藥物臨床試驗(文庫)

藥物臨床試驗藥物臨床試驗定義藥物臨床試驗、臨床研究

（Clinicaltrial/study）指任何以人類（病人或健康志愿者）為對象的試驗、研究，意在發(fā)現(xiàn)或證實某種試驗藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)和/或其他藥效學(xué)作用進行的系統(tǒng)性試驗、研究。以證實或揭示試驗藥物在人體的作用、不良反應(yīng)及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的試驗、研究。藥物臨床試驗和藥物臨床研究在此意義等同。藥物臨床試驗法規(guī)基礎(chǔ)藥品管理法藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）GoodClinicalPractice藥物臨床試驗法規(guī)發(fā)展簡史20世紀初-60年代從無序到建立20世紀70-80年代各國監(jiān)管體系逐步建立20世紀90年代-至今逐步形成國際統(tǒng)一標準從無序到建立1938年的萬靈磺胺事件美國田納西州的馬森吉爾藥廠，未經(jīng)有關(guān)政府部門批準，采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精，生產(chǎn)出一種磺胺酏劑，用于治療感染性疾病。當年9-10月間美國南方發(fā)現(xiàn)大量患腎功能衰竭病人與該公司生產(chǎn)的磺胺酏劑有關(guān)，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人。從無序到建立20世紀60年代的“反應(yīng)?！笔录?0世紀50年代后期原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)的反應(yīng)停（沙利度胺、肽咪哌啶酮）（用于治療早孕期間孕吐反應(yīng)），該藥出售后的6年間，先后在原聯(lián)邦德國、澳大利亞、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28個國家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例(其中西歐就有6000～8000例，日本約有1000例)?；純簾o肢、短肢、肢間有蹼、心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形。監(jiān)管體系建立——赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言（最新版2013.巴西）獨立倫理委員會研究者對受試者的醫(yī)療責任書面的知情同意監(jiān)管體系建立——GCP美國GCP1980北歐區(qū)域GCP1989歐共體GCP1992WHO-GCP1994ICH-GCP1996監(jiān)管體系協(xié)調(diào)統(tǒng)一——ICHICH(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsofHumanUse)中文通常譯為“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議”由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起成立。ICH是由歐盟、美國和日本三方的藥品注冊部門和生產(chǎn)部門組成，六個參加單位分別為：

---歐盟，EuropeanUnion(EU)

---歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會，EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociations(EFPIA)

---日本厚生省，MinistryofHealthandWelfare，Japan(MHW)

---日本制藥工業(yè)協(xié)會，JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)

---美國食品與藥品管理局，USFoodandDrugAdministration(FDA)

---美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會，PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PRMA)

此外，世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization,WHO）、歐洲自由貿(mào)易區(qū)（EuropeanFreeTradeArea,EFTA）和加拿大衛(wèi)生保健局（CanadianHealthProtectionBranch,CHPB）作為觀察員；國際制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會（InternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociations,IFPMA）作為制藥工業(yè)的保護傘組織參加協(xié)調(diào)會。ICH秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部。

監(jiān)管體系協(xié)調(diào)統(tǒng)一——ICH

ICH工作的特征和目標

：

（1）病人第一

一切從病人利益出發(fā)是ICH討論和協(xié)商的基礎(chǔ)，決定技術(shù)文件的準則是：“是否有利于病人？如何才能更快地為病人提供高質(zhì)量、安全有效的藥物？如何才能按國際標準進行高質(zhì)量的臨床試驗？”

（2）對話和協(xié)作

管理部門和工業(yè)部門的專家在同一原則下進行討論，從不同角度提出更合理的見解，避免片面性。在ICH會議中，管理部門和工業(yè)部門是對話，不是對抗；是相互合作和相互信任，不是互相扯皮。

（3）透明度

透明度是ICH的另一個重要特征。為了使達成一致的協(xié)議能很快付諸實施，要求所討論的技術(shù)信息不僅在三方17國之間共享，而且應(yīng)盡量使信息傳遞到非ICH國家，使更所國家了解ICH的活動，并從中獲益。

（4）高科技

ICH雖然只有17個國家參加，但這17個國家的產(chǎn)值占了世界的80%，所使用的研究和開發(fā)費用占了世界藥物研究總投入的90%，并集中了國際上有經(jīng)驗的藥品審評和研究開發(fā)方面的專家智慧，提出一套技術(shù)要求的指導(dǎo)原則。監(jiān)管體系協(xié)調(diào)統(tǒng)一——ICH

ICH指導(dǎo)文件構(gòu)成

“”

---安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗），以“S”表示，現(xiàn)已制定16個文件；

---質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗證、雜志、規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定12個文件；

---有效性（Efficacy，包括臨床試驗中的設(shè)計、研究報告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn)已制定14個文件；

---綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制定4個文件。目前，中國尚未加入ICH，短期內(nèi)似乎也沒有加入的可能。中國的臨床試驗監(jiān)管體系——GCP衛(wèi)生部《藥品臨床試驗管理規(guī)范》》(試行)1998年3月2日SDA《藥品臨床試驗管理規(guī)范》1999年9月1日SFDA《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》2003年8月6日修訂發(fā)布，2003年9月1日起正式施行CFDA《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》2016年12月2日征求意見（至2017年1月31日）《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》GCP藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、執(zhí)行、監(jiān)查、稽查、記錄、分析、總結(jié)和報告。新藥研發(fā)基本流程新藥早期開發(fā)與研究工藝路線結(jié)構(gòu)確證臨床前研究藥學(xué)可工業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量均一藥理毒理臨床注冊（IND）臨床研究I期臨床（安全性）人體安全性評價（正常人）初步臨床藥理學(xué)研究II期臨床（探索性）初步目標人群安全性評價初步藥效學(xué)探索劑量探索III期臨床（確證性）目標人群安全性評價（不良反應(yīng)）藥效學(xué)確證量效關(guān)系確證上市注冊（NDA）上市后藥物安全評價IV期臨床（上市后）上市后藥物不良反應(yīng)檢測（藥物安全）藥品注冊分類中藥與天然藥物1-11類化學(xué)藥物與生化藥物1-5類生物制品1-15類臨床試驗分期及目的臨床試驗分期最低例數(shù)目的I（含PK）20-30初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)（試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄），為制定給藥方案提供依據(jù)。II100初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。III300進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。IV2000考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。BE18-24測定試驗藥與對照藥在全血、血漿、血清及其他生物體液中，藥物的活性成分或代謝產(chǎn)物的濃度。不同分期的臨床試驗受試者選擇I期常規(guī)選擇健康受試者特殊情況選擇患者II-IV期選擇目標適應(yīng)癥的人群作為受試者特別強調(diào)受試者保護BE常規(guī)選擇健康受試者特殊情況選擇患者臨床試驗參與者藥品監(jiān)管機構(gòu)研究者申辦方受試者臨床試驗機構(gòu)倫理委員會數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析CRO（CRA）SMO（CRC）受試者招募組織第三方檢測冷鏈物流臨床試驗保險臨床試驗管理臨床數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)軟件供應(yīng)商研究者研究者（Investigator）臨床試驗實施者，臨床試驗的實施可以由各級不同專業(yè)研究者組成的團隊完成。所有參加臨床試驗的各中心（醫(yī)療機構(gòu)）、現(xiàn)場的研究者及團隊必須經(jīng)過申辦者的資格審查。主要研究者（PrincipalInvestigator）參加臨床試驗的各中心（醫(yī)療機構(gòu)）、試驗現(xiàn)場的負責人。次要研究者（Subinvestigator）在主要研究者授權(quán)和監(jiān)督下，在其試驗現(xiàn)場履行與試驗相關(guān)的重要程序和/或作出重大決定的研究者。申辦方申辦者（Sponsor）負責臨床試驗的發(fā)起、管理和提供臨床試驗經(jīng)費的個人、組織或機構(gòu)。受試者臨床試驗受試者（受試者）（Subject/trialsubject）自愿參加一項臨床試驗，并作為試驗用藥品的接受者或作為試驗對照的個人，包括健康志愿者、病人。受試者的權(quán)益（Well-beingofthetrialsubjects）指參加臨床試驗受試者的身體和心理上應(yīng)享有的尊嚴。弱勢受試者（Vulnerablesubjects）是指喪失或缺乏能力維護自身權(quán)利和利益自愿參加臨床試驗的受試者。弱勢受試者還包括無藥可救疾病的病人、處于危急狀況的病人，住在福利院的人、失業(yè)者或窮人、少數(shù)民族、無家可歸者、流浪者、難民、囚犯、孕婦和胎兒、未成年者和無能力知情同意的人(如精神病患者或智力低下者)。臨床試驗機構(gòu)藥物臨床試驗機構(gòu)指經(jīng)申請并通過相關(guān)資格認定的具備藥物臨床試驗條件，組織管理、研究人員、設(shè)備設(shè)施、管理制度、標準操作規(guī)程等系統(tǒng)具有承擔藥物臨床試驗資格的藥物臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)。國內(nèi)所有藥品注冊臨床試驗必須在對應(yīng)的藥物臨床試驗機構(gòu)進行。倫理委員會倫理委員會倫理委員會（InstitutionalReviewBoardIRB/IndependentEthicsCommitteeIEC）是由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員及非醫(yī)學(xué)人員組成的獨立組織，其職責為審查臨床試驗方案及相關(guān)文件是否合乎倫理準則，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。倫理委員會的組成和一切活動不受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。機構(gòu)倫理委員會主要承擔倫理審查、咨詢和培訓(xùn)任務(wù)，對所在機構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究和相關(guān)技術(shù)應(yīng)用活動進行倫理審查和全過程監(jiān)督；也可根據(jù)社會需求，受理委托倫理審查；同時組織開展相關(guān)倫理培訓(xùn)。倫理委員會的重要意義藥物臨床試驗必須符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》原則，受試者的權(quán)益和安全是臨床試驗考慮的首要因素，并高于對科學(xué)和社會獲益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。進行藥物臨床試驗必須有充分的科學(xué)依據(jù)。臨床試驗開始前應(yīng)權(quán)衡試驗對受試者預(yù)期的風險和獲益，判定是否有悖于社會責任和義務(wù)。只有當預(yù)期的獲益大于風險時，方可開始和/或繼續(xù)臨床試驗。臨床試驗相關(guān)文件臨床試驗批件藥檢報告?zhèn)惱砼R床研究合同臨床試驗方案

（Clinicaltrialprotocol，CTP）病例報告表

（Caserecordforms，CRFs）知情同意書

（Informedconsentforms，ICF）研究者手冊研究者分工表研究病歷臨床試驗方案臨床試驗方案（Protocol）闡明試驗?zāi)康摹⒃O(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織實施的文件。試驗方案必須包括試驗的背景和理論基礎(chǔ)，該內(nèi)容也可以寫在與試驗方案有關(guān)的其他參考文件中。包括“臨床試驗方案和方案修改”。臨床試驗方案的修改（Protocolamendment）修改臨床試驗方案必須以書面文件的形式呈現(xiàn)，詳見“臨床試驗方案的制定和修正”。病例報告表病例報告表（CaseReportForm,CRF）向申辦者報告的、按照試驗方案要求設(shè)計的一種印刷的、光學(xué)的或電子的文件，用于記錄每一名受試者在試驗過程中的全部信息。知情同意書知情同意（Informedconsent）指向受試者告知一項臨床試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程。該過程須以書面的、簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。法定代理人（Legallyacceptablerepresentative）是指依照法律規(guī)定，被授權(quán)可代表受試者同