體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

2/2體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

體外診斷試劑上市后，注冊(cè)人為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿足法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)要求或完善供應(yīng)鏈等原因常需要對(duì)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、檢驗(yàn)方法、預(yù)期用途等進(jìn)行變更。根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當(dāng)上述變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)變化可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采取措施將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平，同時(shí)應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的要求。

體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產(chǎn)品全生命周期管理的一部分，建議注冊(cè)人在對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，對(duì)變更進(jìn)行研究與分類，并主動(dòng)對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑的變更注冊(cè)，即醫(yī)療器械注冊(cè)證及產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說(shuō)明書載明的內(nèi)容發(fā)生變化的情況。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情況包括體外診斷試劑變更注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明中綜述資料部分產(chǎn)品變更情況描述的12種情況。

由于已上市體外診斷試劑變更的復(fù)雜性和多樣性，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展也可能出現(xiàn)新的變更情況，本指導(dǎo)原則舉例說(shuō)明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產(chǎn)品的全部變更情況。對(duì)于未列舉的情況，注冊(cè)人可參考本指導(dǎo)原則附錄中案例，根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和變更情況開展研究，基于變更對(duì)產(chǎn)品安全有效性可能產(chǎn)生影響的技術(shù)分析選擇評(píng)價(jià)或研究的方法，不僅限于本指導(dǎo)原則列舉的內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則僅反映了當(dāng)前對(duì)變更涉及的技術(shù)問(wèn)題的基本認(rèn)知。隨著認(rèn)知的不斷深入，評(píng)價(jià)或研究的方法也將持續(xù)更新，如果通過(guò)其他方法獲得充分的證據(jù)，證明變更對(duì)體外診斷試劑的安全性、有效性不會(huì)產(chǎn)生不利影響，也可以采用。

二、變更管理的原則

（一）生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行

注冊(cè)人應(yīng)建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運(yùn)行。建立變更控制程序，有效地識(shí)別產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)的更改。當(dāng)發(fā)生任何可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性的改變時(shí)，注冊(cè)人均應(yīng)在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，科學(xué)評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的管理。變更控制程序一般包括更改的識(shí)別、評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)、批準(zhǔn)后實(shí)施。并且應(yīng)將上述控制產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)更改的程序、過(guò)程及結(jié)果形成文件記錄，適用時(shí)在注冊(cè)申報(bào)資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設(shè)計(jì)開發(fā)更改的要求。

產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)的更改可來(lái)源于上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括上市后數(shù)據(jù)采集和監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)計(jì)和過(guò)程變更等。注冊(cè)人應(yīng)充分積累上市后生產(chǎn)和使用過(guò)程的數(shù)據(jù)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品設(shè)計(jì)的變更進(jìn)行評(píng)價(jià)和記錄。

（二）風(fēng)險(xiǎn)管理

注冊(cè)人應(yīng)從產(chǎn)品的預(yù)期用途和與安全性、有效性有關(guān)的特征等方面，分析并識(shí)別變更的情況對(duì)于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的影響。應(yīng)根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》等標(biāo)準(zhǔn)要求，在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)變更對(duì)于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的影響。如果增加風(fēng)險(xiǎn)則需通過(guò)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)控制措施、風(fēng)險(xiǎn)受益分析等手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。在結(jié)果顯示變更引發(fā)的剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受的情況下，進(jìn)行產(chǎn)品變更，并形成與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。

對(duì)于同時(shí)發(fā)生多項(xiàng)變更的情況，注冊(cè)人應(yīng)分別評(píng)估每項(xiàng)變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。對(duì)于與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形（例如提取試劑，樣本保存液等），注冊(cè)人應(yīng)評(píng)估變更對(duì)包括產(chǎn)品在內(nèi)的檢測(cè)系統(tǒng)安全有效性的影響。

三、體外診斷試劑變更注冊(cè)評(píng)價(jià)流程

體外診斷試劑發(fā)生變化均應(yīng)通過(guò)質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，如涉及醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，需進(jìn)行變更備案或變更注冊(cè)（圖1）。

圖1

注冊(cè)人名稱和住所、代理人和代理人住所變化，境內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化并已辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可，屬于需要變更備案的事項(xiàng)。

對(duì)于注冊(cè)證及其附件載明的其他內(nèi)容發(fā)生變化的，一般需要進(jìn)行變更注冊(cè)。

根據(jù)117號(hào)文發(fā)生的說(shuō)明書變化，可由注冊(cè)人自行修訂。

變更注冊(cè)事項(xiàng)的情形較多，注冊(cè)人需根據(jù)具體變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和技術(shù)評(píng)價(jià)。綜合風(fēng)險(xiǎn)/受益分析，確定產(chǎn)品是否適宜進(jìn)行變更。

（一）可直接確定不增加風(fēng)險(xiǎn)的情形

1.產(chǎn)品名稱文字性變化。

2.不影響性能或穩(wěn)定性的包裝規(guī)格變化：產(chǎn)品組成的最小包裝不變，僅包裝數(shù)量發(fā)生變化。

3.說(shuō)明書中增加警示信息。

4.刪除適用機(jī)型。

5.進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址的文字變化。

6.其他不影響產(chǎn)品性能的變化。

（二）有潛在風(fēng)險(xiǎn)/可能風(fēng)險(xiǎn)的情形

大部分的變更屬于有潛在風(fēng)險(xiǎn)的情形，即產(chǎn)品發(fā)生的變化有導(dǎo)致新風(fēng)險(xiǎn)或改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的可能性。需要進(jìn)行非臨床研究和/或臨床評(píng)價(jià)，確定不增加風(fēng)險(xiǎn)，或者雖然提高了部分風(fēng)險(xiǎn)，但是剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受，同時(shí)顯著提高受益，這種情況下建議進(jìn)行變更注冊(cè)。如果產(chǎn)品變化導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加，且未顯著提高受益，例如產(chǎn)品性能指標(biāo)降低等，則不建議變更。

非臨床的試驗(yàn)研究主要包括主要原材料研究，生產(chǎn)工藝研究，反應(yīng)體系研究、檢驗(yàn)報(bào)告，分析性能研究，穩(wěn)定性研究，陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究等。

臨床評(píng)價(jià)方式主要包括臨床試驗(yàn)和免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)。根據(jù)變更可能導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)，選擇需要進(jìn)行的非臨床研究和/或臨床評(píng)價(jià)。

1.包裝規(guī)格變化

包裝規(guī)格變化時(shí)，需要根據(jù)變更前后包裝規(guī)格的具體差異，識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)，并針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行驗(yàn)證。例如變更前后包裝規(guī)格的包裝形式（如PCR檢測(cè)產(chǎn)品大包裝和單管單人份包裝）、反應(yīng)形式（如膠體金檢測(cè)卡型、杯型）存在差異，應(yīng)進(jìn)行變更后包裝規(guī)格的分析性能研究。包裝形式、裝量或容器等發(fā)生變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性等是否發(fā)生變化，進(jìn)行對(duì)應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

2.產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期變化

產(chǎn)品儲(chǔ)存條件及有效期變化需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

3.適用儀器變化增加適用機(jī)型，需要采用新增機(jī)型進(jìn)行性能研究?？砂凑招阅芙⒌姆绞竭M(jìn)行研究，亦可在比較新增機(jī)型與變更前機(jī)型工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理等方面一致的前提下，基于風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)已批準(zhǔn)產(chǎn)品的性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。由于不同機(jī)型的操作一般存在差異，所以無(wú)論進(jìn)行性能建立還是性能驗(yàn)證，其中的精密度研究均推薦采用新增機(jī)型進(jìn)行室內(nèi)精密度研究。新增機(jī)型的所有性能研究結(jié)果一般應(yīng)不低于變更前機(jī)型。進(jìn)行機(jī)載穩(wěn)定性研究。

在性能研究過(guò)程中，還應(yīng)關(guān)注采用變更前后機(jī)型檢測(cè)獲得的量值/信號(hào)值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽(yáng)性判斷值是否發(fā)生變化。

4.陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間變化

陽(yáng)性判斷值變化，一般需要進(jìn)行陽(yáng)性判斷值研究，并進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

參考區(qū)間變化，應(yīng)進(jìn)行參考區(qū)間的建立或驗(yàn)證。

5.第三類體外診斷試劑原材料變化

對(duì)于產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中載明的原材料變化，未實(shí)質(zhì)構(gòu)成新產(chǎn)品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等參與核心反應(yīng)體系的原材料及內(nèi)標(biāo)變化等，需要對(duì)變化后的原材料進(jìn)行研究，確保原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不降低。產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、分析性能、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間、穩(wěn)定性、臨床性能等可能會(huì)受到原材料變化的影響，需要在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，針對(duì)原材料的固定搭配組合重新進(jìn)行研究。提交前述研究資料，主要原材料研究資料，產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告。

6.第三類體外診斷試劑生產(chǎn)工藝變化

第三類體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求中載明的生產(chǎn)工藝內(nèi)容發(fā)生變化，需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，確認(rèn)變更后生產(chǎn)工藝的合理性，并進(jìn)行非臨床研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

7.反應(yīng)體系變化

反應(yīng)體系包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。對(duì)于產(chǎn)品說(shuō)明書中載明的反應(yīng)體系發(fā)生變化的情形，需要對(duì)變化后的反應(yīng)體系進(jìn)行研究，確認(rèn)變更后反應(yīng)體系的合理性，并進(jìn)行分析性能研究。對(duì)比變更前后產(chǎn)品性能和量值/信號(hào)值的差異，考慮陽(yáng)性判斷值是否發(fā)生變化。反應(yīng)體系如樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件等要素的顯著變化，還需進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

如產(chǎn)品組成發(fā)生變化，還需考慮進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

8.進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化

進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址發(fā)生變化，需要使用在新的生產(chǎn)地址生產(chǎn)的試劑進(jìn)行分析性能研究。

9.適用的樣本類型變化

可比樣本，一般指性能指標(biāo)相同、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間相同、預(yù)期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。

可比性樣本：對(duì)具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究。

不可比樣本：對(duì)于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行分析性能評(píng)估、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間研究、臨床評(píng)價(jià)。

增加的樣本類型，還需對(duì)新增的樣本類型進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

10.適用人群變化，臨床適應(yīng)證變化

適用人群變化，臨床適應(yīng)證發(fā)生變化，原則上需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，如涉及產(chǎn)品分析性能、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間、企業(yè)參考品等變化的需進(jìn)行相應(yīng)研究。

11.產(chǎn)品技術(shù)要求、說(shuō)明書變化

產(chǎn)品技術(shù)要求、說(shuō)明書變化可能涉及上述任何情形，需要根據(jù)具體變化內(nèi)容，進(jìn)行判斷。如技術(shù)要求中的性能指標(biāo)或檢驗(yàn)方法發(fā)生變化，需提交檢驗(yàn)報(bào)告。

對(duì)于涉及產(chǎn)品臨床性能的變化，包括非臨床研究結(jié)果顯示影響臨床性能的變化，均需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

（三）實(shí)質(zhì)構(gòu)成新產(chǎn)品的情形

對(duì)于參與核心反應(yīng)體系的抗原、抗體來(lái)源改變或引物、探針核酸序列改變等情形，產(chǎn)品的核心反應(yīng)將發(fā)生變化，實(shí)質(zhì)上構(gòu)成了新產(chǎn)品，需要對(duì)變化后的產(chǎn)品重新進(jìn)行驗(yàn)證、確認(rèn)，并按照產(chǎn)品注冊(cè)進(jìn)行辦理。

產(chǎn)品的核心技術(shù)原理等發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，或者發(fā)生其他重大改變、對(duì)產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生重大影響，實(shí)質(zhì)上構(gòu)成新的產(chǎn)品的，不適用變更注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品注冊(cè)進(jìn)行辦理。

本指導(dǎo)原則對(duì)大部分的變更注冊(cè)提供了分析及評(píng)價(jià)思路，對(duì)于本文未涵蓋的其他可能改變產(chǎn)品安全有效性的變化，可參考本文的評(píng)價(jià)流程和案例進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

四、申報(bào)資料

變更注冊(cè)申報(bào)資料請(qǐng)參考體外診斷試劑變更備案/變更注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明，下面僅對(duì)部分內(nèi)容進(jìn)行強(qiáng)調(diào)。

（一）綜述

變更情況應(yīng)清晰描述每項(xiàng)變更申請(qǐng)所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品變化并考慮各種變更情況的關(guān)聯(lián)，可參考注冊(cè)申報(bào)資料中綜述資料適用部分給出變化對(duì)比以及涉及變化部分內(nèi)容的說(shuō)明。

（二）非臨床研究

注冊(cè)人應(yīng)根據(jù)具體變更情況，在風(fēng)險(xiǎn)管理和技術(shù)分析的基礎(chǔ)上，基于變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行相應(yīng)的研究。

推薦使用標(biāo)準(zhǔn)化的研究方法或經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)的方法（如相關(guān)技術(shù)審查指導(dǎo)原則，行業(yè)公認(rèn)的性能評(píng)價(jià)指南推薦的研究方法等）用于評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應(yīng)充分說(shuō)明其科學(xué)合理性。評(píng)價(jià)的結(jié)果應(yīng)充分證明變更未對(duì)于產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。

（三）臨床評(píng)價(jià)

注冊(cè)人可將變更后的產(chǎn)品與已獲批的變更前產(chǎn)品或者境內(nèi)已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究。具體請(qǐng)參照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》或《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑方法學(xué)比對(duì)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

五、起草單位國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

附錄：變更案例

案例1:適用儀器的變更

1.變更描述:

采用化學(xué)發(fā)光法的定量檢測(cè)試劑盒，在其適用儀器的系列中增加新的型號(hào)。

2.變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

比較增加機(jī)型的工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理、數(shù)據(jù)獲取和解讀方式、分析前處理步驟等方面與原機(jī)型的差異。

如增加機(jī)型的性能與原機(jī)型存在差異，應(yīng)評(píng)價(jià)新的儀器型號(hào)對(duì)試劑盒分析性能及使用穩(wěn)定性的影響，例如準(zhǔn)確度、精密度、測(cè)量區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間、空白限、檢出限及定量限、機(jī)載穩(wěn)定性、參考區(qū)間（如適用）等。如增加機(jī)型的性能與原機(jī)型相同，可對(duì)已建立的性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。驗(yàn)證結(jié)果需表明試劑性能無(wú)變化。

案例2:第三類體外診斷試劑原材料的變更

1.變更描述:

單克隆抗體是CD20檢測(cè)試劑盒（流式細(xì)胞儀法）的主要原材料，其生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生變更。變更前后單克隆抗體的克隆號(hào)不變，制備工藝改變，而技術(shù)指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。

2.變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

非臨床研究：

主要原材料和生產(chǎn)工藝研究：詳述單克隆抗體的制備及生產(chǎn)過(guò)程；研究并比較變更前后抗體的技術(shù)指標(biāo)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)無(wú)變化。另外研究生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制要求及質(zhì)控方法，提供制備工藝和方法的驗(yàn)證資料。

如果主要原材料和生產(chǎn)工藝研究結(jié)果顯示變更前后抗體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未降低，則對(duì)產(chǎn)品的分析性能、穩(wěn)定性、陽(yáng)性判斷值等進(jìn)行合理驗(yàn)證。涉及產(chǎn)品要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。

臨床評(píng)價(jià)：

對(duì)變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行比較研究。

案例3:第三類體外診斷試劑原材料的變更

1.變更描述:

引物、探針是腫瘤突變基因檢測(cè)試劑的核心反應(yīng)體系原材料，其供應(yīng)商由A改為B。變更前后引物、探針核酸序列不變，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未降低。

2.變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

非臨床研究：

主要原材料研究：研究并比較變更前后引物、探針的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)，應(yīng)不低于原供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

如果主要原材料研究結(jié)果顯示變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未降低，則對(duì)產(chǎn)品的分析性能、穩(wěn)定性、陽(yáng)性判斷值等進(jìn)行合理驗(yàn)證。涉及產(chǎn)品技術(shù)要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。

臨床評(píng)價(jià)：

對(duì)變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行比較研究。

案例4:反應(yīng)體系的變更

1.變更描述:

傳染性病原體核酸檢測(cè)試劑盒的內(nèi)標(biāo)由外源添加改為內(nèi)源基因，同時(shí)調(diào)整反應(yīng)體系。

2.變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

非臨床研究：

反應(yīng)體系研究：通過(guò)企業(yè)參考品的功能性試驗(yàn)等方式進(jìn)行研究，包括變更前后的核酸提取和反應(yīng)體系等。

企業(yè)參考品驗(yàn)證，精密度，檢出限，包容性，分析特異性，陽(yáng)性判斷值研究等。

對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行合理驗(yàn)證。

臨床評(píng)價(jià)：

對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

案例5：臨床適應(yīng)證的變更

1.變更描述:人類基因檢測(cè)試劑盒原預(yù)期用途為骨髓異常綜合征（MDS）的輔助診斷，現(xiàn)增加用于急性髓系白血病(AML)的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。

2.變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

非臨床研究：

分析性能評(píng)估：如樣本穩(wěn)定性，準(zhǔn)確度，精密度，檢出限，分析特異性等。涉及產(chǎn)品要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。

陽(yáng)性判斷值研究：基于經(jīng)治療后緩解的AML患者的參考區(qū)間，確定產(chǎn)品用于區(qū)分經(jīng)治療后緩解或者復(fù)發(fā)的AML患者的陽(yáng)性判斷值。

臨床評(píng)價(jià)：

針對(duì)新增預(yù)期用途開展臨床評(píng)價(jià)。

案例6:與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更

1.變更描述:

增加與核酸檢測(cè)試劑盒配合使用的核酸提取試劑。

2.變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析非臨床研究：

反應(yīng)體系研究：包括核酸提取試劑的提取效率，提取后核酸的純度、濃度、抗干擾能力、精密度等；應(yīng)不低于已獲批配合使用的核酸提取試劑的性能。

分析性能評(píng)估：如精密度，檢出限，干擾研究等

臨床