血管介入器械表面潤(rùn)滑涂層風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及監(jiān)管探索

血管介入器械表面潤(rùn)滑涂層風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及監(jiān)管探索（原創(chuàng)2023-05-25CMDE中國(guó)器審）自20世紀(jì)80年代中期以來(lái)，在介入心臟病學(xué)、介入神經(jīng)放射學(xué)及介入血管外科領(lǐng)域，廣泛利用聚合物作為血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等器械的潤(rùn)滑涂層，其目的為增強(qiáng)該類介入器械表面的潤(rùn)滑性及其在血管內(nèi)的通過性。潤(rùn)滑涂層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦，降低血管壁損傷風(fēng)險(xiǎn)，并防止血管痙攣及血栓形成。表面潤(rùn)滑涂層的應(yīng)用擴(kuò)大了介入器械手術(shù)治療范圍，減少了手術(shù)時(shí)間和成本，使幾種創(chuàng)新的血管內(nèi)技術(shù)成為可能，成為介入治療的重要工具[1,2]。然而近年來(lái)與血管介入產(chǎn)品涂層相關(guān)的并發(fā)癥逐漸引起關(guān)注，聚合物潤(rùn)滑涂層的使用可能會(huì)由于涂層與基底的粘著力不良使其從器械分離或脫落，導(dǎo)致不良事件發(fā)生，并且可能對(duì)患者轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重大影響。本文對(duì)潤(rùn)滑涂層脫落風(fēng)險(xiǎn)及其發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行梳理，對(duì)涂層脫落的監(jiān)管現(xiàn)狀進(jìn)行分析，在此基礎(chǔ)上提出科學(xué)評(píng)價(jià)理念及相關(guān)探索。一、涂層脫落風(fēng)險(xiǎn)及其識(shí)別之路（一）涂層脫落的常見機(jī)制機(jī)械磨損和化學(xué)降解是導(dǎo)致聚合物涂層脫落的主要機(jī)制。機(jī)械磨損是指介入器械與血管系統(tǒng)或其他器械相互作用，導(dǎo)致涂層聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)部以及聚合物和器械基底之間的化學(xué)鍵（如有）、分子間作用力改變，當(dāng)達(dá)到化學(xué)鍵能或分子間作用力閾值時(shí)發(fā)生斷裂導(dǎo)致聚合物與器械基底分離（刮落或剝落）。機(jī)械磨損通常發(fā)生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進(jìn)行多次血管插管嘗試時(shí)?；瘜W(xué)降解是聚合物涂層結(jié)構(gòu)內(nèi)部的化學(xué)鍵以及聚合物與基底之間的化學(xué)鍵隨著與生理鹽水或脈動(dòng)血液的長(zhǎng)期接觸而減弱[3]。因此聚合物涂層成分及涂覆結(jié)合方式、涂層厚度、產(chǎn)品儲(chǔ)存條件、血管內(nèi)操作頻率及熟練度、目標(biāo)血管的解剖情況等，均可通過機(jī)械磨損和化學(xué)降解方式影響涂層的穩(wěn)定性。（二）涂層脫落的危害涂層一旦脫落進(jìn)入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠(yuǎn)端部分，或者通過體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞心臟、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結(jié)果的因素包括顆粒數(shù)量、顆粒大小、顆粒形態(tài)、受累器官。癥狀性反應(yīng)可能是自限性的，也可能導(dǎo)致局灶性或多灶性實(shí)質(zhì)壞死，并因重要器官受累導(dǎo)致梗死、致殘甚至患者死亡。有報(bào)道在心臟觀察到聚合物涂層栓塞導(dǎo)致心肌缺血和梗死，在大腦觀察到聚合物顆粒圓形增強(qiáng)病變及周圍水腫，聚合物栓塞真皮血管導(dǎo)致皮膚損傷，表現(xiàn)為斑點(diǎn)和紫色片狀物。組織病理學(xué)顯示，在相關(guān)部位動(dòng)脈中有分層、顆粒狀、嗜堿性的外源性物質(zhì)。這些栓塞物通常被炎癥反應(yīng)包圍（大量中性粒細(xì)胞，顆粒細(xì)胞或肉芽腫形成）[4-6]。為進(jìn)一步證明涂層脫落的危害，Stanley等人通過動(dòng)物試驗(yàn)觀察到在使用親水涂層導(dǎo)引鞘處理的24只動(dòng)物中，13只（54%）大腦動(dòng)脈出現(xiàn)外源性物質(zhì)。從動(dòng)物試驗(yàn)大腦組織學(xué)切片觀察和體外評(píng)估表明，外源性物質(zhì)來(lái)源于導(dǎo)引鞘的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂層脫落[7]。(三)涂層脫落難以發(fā)現(xiàn)的原因早在20世紀(jì)90年代就有文章報(bào)道在使用微導(dǎo)管介入治療后小動(dòng)脈內(nèi)發(fā)現(xiàn)異物。2009年，RupalI.等人首次向美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)報(bào)告了醫(yī)源性親水性聚合物栓塞（HPE）導(dǎo)致的致命并發(fā)癥，并提出了目前對(duì)HPE引起的發(fā)病率和死亡率認(rèn)識(shí)不足的現(xiàn)狀。然而在介入涂層使用30多年后，關(guān)于涂層HPE的危害仍未能引起足夠重視。主要原因在于，聚合物涂層栓塞在臨床環(huán)境中難以發(fā)現(xiàn)。在沒有醫(yī)源性涂層并發(fā)癥的臨床認(rèn)知，也沒有靶向組織病理學(xué)分析的情況下，HPE多年來(lái)未能在臨床得到充分的關(guān)注[8-10]。二、相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)狀及面臨挑戰(zhàn)（一）監(jiān)管現(xiàn)狀血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等介入器械在歐盟及中國(guó)作為三類醫(yī)療器械管理，在美國(guó)作為二類醫(yī)療器械管理。目前，對(duì)帶涂層血管內(nèi)器械的上市前評(píng)價(jià)要求包括評(píng)價(jià)器械表面涂層潤(rùn)滑性及穩(wěn)定性。申請(qǐng)人基本按照自行制訂的方法進(jìn)行涂層摩擦力以及穩(wěn)定性的研究，監(jiān)管部門通常會(huì)建議與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行模擬使用評(píng)價(jià)其性能指標(biāo)的實(shí)質(zhì)等同性。然而，針對(duì)涂層脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測(cè)，未定義允許的尺寸閾值，也沒有嚴(yán)格定義在體外測(cè)試中產(chǎn)生顆粒的總體允許限制。實(shí)際上，血管內(nèi)器械的微粒一直是監(jiān)管重點(diǎn)。目前對(duì)微粒的關(guān)注主要在于控制生產(chǎn)環(huán)境、工藝過程以及產(chǎn)品包裝引起的微?！，F(xiàn)階段關(guān)于產(chǎn)品的微?？刂破毡檠赜昧烁鲊?guó)藥典中對(duì)于小規(guī)格注射液的標(biāo)準(zhǔn)，即每個(gè)供試品含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒。但是該微粒的評(píng)價(jià)方法未考慮脫落微粒的具體類型，并不能單獨(dú)通過該測(cè)試結(jié)果反映帶涂層產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)脫落導(dǎo)致微粒的真實(shí)情況。涂層脫落帶來(lái)的聚合物微粒栓塞將這一類問題提升到新的關(guān)注高度。（二）面臨的挑戰(zhàn)介入器械表面潤(rùn)滑涂層及其性能評(píng)估目前尚無(wú)國(guó)際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)醫(yī)療器械促進(jìn)協(xié)會(huì)（AAMI）就顆粒測(cè)試作為評(píng)估血管內(nèi)設(shè)備涂層完整性的手段制定了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但在標(biāo)準(zhǔn)中指出“目前并沒有提供謹(jǐn)慎的閾值來(lái)確定不同顆粒類型、尺寸、數(shù)量和形狀以及各種血管部位和潛在病理的顆粒的安全限值”。同時(shí)指出，“由于缺乏全面和明確的臨床數(shù)據(jù)，本標(biāo)準(zhǔn)不推薦顆粒大小范圍和顆粒計(jì)數(shù)限制。”雖然AAMI在該標(biāo)準(zhǔn)中建議制造商應(yīng)從預(yù)測(cè)裝置中獲得顆粒物的比較數(shù)據(jù)，但預(yù)測(cè)裝置的安全性和有效性未得到證實(shí)。此外，臨床證據(jù)表明，已建立的臨床前模擬使用測(cè)試并不能完全預(yù)測(cè)現(xiàn)實(shí)環(huán)境中的器械涂層性能[11]。2015年美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)布了一份題為“血管內(nèi)醫(yī)療器械潤(rùn)滑涂層分離的安全通信”承認(rèn)了這些擔(dān)憂，提醒血管介入器械表面聚合物潤(rùn)滑涂層的潛在危害和風(fēng)險(xiǎn)。并建議制造商負(fù)責(zé)制定一個(gè)適當(dāng)?shù)念w粒物評(píng)估程序并提供測(cè)試數(shù)據(jù)的解釋[12-13]。三、科學(xué)的評(píng)價(jià)理念及探索（一）國(guó)際進(jìn)展2019年10月10日，F(xiàn)DA發(fā)布《冠狀動(dòng)脈、外周血管和神經(jīng)血管導(dǎo)絲—性能測(cè)試和推薦標(biāo)識(shí)指南》，該指南取代了1995年1月發(fā)布的《冠狀動(dòng)脈和腦血管導(dǎo)絲指南》。建議進(jìn)行涂層完整性及微粒的評(píng)價(jià)，并對(duì)涂層的潤(rùn)滑功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。包括：涂層完整性測(cè)試應(yīng)當(dāng)對(duì)器械在有彎曲代表性的模型中模擬使用測(cè)試前后所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行說明；在進(jìn)行涂層完整性測(cè)試的同時(shí)測(cè)試微粒以評(píng)價(jià)可能在模擬使用中脫落的微粒的來(lái)源、數(shù)量和大小。如果存在涂層缺陷，應(yīng)當(dāng)提供科學(xué)合理的說明這些涂層是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)[14]。同一天，F(xiàn)DA發(fā)布了指南《帶有潤(rùn)滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)——標(biāo)簽標(biāo)識(shí)要求》，進(jìn)一步明確親水和/或疏水涂層可能從介入器械表面脫落，并可能對(duì)患者造成嚴(yán)重傷害。在說明書及標(biāo)簽中對(duì)多種可能降低涂層穩(wěn)定性，導(dǎo)致涂層脫落的操作進(jìn)行警示[15]。（二）科學(xué)評(píng)價(jià)探索如何科學(xué)指導(dǎo)血管介入產(chǎn)品潤(rùn)滑涂層的評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制，基本環(huán)節(jié)在于通過建立分類評(píng)價(jià)的思路，制定業(yè)內(nèi)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方法、設(shè)定可接受的微粒評(píng)價(jià)指標(biāo)，在不影響涂層潤(rùn)滑性能的基礎(chǔ)上構(gòu)建閉環(huán)的評(píng)價(jià)證據(jù)鏈。1、分類評(píng)價(jià)的意義涂層的穩(wěn)定性及潤(rùn)滑性評(píng)價(jià)都涉及測(cè)試周期（或稱為測(cè)試次數(shù)），也就是評(píng)估產(chǎn)品在經(jīng)歷幾個(gè)測(cè)試周期/次數(shù)后仍然能保持涂層的完整性及潤(rùn)滑性。離開模擬測(cè)試周期/次數(shù)去看這些指標(biāo)是沒有實(shí)際意義的，而測(cè)試周期/次數(shù)的設(shè)定尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，分類評(píng)價(jià)即對(duì)于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層穩(wěn)定性評(píng)估時(shí)，建議結(jié)合臨床實(shí)際制定不同的模擬測(cè)試周期/測(cè)試次數(shù)。例如血管內(nèi)導(dǎo)絲在血管中操作時(shí)間、操作次數(shù)會(huì)遠(yuǎn)多于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣修復(fù)(TAVR)裝置；用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復(fù)通過迂曲狹窄時(shí)造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。因此宜根據(jù)臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過程等具體情況對(duì)產(chǎn)品潤(rùn)滑涂層的脫落風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類考慮。2、涂層厚度的考量目前各種涂層評(píng)價(jià)均未考量一個(gè)重要的因素——涂層厚度，涂層厚度不是越厚越好，相反，在滿足潤(rùn)滑條件下較薄的涂層能降低涂層在血管內(nèi)脫落的風(fēng)險(xiǎn)。通過確定可能的最大循環(huán)計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)試涂層的耐久性。比較循環(huán)計(jì)數(shù)與預(yù)定的耐久性標(biāo)準(zhǔn)，以評(píng)估器械上的涂層用量。明顯高于器械耐久性標(biāo)準(zhǔn)的循環(huán)計(jì)數(shù)可能是過量涂層的指示。3、微粒評(píng)價(jià)由于液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用后評(píng)估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗(yàn)證可與微粒評(píng)價(jià)進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，對(duì)于驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)基于預(yù)期用途討論涂層脫落以及產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。模擬使用應(yīng)能代表臨床最嚴(yán)苛的使用環(huán)境，并按照說明書要求進(jìn)行預(yù)處理，在模擬使用后收集微粒并進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數(shù)量、微粒各區(qū)間的分布特征，量化的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)考慮到不同部位微粒栓塞的耐受程度不同，建議根據(jù)產(chǎn)品擬適用部位制定適宜的接受標(biāo)準(zhǔn)。4、特殊關(guān)注由于獨(dú)特的解剖學(xué)因素和臨床狀態(tài)，與涂層脫落現(xiàn)象相關(guān)的醫(yī)源性親水性聚合物栓塞（HPE）風(fēng)險(xiǎn)在不同的患者中可能有不同的臨床表現(xiàn)和結(jié)局。由于介入器械和血管之間的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，血管直徑和器械尺寸不匹配可能在嬰兒、兒童、青少年人群中帶來(lái)更大風(fēng)險(xiǎn)。嬰兒和兒童器官更容易出現(xiàn)多灶性異物沉積、炎癥以及發(fā)育后遺癥。因此在用于兒科的血管介入器械應(yīng)該有更嚴(yán)格的限制和明確的警戒。此外，對(duì)于血管儲(chǔ)備功能降低或昏迷的患者中更有可能出現(xiàn)栓塞癥狀，也應(yīng)引起格外的關(guān)注。四、結(jié)語(yǔ)

毋庸置疑，潤(rùn)滑涂層的引入使得血管介入器械應(yīng)用有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，極大地提高了血管介入手術(shù)的范圍及可操作性。然而涂層又是一把雙刃劍，如何在充分利用其潤(rùn)滑優(yōu)勢(shì)的同時(shí)最大限度減少脫落，這個(gè)問題應(yīng)該引起生產(chǎn)者、監(jiān)管者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用者的共同關(guān)注，而尋找HPE醫(yī)源性并發(fā)癥的解決方案也需要生產(chǎn)者、監(jiān)管者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用者的共同努力。

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