過敏介質(zhì)和抗過敏藥教程教案

過敏介質(zhì)和抗過敏藥宋宵霞、時嘉殊、張夢甜、吳爽、蘇俊鵬、邵璀尉、姜哲過敏介質(zhì)與抗過敏藥機理針對過敏介質(zhì)的抗過敏藥鈣通道阻斷劑針對過敏介質(zhì)的抗過敏藥變態(tài)（超敏）反應(yīng)是哮喘的重要病因之一，可導(dǎo)致氣道平滑肌肥大細胞和嗜酸性粒細胞釋放炎癥介質(zhì)，引起氣道炎癥和痙攣。其中I型超敏反應(yīng)是引起過敏的主要途徑主要分為過敏介質(zhì)釋放抑制劑和過敏介質(zhì)拮抗劑兩類I型超敏反應(yīng)的階段釋放抑制劑阻止過敏介質(zhì)拮抗劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑色甘酸鈉酮替芬過敏介質(zhì)拮抗劑扎魯司特孟魯斯特齊留通鈣通道阻斷劑肥大細胞內(nèi)鈣離子增加可導(dǎo)致過敏介質(zhì)釋放，鈣離子進入胞漿也可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，因此鈣通道阻斷劑可抑制鈣離子內(nèi)流，作為潛在的治療過敏性疾病藥物因治療劑量大于心血管劑量而不適用應(yīng)設(shè)計對肥大細胞親和力強的藥物硝苯地平維拉帕米過敏介質(zhì)釋放抑制劑

（InhibitorsoftheReleaseofAllergicMediators）

一類本身無直接對抗過敏介質(zhì)的作用，但能組織過敏介質(zhì)從肥大細胞的質(zhì)粒中釋放，進而達到減輕變態(tài)反應(yīng)癥狀的藥物，被稱為過敏介質(zhì)釋放抑制劑。5’,5’-[(2-羥基-1，3-亞丙基)二氧]雙[4氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸]二鈉鹽。（咳樂鈉、色甘酸二鈉、咽泰、喘可平。）雙色酮、平面結(jié)構(gòu)色甘酸鈉（sodiumcromoglicate）色甘酸鈉（sodiumcromoglicate）●抑制特定抗原的致敏肥大細胞的脫粒作用，從而穩(wěn)定肥大細胞的細胞膜，抑制和阻止組胺、5-羥色胺、白三烯，慢性反應(yīng)介質(zhì)等過敏介質(zhì)的釋放，而產(chǎn)生藥理作用。

●抑制巨噬細胞、嗜酸粒細胞和血小板的活性而發(fā)揮抗炎作用色甘酸鈉極性高，強酸性、pKa小于2。口服或靜注后，很快以原型從尿喝膽汁中排除，口服生物利用度為1%，在體內(nèi)半衰期短（11~12min），長期應(yīng)用無積累。通常使用氣霧劑或干粉噴霧劑，給藥后，有8~10%的數(shù)量沉積在肺部，并可被吸收入血，半衰期約80min，吸入后15~20min生效。

主要用于預(yù)防季節(jié)性哮喘發(fā)作，過敏性鼻炎和季節(jié)性枯草熱，外用于濕疹及某些皮膚騷癢也有顯著療效。對運動性哮喘的療效較好。第二代的色酮類抗哮喘藥奈多羅米鈉（nedocromilsodium）（traramid）(zaprinast)(tranilast)(ketotifen)曲尼司特（Tranilast），利喘貝

結(jié)構(gòu)特點：二甲氧基肉桂酰鄰氨基苯甲酸過敏介質(zhì)釋放抑制劑作用機制：可穩(wěn)定肥大細胞和嗜堿性細胞膜，阻止細胞裂解脫顆粒，從而抑制組胺、5—經(jīng)色胺等過敏反應(yīng)介質(zhì)釋放，對于IgE引起的大鼠皮膚過敏反應(yīng)和實驗性哮喘有顯著抑制作用。

用于防治哮喘和過敏性鼻炎合成路線：用3，4-二甲氧基肉桂酰胺與鄰碘苯甲酸甲酯反應(yīng)，再經(jīng)水解，精制而得產(chǎn)品。過敏介質(zhì)拮抗劑——白三烯拮抗劑

（allergicmediatorantagonist）發(fā)現(xiàn)歷史：1938Feldberg發(fā)現(xiàn)緩慢反應(yīng)的平滑肌刺激因子，命名為慢反應(yīng)物SRS1960提出過敏反應(yīng)物，SRS-A=SRS1980Samuelsson與Conrey共同測定SRS-A的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)兩者紫外光的最大吸收值只差10nm，差別在共軛三烯機構(gòu)和硫代物，后來確定SRS-A是C/D/E的混合物體內(nèi)來源：細胞來源廣泛，甚至上皮細胞，內(nèi)皮細胞都可參與合成

生物活性：呼吸道高反應(yīng)性：引起呼吸道平滑肌收縮，增加粘液分泌，引起呼吸道重塑血管：增加血管通透性，促進炎癥反應(yīng)細胞的聚集生物合成路線抗原抗體反應(yīng)，免疫球蛋白介導(dǎo)，白細胞（肥大細胞/嗜堿性細胞）中的磷脂酶A2活化，釋放AA，經(jīng)過催化氧化脫羧水解分別生成四種半胱氨酰白三烯5-脂氧合酶是關(guān)鍵酶LTB4是目前發(fā)現(xiàn)的最強的趨化因子和化學(xué)激動劑，可以增加白細胞表面的細胞粘附分子表達，使白細胞聚集于血管內(nèi)皮細胞，并釋放氧自由基和溶酶體酶，增加血管通透性使血漿滲出；白細胞向炎癥區(qū)聚集，介導(dǎo)缺血區(qū)的炎癥反應(yīng)。四種半胱氨酰白三烯收縮血管平滑肌的能力排序為：LTD4

>LTC4

>LTE4

>>LTF4兩種代表性藥物的作用機理孟魯司特：主要作用是CysLT1Rs拮抗劑，受體非依賴性的次級抗炎作用：對5-LO/HAT等有抑制作用半胱氨酰白三烯1受體（CysLT1Rs）是G蛋白偶聯(lián)受體，可識別DCE，結(jié)合后活化炎癥細胞齊留通：抑制5-LO通路，抑制白細胞向炎癥區(qū)的聚集，緩解腦缺血其他過敏介質(zhì)拮抗劑1.緩激肽受體拮抗劑2.血小板活化因子拮抗劑緩激肽緩激肽(bmdykinin)是KKS系統(tǒng)（激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)）的終末效應(yīng)物質(zhì)，具有擴張血管、增加血管通透性、誘導(dǎo)非血管平滑肌收縮、致痛等多種生物活性。近年來，圍繞緩激肽在過敏性哮喘、過敏性鼻炎等過敏性疾病中的作用及其作用機制研究取得了一些新的進展。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS系統(tǒng)）KKS系統(tǒng)由血漿／組織激肽釋放酶、激肽原及激肽組成。緩激肽受體B1亞型B2亞型誘導(dǎo)性表達：組織損傷及炎性反應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)、支氣管平滑肌、鼻道、血管內(nèi)皮細胞等組織中組成性表達，已知的多數(shù)緩激肽功能是由B：受體介導(dǎo)的以緩激肽為靶點的抗過敏藥物研發(fā)1.1肽類緩激肽B2受體拮抗劑1.1.1Icatibant選擇性緩激肽B2受體拮抗劑藥理作用神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛及血管滲漏相關(guān)性疾病等若干藥理學(xué)模型(其中高水平緩激肽起主導(dǎo)作用)試驗均成功地考察了icatibant的功效。1.1.2Kalbitor用于遺傳性血管神經(jīng)性水腫（HAE）09年FDA批準上市，14年已將該藥的適用人群由16歲以上人群擴大至12歲兒童。1.2.非肽類緩激肽B2受體拮抗劑1.2.1MEN16132系列適用于通過吸入法進入人體治療氣管炎癥血小板活化因子血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）是體內(nèi)一種重要的磷脂類遞質(zhì)。PAF主要由中性粒細胞、血小板、肥大細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞等產(chǎn)生，是目前發(fā)現(xiàn)作用最強的脂質(zhì)遞質(zhì)，在體內(nèi)具有廣泛的生物活性。PAF須和PAF受體結(jié)合才能產(chǎn)生生物活性。PAF的作用機制PAFPAFR1.與G蛋白偶聯(lián)2.調(diào)控磷脂酶3.調(diào)控Ca2+濃度4.調(diào)控蛋白激酶5.調(diào)控基因表達引起血栓形成、低血壓、支氣管痙攣、內(nèi)臟器官損傷、神經(jīng)損傷、急性胰腺炎、哮喘等血小板活化因子拮抗劑臨床用藥在眾多抗PAF受體拮抗的藥物中應(yīng)用最廣泛的是CV3988、BN52021、WEB2170、WEB2086。天然PAF受體雖然生物效應(yīng)廣泛，但藥效強度一般不如人工合成物，而且理化性質(zhì)往往不適合制成藥物。因此合成特異性強，半衰期長，口服療效高的藥物是今后PAF拮抗劑的研究方向。臨床應(yīng)用及最新研究過敏介質(zhì)拮抗劑孟魯斯特：強效選擇性CysLT1Rs拮抗劑，與支氣管平滑肌等部位的受體結(jié)合，競爭性阻斷CysLTs的促炎效應(yīng)。臨床上主要用于哮喘、阿司匹林及運動誘發(fā)支氣管痙攣和過敏性鼻炎的治療；聯(lián)合沙美特羅、氟替卡松治療咳嗽變異型哮喘。具有非依賴性的次級抗炎作用，在COPD，囊性纖維化等疾病的防治中可能起到重要作用。齊留通選擇性抑制5-LO，抑制LT合成，抑制嗜酸性粒細胞向肺部的浸潤，擴張支氣管，抗炎用于慢性哮喘的癥狀控制，不適用于哮喘急性發(fā)作的對癥治療最新研究發(fā)現(xiàn)齊留通對缺血再灌注心肌具有保護作用缺血再灌注缺血組織恢復(fù)供氧細胞內(nèi)鈣離子濃度增加利于5-LO的激活花生四烯酸催化生成LTB4缺血部位的炎性反應(yīng)損傷；LTB4具有負性肌力作用，使心肌收縮力減弱，增加室性心律失常。5-LO活化中心的非血紅素鐵離子是5-LO激活所必需的。5-LO靜止狀態(tài)下的非血紅素鐵主要以Fe2+形式存在于細胞質(zhì)中，必須轉(zhuǎn)化成Fe3+形式轉(zhuǎn)位到核膜及細胞核中才具有生物活性。齊留通是一種鐵離子螯合型5-LO高選擇性抑制劑，能阻止Fe2+轉(zhuǎn)化Fe3+，抑制5-LO的轉(zhuǎn)位激活齊留通可能成為防治心肌缺血再灌注損傷的新藥物，但其具體應(yīng)用仍有待進一步研究過敏介質(zhì)釋放抑制劑酮替芬常用其富馬酸鹽，為抗變態(tài)反應(yīng)類藥物，既有較強的組胺H1受體拮抗作用，又有抑制過敏反應(yīng)遞質(zhì)釋放的作用，抗組胺作用強于色甘酸鈉臨床主要應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病（哮喘，毛細支氣管炎），鼻炎，蕁麻疹，重癥急性胰腺炎。其滴眼液對變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎及春季結(jié)膜角炎療效更佳毛細支氣管炎嬰幼兒時期最常見的急性下呼吸道感染性疾病主要表現(xiàn)為突發(fā)喘憋，表明有毛細支氣管阻塞現(xiàn)象，對該病至今尚無特效治療方法，糖皮質(zhì)激素不能對抗半胱氨酰白三烯的作用，聯(lián)合應(yīng)用白三烯受體阻滯劑孟魯司特正好彌補了這一缺點。再加上酮替芬的協(xié)同作用，三者聯(lián)合更能有效地抑制氣道中的免疫細胞活動，減少炎性物質(zhì)的分泌，緩解喘憋，縮短哮喘音及咳嗽持續(xù)時急性胰腺炎酮替芬通過穩(wěn)定肥大細胞膜抑制肥大細胞的脫顆粒，降低炎性遞質(zhì)及細胞因子的釋放而發(fā)揮抑制胰腺炎癥加重和緩解癥狀的作用色甘酸鈉肥大細胞膜穩(wěn)定作用是其治療哮喘的最早機制，與阻斷鈣離子內(nèi)流、阻斷肥大細胞內(nèi)的酶活性、抑制磷酸二酯酶活性穩(wěn)定細胞內(nèi)顆粒等有關(guān)臨床效應(yīng)表現(xiàn)在氣道抗炎預(yù)防和控制支氣管痙攣兩個方面長期規(guī)律吸入色甘酸鈉氣霧劑，能使大多數(shù)支氣管哮喘患者維持用的全身糖皮質(zhì)激素的用量或吸入劑量減少，部分患者可以逐漸全部撤除糖皮質(zhì)激素治療對小兒哮喘比對成人哮喘有效，對小兒慢性哮喘，不論病情輕重，不論是否是變應(yīng)性哮喘均應(yīng)將色甘酸鈉作為第一線藥物腦缺血后可引起肥大細胞脫顆粒，改變血腦屏障的通透性，促使白細胞遷移入腦內(nèi)，加重炎癥反應(yīng)和組織水腫，色甘酸鈉是一種抗變態(tài)反應(yīng)藥物，能穩(wěn)定肥大細胞的細胞膜，阻止肥大細胞脫顆粒從而抑制組胺TNF-IL-1等炎性介質(zhì)的釋放，減輕腦缺血再灌注損傷參考文獻1.緩激肽在過敏性疾病發(fā)病機制中的作用，戴紅良，張慧云，何韶衡等，中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2014,8(4)，p304-3112.新型緩激肽B2受體拮抗劑的合成研究，焦林郁，鄭州大學(xué)，學(xué)位論文，20113.選擇性緩激肽B2受體拮抗劑——Icatibant，范鳴編譯，藥學(xué)進展，2008,32(5)，p234-2364.血小板活化因子及其受體拮抗劑的研究進展，袁奇，張小華，喬延江，中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學(xué)報)，2011,26(7)，p1563-15715.白三烯的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物合成，趙春起，中國學(xué)術(shù)，19946.白三烯與哮喘關(guān)系研究進展，陳強，何美娟，劉建梅，實用兒科臨床雜志，2008(23)7.5一脂氧合酶抑制劑zileuton對大鼠局灶性腦缺血／再灌注損傷的保護作用,許琳,余涓,劉穎,陳崇宏,中國藥理學(xué)通報,2006,22(7)8.白三烯D4體外誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞激活的作用，張壯，駱江云，黃靜，浙江大學(xué)學(xué)報，2013，42（3）9.半胱氨酰白三烯受體拮抗劑孟魯司特的研究進展，鐘慧，洪建國，國際呼吸雜志，2011（10）10.白三烯受體拮抗劑的作用機制及臨床應(yīng)用的研究進展，董琳，中華兒科雜志，2005（4）11.孟魯斯特鈉聯(lián)合沙美特羅、氟替卡松治療咳嗽變異型哮喘的臨床研究，韓雪，中國醫(yī)學(xué)工程，201512