肝血竇細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析

18/21肝血竇細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析第一部分肝血竇細(xì)胞異質(zhì)性表征 2第二部分竇周脂肪細(xì)胞-肝血竇細(xì)胞相互作用 4第三部分Kupffer細(xì)胞亞群鑒定與功能 6第四部分竇周巨噬細(xì)胞與免疫穩(wěn)態(tài) 9第五部分纖維化調(diào)控中血竇細(xì)胞作用 11第六部分竇周血管生成與肝臟再生 13第七部分血竇細(xì)胞與肝臟疾病進(jìn)展 15第八部分單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析在肝血竇細(xì)胞研究中的應(yīng)用 18

第一部分肝血竇細(xì)胞異質(zhì)性表征關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【血竇內(nèi)皮細(xì)胞異質(zhì)性】

1.肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞存在三個(gè)主要亞群，即經(jīng)典肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、早期激活內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥內(nèi)皮細(xì)胞。

2.不同亞群在功能和生物標(biāo)志物表達(dá)上存在差異，如經(jīng)典肝竇內(nèi)皮細(xì)胞具有較高水平的Fc受體和Sca-1，而炎癥內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)較高水平的E-選擇素和ICAM-1。

3.亞群之間的轉(zhuǎn)換在肝病的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如早期激活內(nèi)皮細(xì)胞可以向炎癥內(nèi)皮細(xì)胞分化，促進(jìn)炎癥和纖維化。

【非血管內(nèi)皮細(xì)胞】

肝血竇細(xì)胞異質(zhì)性表征

引言

肝血竇細(xì)胞（LSECs）是肝臟星狀網(wǎng)狀系統(tǒng)的組成部分，在肝臟生理和病理中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。它們?cè)谘獫{和肝細(xì)胞間隙之間充當(dāng)過濾器，調(diào)節(jié)血流、物質(zhì)交換和免疫監(jiān)視。LSECs具有異質(zhì)性，不同亞群具有獨(dú)特的分子表型和功能。

方法

本文利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析技術(shù)對(duì)小鼠肝臟LSECs進(jìn)行深入表征。作者分離了肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞群，并使用10xGenomics平臺(tái)進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。

結(jié)果

1.LSECs的亞群劃分

轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析將LSECs劃分為三個(gè)主要的亞群：

*群1（G1）：表達(dá)高水平的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物（Pecam1、Cd34）和肝細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Slco2b10）。

*群2（G2）：表達(dá)Kupffer細(xì)胞標(biāo)記物（Cd68、Fcgr1），表明該亞群具有免疫調(diào)節(jié)功能。

*群3（G3）：表達(dá)類血小板標(biāo)記物（Pf4、Cd41），表明該亞群參與血栓形成和血管生成。

2.亞群特異性基因表達(dá)譜

每個(gè)亞群表現(xiàn)出獨(dú)特的基因表達(dá)譜：

*G1：富集與血管內(nèi)皮功能相關(guān)的基因，如血管生成素（Vegfa）、血栓生成素（Thbd）和內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）。

*G2：富集與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，如細(xì)胞因子（Tnf、Il6）、趨化因子（Ccl2、Cxcl1）和抗原呈遞分子（H2-Eb1）。

*G3：富集與血小板活化和血管新生相關(guān)的基因，如血小板激活因子受體（Pafra）、血栓調(diào)節(jié)素（Thbd）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（Vegfr2）。

3.配體-受體相互作用分析

作者分析了亞群之間配體-受體相互作用的預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果表明：

*G1和G2之間的相互作用主要涉及免疫調(diào)節(jié)因子，如TNFα和IL-6。

*G1和G3之間的相互作用涉及血管新生因子，如VEGFA和THBD。

*G2和G3之間的相互作用涉及血小板激活和血栓形成因子，如PAFRA和THBD。

4.功能驗(yàn)證

作者通過功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了亞群的表型和功能：

*G1細(xì)胞在體外表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞特性，如管狀形成和VEGF響應(yīng)性。

*G2細(xì)胞表現(xiàn)出免疫細(xì)胞特性，如吞噬作用和抗原呈遞。

*G3細(xì)胞表現(xiàn)出類血小板特性，如血小板聚集和血栓形成。

討論

本文的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析提供了肝臟LSECs異質(zhì)性的深刻見解。三個(gè)亞群的識(shí)別表明LSECs在肝臟生理和病理中發(fā)揮著多方面的作用。這種亞群特異性可以為針對(duì)特定肝臟疾病的靶向治療提供依據(jù)。

此外，亞群之間的配體-受體相互作用網(wǎng)絡(luò)突出了不同亞群之間的功能聯(lián)系。這些相互作用對(duì)于維持肝臟穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，也可能在肝臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用。

結(jié)論

總之，本文對(duì)小鼠肝臟LSECs的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析為理解其異質(zhì)性和功能提供了寶貴的見解。這些發(fā)現(xiàn)將有助于進(jìn)一步研究LSECs在肝臟生理和病理中的作用，并為肝臟疾病的新型治療策略奠定基礎(chǔ)。第二部分竇周脂肪細(xì)胞-肝血竇細(xì)胞相互作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【竇周脂肪細(xì)胞-肝血竇細(xì)胞相互作用】：

1.竇周脂肪細(xì)胞通過分泌脂肪因子，影響肝血竇細(xì)胞的募集、活化和調(diào)控。

2.肝血竇細(xì)胞表達(dá)多種脂肪因子受體，響應(yīng)竇周脂肪細(xì)胞的信號(hào)，調(diào)節(jié)自身功能和肝微環(huán)境。

3.竇周脂肪細(xì)胞和肝血竇細(xì)胞之間的相互作用失衡，可能導(dǎo)致肝纖維化、脂肪肝和肝癌等疾病的發(fā)生發(fā)展。

【肝血竇細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用】：

肝血竇細(xì)胞-竇周脂肪細(xì)胞相互作用

肝竇周脂肪細(xì)胞（PSC）是位于肝竇壁中的特化脂肪細(xì)胞，在肝臟穩(wěn)態(tài)和疾病中的作用越來越受到關(guān)注。PSC與鄰近的肝血竇細(xì)胞（LSEC）相互作用，構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境，調(diào)控肝臟功能和疾病進(jìn)展。

1.屏障功能

PSC在形成LSEC的竇周腔隙中占據(jù)關(guān)鍵位置，參與調(diào)節(jié)血漿和肝細(xì)胞之間的物質(zhì)交換。PSC的脂滴可以充當(dāng)物理屏障，限制大分子和細(xì)胞向肝細(xì)胞的滲透。同時(shí)，PSC表達(dá)淋巴管樣內(nèi)皮細(xì)胞受體-1（LYVE-1）和其他淋巴內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，參與淋巴引流，清除肝竇腔隙中的廢物。

2.免疫調(diào)節(jié)

PSC在肝臟免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。它們表達(dá)免疫調(diào)節(jié)分子，如CD200R1和PD-L1，抑制激活的肝固有免疫細(xì)胞。PSC也可以通過分泌細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β），來促進(jìn)免疫耐受，抑制慢性炎癥和肝纖維化。

3.脂質(zhì)代謝

PSC參與肝臟的脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)。它們儲(chǔ)存和釋放游離脂肪酸（FFA），為L(zhǎng)SEC和肝細(xì)胞提供能量。PSC還表達(dá)脂肪生成相關(guān)基因，如脂肪酸合成酶（FASN）和脂肪酸結(jié)合蛋白-4（FABP4），參與脂肪酸的合成和儲(chǔ)存。

4.線粒體功能

PSC的線粒體功能與肝臟健康密切相關(guān)。PSC的線粒體產(chǎn)生活性氧（ROS），調(diào)節(jié)LSEC的收縮和舒張。ROS的過量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致LSEC損傷和肝血流障礙。另一方面，PSC的線粒體也可以產(chǎn)生抗氧化劑，如谷胱甘肽，保護(hù)LSEC免受氧化應(yīng)激。

5.肝纖維化和肝癌

PSC與肝纖維化和肝癌的發(fā)展有關(guān)。在肝纖維化中，PSC數(shù)量增加，釋放促纖維化細(xì)胞因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1），促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化和膠原沉積。在肝癌中，PSC與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)。它們分泌促腫瘤因子，如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。

結(jié)論

肝竇周脂肪細(xì)胞與肝血竇細(xì)胞的相互作用對(duì)于維持肝臟穩(wěn)態(tài)和疾病進(jìn)展至關(guān)重要。PSC參與屏障功能、免疫調(diào)節(jié)、脂質(zhì)代謝、線粒體功能以及肝纖維化和肝癌的發(fā)展。進(jìn)一步研究PSC的生物學(xué)功能和治療靶點(diǎn)，有助于開發(fā)新的治療策略，改善肝臟疾病的預(yù)后。第三部分Kupffer細(xì)胞亞群鑒定與功能關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)Kupffer細(xì)胞亞群鑒定

1.利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，研究者識(shí)別出Kupffer細(xì)胞的存在。

2.基于基因表達(dá)譜，將Kupffer細(xì)胞分為四個(gè)亞群：經(jīng)典Kupffer細(xì)胞、炎癥Kupffer細(xì)胞、纖維化Kupffer細(xì)胞和肝再生促進(jìn)Kupffer細(xì)胞。

3.不同Kupffer細(xì)胞亞群在標(biāo)記基因、形態(tài)和功能上均存在差異。

Kupffer細(xì)胞亞群功能

1.經(jīng)典Kupffer細(xì)胞是肝臟中的常駐巨噬細(xì)胞，負(fù)責(zé)清除病原體和異物。

2.炎癥Kupffer細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，釋放促炎細(xì)胞因子并募集其他免疫細(xì)胞。

3.纖維化Kupffer細(xì)胞參與肝纖維化的發(fā)展，分泌促纖維化因子并激活肝星狀細(xì)胞。

4.肝再生促進(jìn)Kupffer細(xì)胞通過分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，在肝臟再生過程中發(fā)揮作用。Kupffer細(xì)胞亞群鑒定與功能

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了Kupffer細(xì)胞存在明顯的異質(zhì)性，可分為多個(gè)亞群，每個(gè)亞群具有獨(dú)特的標(biāo)志基因、轉(zhuǎn)錄因子和功能特征：

α-Kupffer細(xì)胞

*標(biāo)志基因：Ctsz、Ccl6、Clec7a

*轉(zhuǎn)錄因子：Mafb、Junb

*功能：抗炎、免疫調(diào)控、病原體清除

這些細(xì)胞主要參與免疫監(jiān)視和病原體清除，通過分泌趨化因子和細(xì)胞因子來募集和激活免疫細(xì)胞。

β-Kupffer細(xì)胞

*標(biāo)志基因：Hamp、Sftpa1、Abca1

*轉(zhuǎn)錄因子：Pparg、Nr1h3

*功能：脂質(zhì)代謝、膽汁生成、抗纖維化

這些細(xì)胞主要參與脂質(zhì)代謝和膽汁生成，并通過分泌抗纖維化因子來抑制肝纖維化。

γ-Kupffer細(xì)胞

*標(biāo)志基因：Enpp2、Cd163、Msr1

*轉(zhuǎn)錄因子：Irf8、Pten

*功能：抗炎、吞噬作用、免疫抑制

這些細(xì)胞具有較強(qiáng)的吞噬能力，主要參與抗炎和免疫抑制，通過分泌免疫抑制因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

Kupffer細(xì)胞功能譜

Kupffer細(xì)胞的功能譜隨著肝臟損傷程度而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化：

*急性肝損傷：α-Kupffer細(xì)胞占主導(dǎo)，具有較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能。

*慢性肝損傷：β-Kupffer細(xì)胞和γ-Kupffer細(xì)胞逐漸增加，參與抗纖維化和免疫抑制。

*肝衰竭：Kupffer細(xì)胞功能衰竭，導(dǎo)致炎癥和免疫反應(yīng)失控。

Kupffer細(xì)胞與肝臟疾病

Kupffer細(xì)胞功能失調(diào)與多種肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)：

*非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：β-Kupffer細(xì)胞功能增強(qiáng)，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥反應(yīng)加劇。

*肝纖維化：γ-Kupffer細(xì)胞分泌抗纖維化因子減少，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化和纖維化進(jìn)展。

*肝癌：Kupffer細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致炎癥和免疫監(jiān)視受損，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

靶向Kupffer細(xì)胞的治療策略

靶向Kupffer細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)是治療肝臟疾病的潛在策略：

*抑制α-Kupffer細(xì)胞：抑制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，減輕急性肝損傷。

*激活β-Kupffer細(xì)胞：促進(jìn)脂質(zhì)代謝和抗纖維化，減輕慢性肝損傷。

*調(diào)節(jié)γ-Kupffer細(xì)胞：平衡炎癥和免疫抑制，抑制肝纖維化和肝癌進(jìn)展。

深入研究Kupffer細(xì)胞的異質(zhì)性和功能將為靶向治療肝臟疾病提供新的思路。第四部分竇周巨噬細(xì)胞與免疫穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【竇周巨噬細(xì)胞與免疫穩(wěn)態(tài)】

1.竇周巨噬細(xì)胞（PSC）在肝臟免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們通過清除病原體、抗原呈遞和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來維持肝臟的免疫平衡。

2.PSC的功能受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括肝臟局部微環(huán)境、炎癥因子和免疫細(xì)胞間相互作用。

3.PSC在肝臟纖維化和再生等肝臟疾病的進(jìn)展中發(fā)揮雙重作用，既可以促進(jìn)炎癥和纖維化，也可以促進(jìn)組織修復(fù)和再生。

【竇周巨噬細(xì)胞亞群】

竇周巨噬細(xì)胞與免疫穩(wěn)態(tài)

肝臟竇周巨噬細(xì)胞（LSEC）是肝竇內(nèi)膜的駐留巨噬細(xì)胞，在維持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析提供了對(duì)LSEC異質(zhì)性和功能的深入了解。

LSEC亞群

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了LSEC的幾個(gè)亞群，具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征和功能：

*穩(wěn)態(tài)LSEC：最豐富的亞群，表達(dá)高水平的肝竇標(biāo)記物，如Stabilin-1和CD163。它們參與清除衰老紅細(xì)胞、抗原呈遞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

*炎癥LSEC：在炎癥條件下擴(kuò)張，表達(dá)炎癥相關(guān)基因，如CXCL10和TNF。它們促進(jìn)白細(xì)胞募集和炎性反應(yīng)。

*再生LSEC：與肝臟再生相關(guān)聯(lián)，表達(dá)高水平的細(xì)胞增殖和血管生成因子。它們促進(jìn)肝臟再生和血管生成。

免疫調(diào)控功能

LSEC參與通過多種機(jī)制維持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)：

*抗原呈遞：LSEC表達(dá)MHCII分子，能夠向T細(xì)胞呈遞抗原，引發(fā)免疫應(yīng)答。

*免疫抑制：LSEC分泌免疫抑制分子，如IL-10和TGF-β，抑制T細(xì)胞激活和免疫反應(yīng)。

*白細(xì)胞募集：LSEC表達(dá)趨化因子，吸引白細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞）進(jìn)入肝臟，參與免疫反應(yīng)。

肝臟病理中的作用

LSEC功能障礙與各種肝臟疾病有關(guān)，包括：

*肝纖維化：LSEC激活和炎癥反應(yīng)促進(jìn)肝stellate細(xì)胞激活和纖維化。

*肝硬化：LSEC的免疫調(diào)控功能受損，導(dǎo)致慢性炎癥和免疫失衡。

*肝癌：LSEC被腫瘤細(xì)胞共選擇，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成。

結(jié)論

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了LSEC的異質(zhì)性和功能，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)诰S持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。對(duì)LSEC功能的進(jìn)一步了解將有助于開發(fā)針對(duì)肝臟疾病新療法的靶向策略。第五部分纖維化調(diào)控中血竇細(xì)胞作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱：肝纖維化中血竇細(xì)胞的激活與極化

1.肝纖維化過程中，血竇細(xì)胞被激活，呈現(xiàn)出獨(dú)特的分子特征，如表達(dá)促炎細(xì)胞因子和趨化因子。

2.激活的血竇細(xì)胞極化成促纖維化的表型，分泌TGF-β、PDGF等細(xì)胞因子，促進(jìn)星狀細(xì)胞激活和膠原沉積。

3.血竇細(xì)胞的極化受多種信號(hào)通路調(diào)控，包括TGF-β、PDGF和Wnt信號(hào)通路。

主題名稱：血竇細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用

纖維化調(diào)控中血竇細(xì)胞的作用

在慢性肝病中，纖維化是肝臟中過量膠原蛋白沉積的特征性病理過程，導(dǎo)致肝硬化和肝功能衰竭。血竇細(xì)胞（HSC）作為肝臟的固有細(xì)胞，在纖維化調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析提供了深入了解HSC在纖維化過程中的異質(zhì)性和功能變化的機(jī)會(huì)。

HSC亞群的表征

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析將HSC亞群分為quiescent（靜止型）、activated（活化型）和intermediate（中間型）。靜止型HSC表達(dá)高水平的維生素A代謝酶，如醛脫氫酶1A2（ALDH1A2），并具有脂肪儲(chǔ)存功能。活化型HSC表達(dá)高水平的膠原蛋白和肌動(dòng)蛋白相關(guān)基因，與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑和肌成纖維細(xì)胞分化有關(guān)。中間型HSC介于靜止型和活化型之間，顯示出兩者的特征基因表達(dá)模式。

纖維化中的HSC活化

在肝損傷或炎癥的情況下，HSC從靜止?fàn)顟B(tài)向活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，活化型HSC表達(dá)增加促炎和促纖維化的因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）。這些因子刺激HSC增殖、遷移和膠原蛋白合成，促進(jìn)纖維化進(jìn)程。

HSC-ECM相互作用

HSC與ECM之間的相互作用在纖維化調(diào)控中至關(guān)重要。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析表明，活化型HSC表達(dá)高水平的ECM受體，如整合素α1和α2，賦予它們附著和遷移到膠原蛋白基質(zhì)的能力。此外，HSC還能分泌ECM成分，如膠原蛋白I和III，進(jìn)一步加劇纖維化。

免疫細(xì)胞-HSC相互作用

纖維化過程涉及復(fù)雜的多細(xì)胞相互作用，其中免疫細(xì)胞和HSC之間的相互作用尤為重要。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了促炎和抗炎免疫細(xì)胞與HSC之間的調(diào)控性相互作用。促炎細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，通過釋放TNF-α和干擾素-γ（IFN-γ）激活HSC，促進(jìn)纖維化。相反，抗炎細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），通過釋放白細(xì)胞介素-10（IL-10）抑制HSC活化，減輕纖維化。

藥物靶點(diǎn)識(shí)別

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析為針對(duì)纖維化的治療干預(yù)提供了新的見解。通過識(shí)別激活型HSC特異性表達(dá)的基因，研究人員可以開發(fā)靶向這些分子的藥物，從而抑制纖維化進(jìn)展。例如，針對(duì)ALDH1A2或整合素α1的抑制劑已被證明可以在動(dòng)物模型中減輕纖維化。

結(jié)論

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析極大地促進(jìn)了我們對(duì)纖維化調(diào)控中血竇細(xì)胞作用的理解。它揭示了HSC亞群的異質(zhì)性，闡明了HSC活化的分子機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了HSC與ECM和免疫細(xì)胞之間的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對(duì)纖維化的新型治療策略提供了新的靶點(diǎn)，旨在保護(hù)肝臟功能并改善患者預(yù)后。第六部分竇周血管生成與肝臟再生關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【竇周血管生成與肝臟再生】

1.竇周血管與肝臟再生密切相關(guān)，在肝臟損傷后，竇周血管擴(kuò)張和新生，為肝細(xì)胞再生提供必要的血流和營養(yǎng)支持。

2.肝血竇細(xì)胞在竇周血管生成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它們分泌血管生成因子，如VEGF和FGF，促進(jìn)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管腔形成。

3.肝血竇細(xì)胞與免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)竇周血管生成。例如，Kupffer細(xì)胞釋放TGF-β，抑制血管生成，而髓樣細(xì)胞釋放促血管生成因子，促進(jìn)血管生成。

【促血管生成機(jī)制】

竇周血管生成與肝臟再生

肝竇周血管生成在肝臟再生中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了竇周血管細(xì)胞亞群異質(zhì)性，并闡明了它們?cè)谠偕^程中獨(dú)特的貢獻(xiàn)。

竇周血管細(xì)胞亞群

竇周血管細(xì)胞群由兩種主要亞群組成：

*內(nèi)皮細(xì)胞(EC)：形成肝竇內(nèi)襯。

*髓樣細(xì)胞(MC)：一種非內(nèi)皮細(xì)胞，位于竇周空間，包括星狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞。

竇周血管生成在肝臟再生中的作用

肝臟再生是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及竇周血管網(wǎng)絡(luò)的重塑。在肝損傷或切除后，竇周血管生成被激活以支持新生肝組織的灌注。

內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管生成的作用

內(nèi)皮細(xì)胞通過多種機(jī)制促進(jìn)竇周血管生成：

*血管生成因子(VEGF)分泌：VEGF是刺激血管生成的關(guān)鍵因子。內(nèi)皮細(xì)胞在肝損傷后釋放VEGF，促進(jìn)新生血管的形成。

*基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)：MMPs分解基質(zhì)，為血管生成提供空間。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MMPs，促進(jìn)了竇周區(qū)域ECM的降解。

*血管融合：內(nèi)皮細(xì)胞直接融合，形成新的血管連接。

髓樣細(xì)胞對(duì)血管生成的作用

髓樣細(xì)胞在竇周血管生成中發(fā)揮著復(fù)雜的作用：

*星狀細(xì)胞：星狀細(xì)胞激活后，釋放促血管生成因子，如PDGF和VEGF。此外，它們可以募集內(nèi)皮祖細(xì)胞并促進(jìn)血管形成。

*巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞可以釋放促血管生成因子，如TNF-α和IL-6。它們還可以清除細(xì)胞碎片，為血管生成創(chuàng)造一個(gè)有利的環(huán)境。

*NK細(xì)胞：NK細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶，殺傷激活的星狀細(xì)胞。這有助于調(diào)節(jié)竇周血管生成并防止過度血管生成。

竇周血管生成與肝臟再生調(diào)節(jié)

竇周血管生成在肝臟再生中受到多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，包括：

*Wnt通路：Wnt通路激活促進(jìn)竇周血管生成和肝細(xì)胞增殖。

*Notch通路：Notch通路抑制血管生成，在肝臟再生中起負(fù)調(diào)控作用。

*TGF-β通路：TGF-β通路在竇周血管生成中具有雙重作用，既可以促進(jìn)血管生成，也可以抑制血管生成。

臨床意義

了解竇周血管生成在肝臟再生中的作用具有重要的臨床意義。操縱竇周血管生成可以提供治療肝病的新策略，例如肝硬化和急性肝衰竭。

例如，抑制星狀細(xì)胞激活或增強(qiáng)NK細(xì)胞活性可以幫助調(diào)節(jié)竇周血管生成，預(yù)防肝纖維化和改善肝功能。此外，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能或靶向血管生成途徑可促進(jìn)肝臟再生，從而為肝移植提供替代方案。第七部分血竇細(xì)胞與肝臟疾病進(jìn)展關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)血竇細(xì)胞與肝纖維化進(jìn)展

1.肝纖維化是肝臟慢性損傷的常見反應(yīng)，其特征是肝臟非肝細(xì)胞成分，如膠原蛋白的過度沉積。

2.血竇細(xì)胞通過調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活和星狀細(xì)胞形成在肝纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.激活的血竇細(xì)胞釋放趨化因子和細(xì)胞因子，招募HSC并促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致膠原蛋白的沉積。

血竇細(xì)胞與肝癌進(jìn)展

1.肝癌是全球第二大癌癥死亡原因，其發(fā)生與慢性肝病和炎癥密切相關(guān)。

2.血竇細(xì)胞通過分泌血管生成因子和基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)肝癌的血管生成和侵襲。

3.炎癥誘導(dǎo)的血竇細(xì)胞激活還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和免疫逃逸。

血竇細(xì)胞與肝炎病毒感染

1.慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染是肝硬化和肝癌的主要危險(xiǎn)因素。

2.病毒感染可以激活血竇細(xì)胞，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。

3.激活的血竇細(xì)胞促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，加重肝臟炎癥和組織損傷。

血竇細(xì)胞與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）進(jìn)展

1.NAFLD是非酒精性肝臟疾病最常見的形式，其特征是肝臟中脂肪的過度積累。

2.肥胖和胰島素抵抗會(huì)激活血竇細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥和肝纖維化。

3.激活的血竇細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)Kupffer細(xì)胞和HSC的活化，加速肝臟損傷的進(jìn)展。

血竇細(xì)胞在肝再生中的作用

1.肝細(xì)胞在急性損傷后具有再生能力，恢復(fù)肝臟功能至關(guān)重要。

2.血竇細(xì)胞通過分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子支持肝細(xì)胞再生。

3.Kupffer細(xì)胞等肝竇細(xì)胞可以清除凋亡細(xì)胞和碎片，為再生營造有利的環(huán)境。

血竇細(xì)胞作為治療肝臟疾病的潛在靶點(diǎn)

1.血竇細(xì)胞在肝臟疾病進(jìn)展中發(fā)揮的關(guān)鍵作用使它們成為治療靶點(diǎn)的有希望的候選者。

2.靶向血竇細(xì)胞表面受體或信號(hào)通路的藥物可以調(diào)節(jié)其激活狀態(tài)和炎癥反應(yīng)。

3.進(jìn)一步的研究正在探索利用血竇細(xì)胞靶向遞送藥物或免疫療法治療肝臟疾病的策略。肝血竇細(xì)胞與肝臟疾病進(jìn)展

引言

肝血竇細(xì)胞（LSECs）是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的獨(dú)特亞群，在肝臟穩(wěn)態(tài)和疾病進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近年來，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)已使我們對(duì)LSECs的異質(zhì)性及其在肝臟疾病中的作用有了更深入的了解。

LSECs的異質(zhì)性

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了LSECs中存在高度的異質(zhì)性。據(jù)報(bào)道，至少有三個(gè)主要的LSECs亞群：

*中央靜脈周圍LSECs(PV-LSECs)：位于肝小葉周邊，附近有中央靜脈。

*門靜脈周圍LSECs(PV-LSECs)：靠近門靜脈，靠近肝小葉中心。

*中間區(qū)LSECs(IZ-LSECs)：位于PV-LSECs和CV-LSECs之間。

這些亞群在基因表達(dá)譜、功能和響應(yīng)肝臟損傷的方式上都有所不同。

LSECs與肝纖維化

肝纖維化是肝臟對(duì)慢性損傷的一種反應(yīng)，其特征是膠原蛋白沉積和肝星狀細(xì)胞（HSCs）活化。LSECs在肝纖維化中起著關(guān)鍵作用：

*PV-LSECs分泌趨化因子，募集HSCs到損傷部位。

*IZ-LSECs表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)受體，使HSCs對(duì)TGF-β的促纖維化信號(hào)敏感。

*CV-LSECs產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，促進(jìn)肝臟炎癥和纖維化。

LSECs與肝癌

肝癌是最常見的癌癥死亡原因之一。LSECs在肝癌的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中也起著作用：

*PV-LSECs被發(fā)現(xiàn)與血管生成和肝癌轉(zhuǎn)移有關(guān)。

*IZ-LSECs分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，促進(jìn)腫瘤血管生成。

*CV-LSECs表達(dá)PD-L1，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

LSECs作為治療靶點(diǎn)

鑒于LSECs在肝臟疾病進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，它們已成為治療靶點(diǎn)的潛在選擇。針對(duì)LSECs的治療策略可能包括：

*抑制血管生成：阻斷LSECs分泌的促血管生成因子，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

*促進(jìn)免疫反應(yīng)：調(diào)節(jié)LSECs的免疫抑制功能，釋放抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*調(diào)節(jié)炎癥：靶向LSECs產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，減輕肝臟炎癥和纖維化。

結(jié)論

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析對(duì)LSECs在肝臟疾病進(jìn)展中