婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升正（副）主任醫(yī)師職稱卵巢透明細(xì)胞癌并發(fā)Trousseau綜合征病例分析專題報(bào)告

婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升正（副）主任醫(yī)師職稱卵巢透明細(xì)胞癌并發(fā)Trousseau綜合征病例分析專題報(bào)告

1病例報(bào)告患者，37歲，因發(fā)熱伴咳嗽7天，意識(shí)不清5天于2018年11月9日于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，既往無高血壓、糖尿病及冠心病史。查體：腹膨隆，無壓痛及肌緊張，可觸及一不規(guī)則巨大腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)可。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志模糊，不完全混合性失語，反應(yīng)力、定向力差，計(jì)算力差，雙瞳孔正大等圓，直徑約3.0mm，眼球活動(dòng)自如，無眼顫；雙側(cè)額紋對(duì)稱，雙側(cè)鼻唇溝無變淺，伸舌不偏；四肢肢體肌力V級(jí)，四肢肌張力正常，四肢腱反射（++);雙側(cè)Babinski'ssign(－);感覺系統(tǒng)查體未見異常；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查欠合作，頸抵抗（－)。輔助檢查：頭顱MＲI增強(qiáng)檢查提示：雙側(cè)大小腦半球多發(fā)病變，符合腦梗死的影像學(xué)表現(xiàn)。腹部盆腔CT增強(qiáng)掃描提示：腹盆腔內(nèi)巨大囊實(shí)性占位，考慮囊腺瘤或囊腺癌可能性大；考慮脾及雙腎多發(fā)梗死；盆腔少量積液；雙側(cè)髂骨致密；雙側(cè)少量胸腔積液。下肢深靜脈超聲檢查提示：右側(cè)脛后靜脈深支血栓形成。婦科超聲檢查提示：子宮肌瘤；盆腹腔囊實(shí)性占位。腫瘤標(biāo)志物：CA199439.2U/ml;CA125340.6U/ml。血漿D-二聚體0.94ug/ml，凝血酶原時(shí)間（PT)12.5秒，部分凝血活酶時(shí)間（APTT)27.2秒，凝血酶時(shí)間（TT)18.4秒，纖維蛋白原（FIB)1.71g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP)9.94mg/L?？购丝贵w（ANA)(+)。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（P-ANCA)(+)。入院診斷：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？②腦梗死（急性期）?③盆腔腫物；④狼瘡性腦炎？⑤雙腎梗死；⑥脾梗死。入院后給予低分子肝素抗凝、奧拉西坦?fàn)I養(yǎng)神經(jīng)等治療，于2018年11月15日晨8時(shí)突然出現(xiàn)左側(cè)肢體無力伴言語不清，不伴發(fā)熱，急查頭顱CT示：左側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)放射冠、左側(cè)額頂、右側(cè)額深斑片狀低密度影。請(qǐng)全院會(huì)診考慮患者周身多發(fā)病變、高凝狀態(tài)可能與盆腔腫瘤有關(guān)，后轉(zhuǎn)入婦科，全面評(píng)估病情后，行全子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜+闌尾切除術(shù)。術(shù)中見：盆腹腔內(nèi)巨大囊實(shí)性包塊，表面光滑，輸卵管匐行于腫物表面，將腫物娩出腹腔，見腫瘤大小約25cm×20cm×18cm，底部位于右側(cè)附件區(qū)，與左側(cè)卵巢對(duì)吻于子宮后方，并與子宮后壁及直腸前壁致密粘連，腫物表面見粗大異生血管，子宮正常大小，左側(cè)卵巢略大，與右側(cè)卵巢、子宮后壁及直腸前壁粘連，右側(cè)輸卵管未見異常。闌尾及大網(wǎng)膜未見腫物。剖檢標(biāo)本，可見腫物切面大部分為實(shí)性，散在不規(guī)則狀囊腔，實(shí)性組織大部分呈“豬肝”色，中央部分紅白相間，質(zhì)軟，略脆，囊腔內(nèi)含黑紅色液體。術(shù)后病理檢查：石蠟：(右側(cè)卵巢）透明細(xì)胞癌，腫瘤大小約24cm×17.5cm×6cm，未見肯定脈管內(nèi)癌栓。免疫組化：AFP(－)，CKpan(+)，EＲ(－)，NapsinA(－)，P16(斑駁+)，P53(－)，PAX-8(+)，PＲ(－)，Vimentin(－)，WT-1(－)，Ki－67(+30%)。全子宮、左側(cè)附件、闌尾、大網(wǎng)膜切除標(biāo)本：左右宮旁軟組織、宮體、子宮頸、左側(cè)輸卵管、左側(cè)卵巢、闌尾、大網(wǎng)膜均未見癌累及；子宮肌間平滑肌瘤，左側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫伴囊性濾泡，右側(cè)宮旁軟組織中可見子宮內(nèi)膜異位病灶。術(shù)后繼續(xù)給予低分子肝素抗凝，并給予腹腔熱灌注治療4次，其中1次給予紫杉醇240mg腹腔熱灌注化療及奧沙利鉑150mg靜脈化療。術(shù)后復(fù)查腫瘤標(biāo)志物：CA12573.50U/ml。術(shù)后復(fù)查頭顱MＲI、腹部CT等均未發(fā)現(xiàn)再發(fā)梗死。術(shù)后第15天患者順利出院。出院診斷：①右側(cè)卵巢透明細(xì)胞癌IC期；②子宮內(nèi)膜異位癥；③子宮平滑肌瘤；④Trousseau綜合征；⑤腦梗死；⑥雙腎梗死；⑦脾梗死；⑧下肢靜脈血栓形成；⑨第1次化療后；⑩腹腔熱灌注治療后。截止2019年7月患者已進(jìn)行了8次靜脈化療，化療方案為紫杉醇脂質(zhì)體配合奧沙利鉑聯(lián)合化療。復(fù)查腫瘤標(biāo)志物：CA12522.50U/ml。2020年3月患者再次復(fù)查，一般情況好，無卵巢癌復(fù)發(fā)表現(xiàn)，且無新發(fā)梗死。2討論研究表明，約5%～20%的惡性腫瘤患者并發(fā)血栓形成，發(fā)病率是正常人的4～7倍［1］。血栓可能是隱匿性惡性腫瘤的一個(gè)首發(fā)癥狀［2］。Trousseau綜合征首先是用于描述胃癌患者并發(fā)血栓栓塞性疾病，但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)不論是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤還是實(shí)體腫瘤，在發(fā)病過程中都涉及到了不同程度的凝血機(jī)制的異常。所以目前將惡性腫瘤患者在發(fā)病過程中因凝血或纖溶機(jī)制異常而出現(xiàn)的所有臨床表現(xiàn)統(tǒng)稱為Trousseau綜合征［3］。Trousseau綜合征臨床表現(xiàn)包括游走性靜脈炎、腦血管意外、心肌梗死、周圍動(dòng)脈閉塞、靜脈血栓栓塞(VTE)、多臟器功能不全綜合征以及彌漫性血管內(nèi)凝血等。其中VTE包括深靜脈血栓形成（DVT)和肺血栓栓塞（PE)，其發(fā)生與婦科惡性腫瘤有關(guān)［4］。在前列腺癌、結(jié)直腸癌中，VTE可為首發(fā)癥狀。目前對(duì)診斷Trousseau綜合征的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，但對(duì)于DVT及PE的確診是基于臨床特征和血管造影術(shù)，及CT檢查、MＲI檢查、多普勒超聲檢查等，以及凝血相關(guān)因子和纖維蛋白原檢查，均可以作為臨床確診的輔助參考指標(biāo)。卵巢透明細(xì)胞癌（clear-cellcarcinomaofovary，CCCO)是上皮性卵巢惡性腫瘤的一種獨(dú)特的組織病理學(xué)亞型，在卵巢惡性腫瘤中占比＜5%。CCCO的大多數(shù)病例發(fā)生在40～50歲的女性，相對(duì)于其他卵巢腫瘤，CCCO通常與疾病早期階段的VTE形成風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，有報(bào)道計(jì)算出CCCO中VTE的發(fā)生率是卵巢癌其他病理分型中風(fēng)險(xiǎn)的2.5倍［5］，Hirokuni等［6］研究也證明了Trousseau綜合征與CCCO之間存在顯著的相關(guān)性。凝血因子在CCCO中的表達(dá)可能是引起血栓的一項(xiàng)機(jī)制，不過，具體作用機(jī)制目前尚不清楚，可能與惡性腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物與宿主細(xì)胞相互作用，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)有關(guān)［7］。CCCO并發(fā)DVT的發(fā)生率是27.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于卵巢其他上皮癌的6.8%，且與腫瘤的體積和期別無關(guān)。其高發(fā)病率與盆腹腔巨大腫物的機(jī)械性壓迫，腫瘤瘤栓作用和細(xì)胞因子促凝作用等多種因素相關(guān)。本病例中患者在發(fā)病前未進(jìn)行規(guī)律體檢，盆腹部出現(xiàn)巨大腫塊引起相應(yīng)的壓迫癥狀，但并未重視。此患者以腦血管意外為其卵巢癌的首發(fā)癥狀，在診斷過程中通過CT、MＲI、多普勒超聲等檢查確診了患者的全身多臟器梗死，還發(fā)現(xiàn)了右側(cè)脛后靜脈深支血栓形成。由于目前卵巢癌首發(fā)癥狀為腦梗死、多臟器梗死的較少見，入院時(shí)并未考慮到患者出現(xiàn)梗死與盆腔巨大腫瘤有關(guān)，且血液學(xué)檢查提示患者除血液處于高凝狀態(tài)外，抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均為陽性，遂初步診斷患者為自身免疫性腦炎或狼瘡性腦炎。雖積極給予溶栓、退熱治療，但在治療期間，患者再次出現(xiàn)了腦梗死，卻不發(fā)熱，再次結(jié)合其盆腹腔巨大腫塊以及脾臟和雙腎梗死才考慮為Trousseau綜合征，后進(jìn)一步檢查明確診斷。Trousseau綜合征的治療原則包括積極治療原發(fā)病，同時(shí)預(yù)防血栓形成和血栓栓塞性疾病，關(guān)鍵點(diǎn)則是避免過度治療以及治療不足。對(duì)于惡性腫瘤并發(fā)VTE疾病的治療基本上與不伴惡性腫瘤的VTE患者的治療方法相似。但是由于患者存在惡性腫瘤這一因素，要求臨床醫(yī)師給予的治療方案必須同時(shí)考慮到腫瘤與凝血功能障礙兩個(gè)方面。低分子肝素可在初始治療、連續(xù)抗凝治療以及惡性腫瘤患者預(yù)防血栓栓塞性中應(yīng)用，早期行7～10天的低分子肝素皮下注射治療，而后以口服維生素K拮抗劑行預(yù)防治療是降低復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件發(fā)生率的一項(xiàng)較為成熟的治療方案［8］。本例患者發(fā)生周身多臟器梗死、下肢深靜脈血栓等情況，必須積極進(jìn)行溶栓、抗凝治療，以此預(yù)防VTE的再次發(fā)生，尤其是PE的發(fā)生，但在圍術(shù)期應(yīng)用抗凝劑的情況下，進(jìn)行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)又面臨著麻醉和出血的風(fēng)險(xiǎn)，且血栓是婦科手術(shù)的禁忌證。經(jīng)過多科討論后，決定繼續(xù)應(yīng)用抗凝劑，控制血栓在穩(wěn)定的狀態(tài)下，手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在停用低分子肝素抗凝24小時(shí)后，進(jìn)行了開腹卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，成功去除病因，預(yù)防了圍術(shù)期PE和新發(fā)梗死的形成。需要注意的是，由于患者腦梗死導(dǎo)致左側(cè)肢體無力，在患者病情穩(wěn)定后，應(yīng)盡早給予營養(yǎng)神經(jīng)等治療，并聯(lián)合康復(fù)醫(yī)療科對(duì)患者早期進(jìn)行康復(fù)鍛煉，以最大程度地恢復(fù)患者肢體運(yùn)動(dòng)能力。綜上，CCCO并發(fā)Trousseau綜合征圍術(shù)期的管理較復(fù)雜，需全面考慮。盡管與卵巢癌相關(guān)的腦梗塞發(fā)生率低，但它是該疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，必須進(jìn)行相應(yīng)的治療。以腦梗死、血栓為第一表現(xiàn)就診于神經(jīng)內(nèi)科的