提高了向客戶的交付能力。針對于中國市場，預(yù)計2022年的全年交貨量將比2021年增加50%，達到全年3萬條血管的交付。

人工血管進展：新型人工血管成競爭焦點

按照口徑大小，人工血管可分為大、中、小三種規(guī)格，通常稱10毫米以上的為大口徑，介于6-10毫米之間為中等口徑，小于6毫米是小口徑。理想的支架材料力學(xué)特性應(yīng)盡可能與天然動脈相匹配，替代材料應(yīng)該是彈性的，機械上有耐用性，可降解以及具有良好的生物相容性。

人工血管常用材料（來源：和義廣業(yè)）

目前常見的人工血管制作材料主要有以下三種：

（1）天然高分子材料：天然高分子材料如膠原、明膠、海藻酸鈉、殼聚糖等，一般具有無毒、親水、細胞親和性及生物相容性好等特點，特別適用于制備人工血管。缺點是力學(xué)性能欠佳，需進行一定處理后方可滿足人工血管的材料需求；

（2）合成高分子材料：滌綸、聚四氟乙烯（PTFE）、聚氨酯（PU）、聚己內(nèi)酯（PCL），聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等先后被應(yīng)用于人工血管的研發(fā)。這類材料具有來源可控、質(zhì)量穩(wěn)定性高、加工簡單及機械性能好等優(yōu)點，目前對這類材料的研究與改良是熱點方向；缺點主要是制作過程復(fù)雜，細胞在管壁上的粘附和生長較慢。

（3）動物源脫細胞基質(zhì)材料：將同種或者異種來源的動物血管或腸系膜，通過酶處理、超聲或離心技術(shù)處理成脫細胞基質(zhì)后，制備成組織工程人工血管。這類材料具備良好的生物相容性和機械力學(xué)性能，理想的支架結(jié)構(gòu)和形狀，但強度和管壁順應(yīng)性不佳。

目前，多采用滌綸（Dacron）纖維編織大口徑人工血管，且己大量應(yīng)用于臨床，但無法完全滿足小口徑人造血管的制造要求。膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是應(yīng)用最廣泛的人造血管材料，占比接近60％，具有很好的生物相容性與抗凝性，但順應(yīng)性差，移植物通暢率僅為30％，完全不具備人體動脈的柔韌性與彈性。聚氨酯（PU）材料具有更優(yōu)良的生物相容性，通暢率更好，可能突破小口徑人造血管的難題，但在體內(nèi)會出現(xiàn)降解和鈣化現(xiàn)象。

根據(jù)當(dāng)前人工血管的研發(fā)和應(yīng)用進展情況，可將人工血管劃分為三代：

第一代：主要是以滌綸（Dacron）纖維、膨體聚四氟乙烯（ePTFE）、聚氨酯（PU）材料等為主要材料合成的人工血管，并帶有涂層處理，主要是大口徑人工血管，已大量應(yīng)用于臨床，主要存在易感染、不易降解、不可自體修復(fù)等問題。

第二代：主要是使用組織工程技術(shù)制備的人工血管。這類可實現(xiàn)同種異體組織工程化，這類主要應(yīng)用于小口徑人工血管，可一定程度解決小口徑血管面臨的流速慢、內(nèi)皮化不足、遠期通暢率差等痛點，目前已經(jīng)成為國內(nèi)外研發(fā)的焦點。如新一代人造血管領(lǐng)域絕對領(lǐng)導(dǎo)者Humacyte公司開發(fā)的人類脫細胞組織工程血管，其不僅保留血管生物力學(xué)特征，同時剔除可導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)的成分。

第三代：主要是電子血管。2020年報道的南方科技大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系相關(guān)領(lǐng)域教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院的相關(guān)領(lǐng)域研究者合作通過使用聚（L-丙交酯-co-ε-己內(nèi)酯）（PLC）來封裝液態(tài)金屬以制造柔性和可生物降解的電路，開發(fā)了一種口徑僅3mm的電子血管，這種電子血管可以將柔性電子與三層血管細胞集成在一起，以模仿和超越自然血管。

電子血管（來源：Matter）

人工血管：資本熱捧、研發(fā)加速

由于人工血管產(chǎn)品屬于技術(shù)高壁壘、投入巨大，前景廣闊，資本市場十分關(guān)注：

2018年，血液透析領(lǐng)域企業(yè)費森尤斯就已以1.5億美元收購了人工血管領(lǐng)導(dǎo)者Humacyte的部分股份。2021年，費森尤斯延長合作期限，向Humacyte追加2500萬美元的投資。

2021年4月，領(lǐng)博生物獲數(shù)千萬元Pre-A輪融資，由博行資本投資，本輪融資將用于公司生物型人工血管的臨床前研究及新產(chǎn)品的研發(fā)。

2022年6月，海邁醫(yī)療完成數(shù)千萬天使輪融資，由華方資本獨家投資，本次融資將主要用于早期團隊搭建以及位于蘇州工業(yè)園區(qū)桑田島科創(chuàng)園組織工程與再生醫(yī)學(xué)實驗室建設(shè)。

2022年8月，遠大醫(yī)藥以約1億元投資海外人工血管創(chuàng)新企業(yè)Xeltis。

2023年3月，諾一邁爾（蘇州）醫(yī)學(xué)科技有限公司宣布完成數(shù)億元B輪融資，由蘇高新金控領(lǐng)投本輪融資主要用于組織工程領(lǐng)域多個創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床試驗，以及多個產(chǎn)品管線國際化戰(zhàn)略的實施。

2023年6月，毅達資本完成對江蘇百優(yōu)達生命科技有限公司C+輪投資。融資資金將用于擴大人工血管的生產(chǎn)能力和新產(chǎn)品的臨床投入。百優(yōu)達研發(fā)的VASOLINE?人工血管已于2022年11月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)三類醫(yī)療器械注冊證，這也是我國首款獲批并實現(xiàn)量產(chǎn)“人工血管”，目前百優(yōu)達人工血管的年產(chǎn)能可達到3萬條，已在多家醫(yī)院投入使用。

人工血管技術(shù)路線：組織工程技術(shù)方興未艾

人工血管的研發(fā)應(yīng)用涉及到材料研發(fā)、制備工藝、口徑要求、技術(shù)指標(biāo)等多個方面，受限于材料的研發(fā)和生產(chǎn)等制約，國內(nèi)人工血管發(fā)展較為滯后。

常用的人工血管制備技術(shù)包括生物涂層技術(shù)、靜電紡絲技術(shù)和組織工程技術(shù)，具體對比如下表：

人工血管制備技術(shù)一般包括三個步驟:

（1）選材：首先要考慮生物相容性和生物穩(wěn)定性，如PET、膨化聚四氟乙烯（ePTFE）、PU等高分子材料

（2）紡織成型：包括機織、針織、編織、非織造、靜電紡等；

目前用機器編織的人工血管有兩種，機織和針織（又稱線圈編織）。目前普遍采用的人工血管材料為滌綸及聚四氟乙烯，大多數(shù)使用的是針織人工血管。在幾何形態(tài)方面，有直筒形，主要是較大直徑適用，以及圓錐形（減少血栓）、分叉形（動脈連接處）等。

（3）后處理：后處理是非常重要的環(huán)節(jié)。包括緊密化、波紋化、表面涂層、功能化：（如加肝素）、包裝和滅菌等。

讓我們來看看目前最主流的第一代（ePTFE）和第二代（組織工程技術(shù)）人工血管的制備工藝對比：

膨體聚四氟乙烯（ePTFE）人工血管：

膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是應(yīng)用最廣泛的人造血管材料，針對PTFE成型工藝通常包括：PTFE+助擠劑混合、預(yù)成型、拉伸、燒結(jié)和冷卻。每個環(huán)節(jié)的工藝設(shè)計對ePTFE的結(jié)構(gòu)及力學(xué)性能均有較大的影響，原料需選用超高分子量分散聚四氟乙烯樹脂。

我國生產(chǎn)的聚四氟乙烯（PTFE）材料的人工血管大部分為通用型，質(zhì)量不高，屬于中低端產(chǎn)品，高端產(chǎn)品與西方發(fā)達國家仍有較大差距，ePTFE產(chǎn)品在國內(nèi)尚無大規(guī)模工業(yè)化產(chǎn)品問世，主要依賴進口，價格較為昂貴。

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