Pinner脒合成的反應(yīng)機理及應(yīng)用進(jìn)展

Pinner脒合成的反應(yīng)機理及應(yīng)用進(jìn)展PAGE9Pinner脒合成的反應(yīng)機理及應(yīng)用進(jìn)展王陽陽(西北農(nóng)林科技大學(xué)理學(xué)院陜西楊凌712100)摘要：脒類化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥以及其他領(lǐng)域上都具有很廣泛的用途。合成脒類化合物的方法主要為：Pinner脒合成法。本文重點介紹了Pinner脒合成方法的機理和副反應(yīng)機理，并對其在有機合成中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。關(guān)鍵詞：Pinner脒合成；機理；改進(jìn)；應(yīng)用ThereactionmechanismandapplicationofPinneramidinesynthesisWangYangyang(Collegeofscience,NorthwestA&FUniversity,Yangling,712100,China)

Abstract:Theamidinecompoundshaveaverywiderangeoffunctionsinthepesticide,medicineandotherfields.TheprimarymethodofsynthesisofamidinecompoundsisPinneramidinesynthesis.ThisarticlefocusesonthereactionmechanismofPinneramidinesynthesisandthesidereactionsmechanismItsapplicationinorganicsynthesisisalsodiscussed.

Keywords:Pinneramidinesynthesis;mechanism;improvement;application1.前言脒類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥上具有很廣泛的用途。早年發(fā)現(xiàn)某些脒鹽可以治療血吸蟲病，但毒性較大，一些長鏈烷氧基取代的苯甲脒鹽具有表面活性劑的作用，被稱為殺蟲脒［1］?，F(xiàn)在，脒類化合物的主要用途是合成含氮的雜環(huán)化合物，如：咪唑、噻唑、嘧啶環(huán)等，在含氮雜環(huán)的合成中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，脒鹽還可以作為水溶性偶氮類引發(fā)劑，在水溶液聚合與乳液聚合中得到廣泛應(yīng)用［2］。脒類化合物的合成方法一般采用酸催化法即Pinner脒合成法。反應(yīng)式如scheme1：Pinner脒合成：Scheme12.脒合成PinnerPinner反應(yīng)是以德國化學(xué)家AdolfPinner的名字命名的。AdolfPinner曾在Breslau猶太神學(xué)院和柏林大學(xué)學(xué)習(xí)，1871年成為柏林大學(xué)的講師。1887年發(fā)表論文”UmwandlungderNitrileinImide“，解釋了Pinner反應(yīng)。Pinner脒合成反應(yīng)的機理：Pinner脒合成包括兩步：Pinner醇解和胺解［3］。Pinner醇解反應(yīng)是由腈部分溶劑解而生成亞氨基酯鹽酸鹽。反應(yīng)過程是腈在氣體HCl存在下，在無水氯仿（或甲苯等）和無水乙醇（或無水ROH）中反應(yīng)，生成亞氨基酯鹽酸鹽。隨著醇的R基團(tuán)的不同，這一步通常需要耗時12-72小時，而且在冰水浴中或室溫中進(jìn)行，反應(yīng)溫度不能超過35℃，否則就會有副反應(yīng)［4］。反應(yīng)過程中HCl氣體起催化作用，提供一個H質(zhì)子給CN。伯醇或仲醇是醇化試劑。生成的這種亞氨基酯鹽酸鹽（又稱偕亞胺基醚鹽酸鹽）被稱作是Pinner鹽，它胺解反應(yīng)就是由生成的亞氨基酯鹽酸鹽（即：Pinner鹽）與胺（或氨氣）反應(yīng)生成脒鹽。這種脒鹽用弱堿處理可以變成游離的脒。反應(yīng)機理如scheme2：Scheme2AdolfPinner認(rèn)為，在醇解過程中腈、醇和氯化氫氣體的投料比最好按理論摩爾比進(jìn)行，醇過量會引起副反應(yīng)發(fā)生。氯化氫氣體適當(dāng)過量有利于提高乙腈的轉(zhuǎn)化率，但過量太多也不利于后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行。根據(jù)國內(nèi)經(jīng)驗，n(腈)∶n(醇)=1∶1,多數(shù)情況下n(腈)∶n(氯化氫)=1∶(1.0～1.1)。由于亞氨基酯鹽酸鹽呈固體沉淀析出，必須加入溶劑使其分散。醇能夠與亞氨基酯鹽酸鹽反應(yīng)，故不適合作溶劑。工業(yè)中常用的惰性溶劑有氯仿、四氯化碳、乙醚、石油醚、甲苯、硝基苯、二氧雜環(huán)己烷、二甲基溶纖劑、己烷等。3.Pinner脒合成中的副反應(yīng)：3.1水解反應(yīng)亞氨酸酯鹽酸鹽合成過程中遇水可使亞氨基酯鹽酸鹽分解為酯和氯化銨。機理如Scheme3研究表明，亞氨酸酯鹽酸鹽的水解能被H+催化加，亞氨酸酯正離子的形成是快速水解的關(guān)鍵。如果通入的氯化氫氣體含有水分，則產(chǎn)率下降，且下降的幅度與水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)成正比。3.2醇解反應(yīng)脒鹽合成過程中，伯醇或仲醇過量能引起亞氨基酯鹽酸鹽分解，生成原酸酯。從而影響脒鹽的產(chǎn)率。機理如scheme4：低溫對分解有一定的抑制作用。Scheme4生成的原酸酯在酸性條件下不穩(wěn)定，進(jìn)一步分解為酯，醇和烷基氯。反應(yīng)機理如scheme5：Scheme53.3熱分解反應(yīng)脒鹽的合成應(yīng)控制在較低溫度，因為溫度升高也能引起亞氨基酯鹽酸鹽分解，產(chǎn)生酰胺和烷基氯。亞氨基酯鹽酸鹽的熱分解屬于一級動力學(xué)反應(yīng)，受熱分解后氯離子發(fā)生離解，離解的氯離子濃度的對數(shù)與受熱時間成直線關(guān)系。McElvain等認(rèn)為,受熱分解的機理即包括分子內(nèi)未離解氯離子進(jìn)攻烷基而引起分解反應(yīng),反應(yīng)機理如scheme6：Scheme6分子內(nèi)進(jìn)攻也包括離解氯離子進(jìn)攻乙亞氨酸乙酯分子內(nèi)烷基的雙分子反應(yīng)。但更多的研究支持SN2反應(yīng)歷程。機理如scheme7：Scheme7此外,溫度升高還可以導(dǎo)致氯化氫氣體與乙醇反應(yīng),生成氯乙烷和水,降低產(chǎn)品收率。鑒于脒鹽合成過程中存在著水解、醇解和熱分解三種副反應(yīng)。為了防止副反應(yīng)發(fā)生、提高產(chǎn)品收率,在合成操作中應(yīng)注意以下幾點。一是嚴(yán)格控制原料含水量,腈和醇中水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)應(yīng)控制在0.2%以下,氯化氫氣體需經(jīng)硫酸干燥后使用。二是嚴(yán)格控制反應(yīng)物配比,避免醇過量。三是控制合成反應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行,尤其是通入氯化氫氣體時溫度不能過高。氯化氫氣體通完后的保溫階段,反應(yīng)溫度可以升至28～30℃,以利反應(yīng)完全。4.Pinner脒合成方法的改進(jìn)：Pinner脒合成方法的應(yīng)用范圍廣泛，可應(yīng)用于脂肪族、芳香族和雜環(huán)化合物［5］。操作也比較簡單，是在常溫常壓下進(jìn)行的，而且收率比較高。但是使用氯化氫氣體，實驗室合成頗為不便且污染大，反應(yīng)周期長在工業(yè)化生產(chǎn)中氯化氫氣腐蝕性強、毒性高、對設(shè)備要求高，應(yīng)用時采用如搪瓷等材料制作的設(shè)備，并要有嚴(yán)格的安全措施。雖然有工業(yè)品供應(yīng)，但價格高，運輸、貯存危險性大。因此工業(yè)化生產(chǎn)中要考慮設(shè)備及氯化氫氣體?；谝陨先秉c王倩等人改進(jìn)了Pinner法，采用堿催化法合成了兩種脒鹽［6］，其反應(yīng)式如scheme8：Scheme8這種方法反應(yīng)條件溫和，無污染，對α-位有吸電子基的脂肪族腈及芳香族腈有較高的產(chǎn)率，適用于實驗室合成。王哲清以甲氧基乙腈制備甲氧基乙亞氨酸乙酯時，采用無水乙醇和乙酰氯制成氯化氫乙酸乙酯溶液，然后滴加到甲氧基乙腈中，控制氯化氫的量，使其僅過量0.5倍，達(dá)到少污染和低成本的目的，并進(jìn)而一鍋合成甲氧基乙脒［7］。5.Pinner脒合成方法的在有機合成中的應(yīng)用:5.1合成具有生物活性的Pinner脒一些脒類化合物具有抗菌，抗寄生物，抗病毒，驅(qū)蟲等良好的生物活性。戊雙脒和重氮鞍苯脒乙酰甘氨酸鹽已經(jīng)成為商品化的抗微生物劑，能夠治療因各種錐蟲引起的人或動物感染。噴他脒也是一種中級藥物，可以治療艾滋病患者肺囊腫引起的肺炎。SeckinOzden等人把芳香脒基團(tuán)引入到苯并咪唑體系得到9個脒類化合物，并檢測了其生物活性，發(fā)現(xiàn)其中幾個具有較好的抗菌活性［8］。反應(yīng)式如scheme9：Scheme95.2合成含氮的雜環(huán)化合物脒類化合物是一種重要的有機合成中間體，通常用于合成含氮的雜環(huán)化合物等。LivioRacane等人以2-氨基硫代苯酚為底物，用Pinner脒合成法合成了5種脒基、N-異丙脒基和2-咪唑啉基取代的化合物。這五種化合物是合成脒基取代的苯并噻唑類化合物和許多有醫(yī)藥活性的N，S-雜環(huán)化合物的重要的先導(dǎo)化合物［9］。ErikArstad等人用Pinner反應(yīng)合成了六種新的脒類化合物，發(fā)現(xiàn)其中N-（2-甲氧基）芐基（E）-苯乙烯基脒、N-（2-甲氧基）芐基-2-萘基脒和N-（2-甲氧基）芐基-4-三氟甲氧基苯基脒這三種N-芐基脒類化合物（化合物7、8、9）能成為NR2B-亞受體的PET示蹤物的主要成分［10］。反應(yīng)式如scheme10：1R=E-苯乙烯4R=E-苯乙烯7R=E-苯乙烯R’=OMe2R=2-萘基5R=2-萘基8R=2-萘基R’=OMe3R=p-CF3OC6H46R=p-CF3OC6H49R=p-CF3OC6H4R’=OMeScheme10近幾十年血栓類疾病成為危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。凝血因子Xa在血液的凝血連鎖中起著至關(guān)重要的作用，它能調(diào)節(jié)人體內(nèi)正常血液平衡和異常凝血過程。凝血因子Xa抑制劑能有效地防止血栓的形成。EdwinJIwanowicz等人用計算機模擬并用Pinner脒合成方法合成了一系列取代的5-脒基吲哚類化合物，發(fā)現(xiàn)其中化合物2-芐基5-脒基吲哚能有效抑制凝血酶（化合物10）［11］。10Daiichi’s合成的DX-9065a（化合物11）被報道是一種非肽類凝血因子Xa抑制劑，結(jié)構(gòu)式如下，11QiHan等人在此基礎(chǔ)上也模擬并合成了一系列新的凝血因子Xa抑制劑：脒基取代的6,5-稠雜環(huán)。其中化合物(2S)-2-［4-［［(3S)-1-亞氨乙基-3-吡咯烷基］氧］苯基］-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸（化合物12）對凝血因子Xa具有顯著的選擇性抑制作用［12］。12咪唑是許多具有生物活性的化合物的活性基團(tuán)，脒類化合物就是合成這些咪唑的重要中間體。Lawson等人以腈為原料，經(jīng)過亞氨基酯鹽酸鹽和α-氨基縮醛反應(yīng)，用Pinner法合成了1,2-二取代咪唑，這個方法成為了合成咪唑的經(jīng)典方法。5.3合成水溶性偶氮類引發(fā)劑水溶性引發(fā)劑在水溶液聚合與乳液聚合中得到廣泛應(yīng)用，它對聚合反應(yīng)能否進(jìn)行及進(jìn)行速率起著決定性作用，并直接影響聚合物的性能。目前，常用的水溶性引發(fā)劑為過硫酸鹽類。但實際應(yīng)用中，卻存在著產(chǎn)物分子量偏低，殘留單體多的缺陷。李玉江等人介紹了以偶氮二異丁睛為主原料，利用Pinner脒合成反應(yīng)制備水溶性偶氮類引發(fā)劑—偶氮二異丁瞇鹽酸鹽的新方法，反應(yīng)式如scheme11。Scheme11取得初步的應(yīng)用成效，表明利用Pinner脒合成反應(yīng)制備水溶性偶氮類引發(fā)劑是一種行之有效的方法。5.4合成嘧啶環(huán)胞嘧啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，常用于抗艾滋病、慢性乙型肝炎和腫瘤藥物的合成。隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，需求量會越來越大,并且出口看好。胞嘧啶合成方法主要包括官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和Pinner合成,其中Pinner合成法中一步法是目前工業(yè)上應(yīng)用最為廣泛的方法。蔡東等人對胞嘧啶的合成研究進(jìn)展做了綜述，認(rèn)為以3-乙氧基丙烯腈和/或3,3-二乙氧基丙烯為原料,采用Pinner一步法來制備胞嘧啶將是今后研究的方向［13］。但須解決反應(yīng)過程中胞嘧啶鈉鹽析出使攪拌困難的問題，有機溶劑的選擇是合成胞嘧啶的關(guān)鍵所在?；酋ｋ孱惓輨┦墙陙黹_發(fā)的超高效、高選擇性和對環(huán)境安全的除草劑,4-甲基-2-乙基-6-羥基嘧啶是合成含取代嘧啶環(huán)的苯磺酰脲類化合物的重要中間體。陸陽等人:用Pinner脒合成法以丙腈為原料，與氯化氫、氨氣反應(yīng)先合成丙脒鹽酸鹽，再在水溶液中同乙酰乙酸乙酯反應(yīng)合成4-甲基-2-乙基-6-羥基嘧啶［14］。反應(yīng)式如scheme12Scheme12考察了反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、pH值和物料配比對4-甲基-2-乙基-6-羥基嘧啶收率的影響。優(yōu)化條件為：反應(yīng)時間為6h～7h，pH為12.4，反應(yīng)溫度為40℃，乙酰乙醋乙酯∶丙腈的物質(zhì)的量比為1.09∶1.0時，乙嘧硫磷是中國農(nóng)藥工業(yè)“十五發(fā)展座談會”上重點推薦的農(nóng)藥新品種之一。因此，成功開發(fā)乙嘧硫磷將具有重大意義。2-乙基-4,6-二羥基嘧啶簡稱羥基嘧啶，是一種重要的嘧啶類化合物，也是合成乙嘧硫磷的重要中間體。歐春彥等人用Pinner脒合成法以丙睛為原料，與氯化氫、氨氣反應(yīng)合成丙脒鹽酸鹽，然后在醇鈉催化下與丙二酸二乙酯縮合成環(huán)制得2-乙基-4,6-二羥基嘧啶［15］，反應(yīng)式如scheme13Scheme13反應(yīng)總收率為：86%。其中合成丙瞇鹽酸鹽這一步，要在無水條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度保持在-10～0℃,其反應(yīng)收率為：94.0%。2.1戊脒鹽酸鹽（3）的制備戊腈30g（1mol）與無水甲醇12.0g（1.1mol）混合，在冰鹽浴中冷卻，通入干燥的氯化氫氣體至增重18g，加瓶塞，側(cè)管接氯化鈣干燥管，放置5d，得白色結(jié)晶，為亞氨酯（2）.將亞氨酯（2）溶于無水甲醇中，加入無水甲醇的飽和氨溶液（NH3濃度不低于9%），室溫下攪拌6h，抽濾除去氯化胺，蒸除溶劑，得油狀物（3）15g，常溫下融化，冷卻時結(jié)晶，將其成苦味酸鹽，在乙酸乙酯中得黃色針狀結(jié)晶，m.p.192~193℃，元素分析（C5H12N2·6.結(jié)論從上面的討論可以看到，Pinner法是合成脒類化合物的最為常用、有效的途徑，在有機合成中發(fā)揮舉足輕重的作用，廣泛應(yīng)用于合成含氮的雜環(huán)化合物等。操作比較簡單，在常溫常壓下進(jìn)行，而且收率比較高。但是Pinner法也存在有一定的局限性，比如：氯化氫氣腐蝕性強、毒性高、對環(huán)境的污染大，且通氣量不好控制等等。為此，許多化學(xué)家正在從事著Pinner脒合成方法的改進(jìn)。相信Pinner脒合成方法在有機合成中的應(yīng)用必將更加廣泛！參考文獻(xiàn)［1］趙越,程原.對氯苯甲脒鹽酸鹽的制備方法.精細(xì)化工中間體.[J].2008,38(6):17～19［2］李玉江,吳濤.水溶性偶氮類引發(fā)劑的合成及應(yīng)用研究.化學(xué)世界.[J].1997,3:134～138［3］ElbertusKruiswijk.Thecomprehensivee-bookofnamedorganicreactionsandtheirmechanisms.1379～1382［4］周學(xué)永,呂早生,董慶潔,賈茹芬.乙亞氨酸乙酯鹽酸鹽合成反應(yīng)機理分析.化工科技[J].2006,14(1):27～29［5］YasufumiKawanaka,KaoruKobayashi,ShinyaKusuda,TadashiTatsumi,MasayukiMurota,ToshihikoNishiyama,KatsuyaHisaichi,AtsukoFujii,KeisukeHirai,MasaoNaka,MasaharuKomeno,HisaoNakai,MasaakiToda.EuropeanJournalofMedicinalChemistry.[J].2003,38:277～288［6］王倩,史東輝,方方.合成脒鹽的一種方便方法.化學(xué)試劑.[J].1993,15(6):376～377［7］王哲清.亞氨酸酯的少污染低成本制備方法.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2009,40(4):253～254［8］SeckinOzden,DilekAtabey,SulhiyeYildiz,HakanGoker.Bioorganic&MedicinalChemistry.[J].2005,13,1587–1597［9］LivioRacane,VesnaTralic-Kulenovic,ZlatkoMihalic,GordanaPavlovic,GraceKarminski-Zamola.Tetrahedron.[J].2008,64:11594–11602［10］ErikArstad,StefanPlatzer,AchimBerthele,LynS.Pilowsky,SajinderK.Luthra,Hans-