第43章-抗惡性腫瘤藥

第四十三章

抗惡性腫瘤藥

第一節(jié)概述1.腫瘤的概念

①腫瘤是機(jī)體在致瘤因素作用下，局部細(xì)胞發(fā)生質(zhì)的改變，導(dǎo)致異常增生形成的新生物。②腫瘤細(xì)胞基因突變，并伴有分化和調(diào)控障礙，其形態(tài)、代謝和功能與正常細(xì)胞不同。③瘤細(xì)胞形成后，致瘤因素停止作用，腫瘤細(xì)胞仍可繼續(xù)分裂生長(zhǎng)。腫瘤生長(zhǎng)與機(jī)體不相協(xié)調(diào)，對(duì)機(jī)體造成不同程度的不利影響。

2.腫瘤分為惡性腫瘤和良性腫瘤3.惡性腫瘤對(duì)機(jī)體的影響

惡性腫瘤生長(zhǎng)迅速，向周?chē)M織浸潤(rùn)，與周?chē)M織無(wú)明顯界線(xiàn)，并傳移至全身組織器官對(duì)機(jī)體影響嚴(yán)重其主要影響有：①引起局部組織嚴(yán)重的壓迫和阻塞。

②破壞組織，引起壞死、潰瘍、感染和出血等。

③引起機(jī)體發(fā)生惡病質(zhì)，表現(xiàn)為嚴(yán)重消瘦、貧血、全身衰竭等癥狀，動(dòng)物最終死亡。

④轉(zhuǎn)移，在其他組織器官形成轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤全身化。

第一節(jié)概述4.腫瘤的危害

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人們的健康，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，在全世界60多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達(dá)690萬(wàn)人，新發(fā)病例為870萬(wàn)例，且數(shù)字還在逐年增加。死亡率居世界第二位。并且由于近年來(lái)環(huán)境污染的結(jié)果，兒童腫瘤患者也呈上升的趨勢(shì)。5.治療腫瘤的方法

手術(shù)切除，放射治療，抗腫瘤藥化學(xué)治療6.抗腫瘤藥治療指數(shù)低，不良反應(yīng)大，前面的路很長(zhǎng)第一節(jié)概述1.抗腫瘤藥的生化作用機(jī)制和分類(lèi)①干擾核酸的生物合成（抗代謝藥）

②破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能

③抑制轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成

④影響蛋白質(zhì)合成與功能

⑤影響體內(nèi)激素平衡

⑥抗腫瘤輔助治療藥物一、抗惡性腫瘤藥的分類(lèi)2.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類(lèi)

①烷化劑：氮芥環(huán)磷酰胺白消安卡莫司汀

②抗代謝藥：甲氨蝶呤氟尿嘧啶巰嘌呤③天然產(chǎn)物及衍生物：長(zhǎng)春堿類(lèi)喜樹(shù)堿類(lèi)④影響激素功能的抗腫瘤藥物：性激素類(lèi)等⑤其他抗腫瘤藥物：三氧化二砷沙利度胺一、抗惡性腫瘤藥的分類(lèi)開(kāi)始準(zhǔn)備DNA合成多數(shù)抗癌藥作用于S期烷化劑抗代謝藥等一些藥物作用于M期長(zhǎng)春堿紫杉醇等此期不分裂腫瘤細(xì)胞生物學(xué)及藥物治療的關(guān)系二、細(xì)胞增殖周期

1.近期毒性

A共有的毒性反應(yīng):出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。

B特有的毒性反應(yīng):出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長(zhǎng)期大量用藥后，累及重要臟器,肝腎損害等。

2.遠(yuǎn)期毒性：見(jiàn)于長(zhǎng)期生存的患者，包括第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸。三、抗惡性腫瘤藥物的常見(jiàn)毒性作用和抗藥性一.干擾核酸生物合成的藥物

1.作用機(jī)制：這類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，能競(jìng)爭(zhēng)性的與酶結(jié)合，從而干擾核酸的生物合成。

2.常用藥物①二氫葉酸還原酶抑制藥：甲氨蝶呤②胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶③嘌呤核苷酸互變抑制藥：巰嘌呤④核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲⑤DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷第二節(jié)常用抗腫瘤藥物二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（一）烷化劑

1.作用機(jī)制：所含帶正電的碳離子中間體，與細(xì)胞上的親核物質(zhì)結(jié)合，使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基及嘌呤基等烷基化，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制

2.常用藥物

氮芥環(huán)磷酰胺白消安卡莫司汀鉑類(lèi)化合物二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（二）破壞DNA的鉑類(lèi)配合物順鉑順鉑是由二價(jià)鉑與兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨基結(jié)合的重金屬化合物，屬細(xì)胞周期非特異性藥物抗瘤譜廣、對(duì)乏氧腫瘤細(xì)胞有效順鉑可使DNA分子鏈內(nèi)或鏈間交叉聯(lián)結(jié)，也可使蛋白質(zhì)與DNA分子聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能順鉑對(duì)多種實(shí)體瘤有較高療效可損傷腎小管引起較嚴(yán)重的腎毒性，必須同時(shí)應(yīng)用利尿藥和生理鹽水進(jìn)行強(qiáng)力水化（三）破壞DNA的抗生素類(lèi)①通過(guò)對(duì)DNA的直接作用抑制癌細(xì)胞增殖②常用藥物

放線(xiàn)菌素D：與DNA雙螺旋結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞毒性

絲裂霉素：具有烷化作用，抑制DNA合成

博來(lái)霉素：可產(chǎn)生活性氧或游離基，抑制DNA合成

蒽環(huán)類(lèi)：多柔比星、柔紅霉素、表柔比星二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

喜樹(shù)堿類(lèi)：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ

依托泊苷、替尼泊苷：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物放線(xiàn)菌素抗瘤譜較窄，主要用于腎母細(xì)胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制較明顯，偶見(jiàn)脫發(fā)和皮膚毒性。多柔比星主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)為心臟毒性，右雷佐生可預(yù)防心臟毒性的發(fā)生。三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物（一）抗微管藥物與細(xì)胞β-微管蛋白結(jié)合

長(zhǎng)春堿類(lèi)紫杉醇（二）干擾核蛋白體功能藥物抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的開(kāi)始階段

高三尖杉酯堿類(lèi)（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-門(mén)冬酰胺酶四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡抑制腫瘤生長(zhǎng)

2.無(wú)骨髓抑制等不良反應(yīng)

3.常用藥物

腎上腺皮質(zhì)激素雄激素雌激素孕激素