絲氨酸 蘇氨酸激酶（STKs）：前列腺癌治療的新興靶點

絲氨酸/蘇氨酸激酶（STKs）：前列腺癌治療的新興靶點引言前列腺癌（PCa）是男性癌癥相關(guān)死亡的第五大原因，全球約有140萬患者，2020年超37.5萬死亡病例。靶向治療是潛力巨大的領(lǐng)域，PARP、PSMA、STEAP1、DLL3等是前列腺癌治療的明星靶點。除此之外，還有哪些靶點值得關(guān)注呢？絲氨酸/蘇氨酸激酶（STKs）具有保持基因組完整性、調(diào)節(jié)DNA修復(fù)和調(diào)控細(xì)胞周期的關(guān)鍵作用，在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要。那么有哪些STKs是前列腺癌治療的新興靶點呢？前列腺癌靶點知多少上海長征醫(yī)院的任善成團(tuán)隊曾在STTT（IF=40.8）期刊發(fā)文對前列腺癌信號通路與靶向治療的機(jī)制及臨床試驗研究進(jìn)行綜述。目前，雄激素受體（AR）抑制劑、骨靶向劑、PARP抑制劑已被開發(fā)用于治療前列腺癌。靶向其他信號通路如CDK4/6、AKT、Wnt也陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗。前列腺癌靶向治療策略（源自文獻(xiàn)：doi:10.1038/s41392-022-01042-7）前列腺癌靶向治療策略匯總：AR信號通路在疾病進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，靶向AR是治療前列腺癌的最有效策略之一，包括直接靶向AR抑制其轉(zhuǎn)錄活性、靶向GnRH防止黃體生成素釋放，靶向CYP17A1抑制雄激素合成。骨轉(zhuǎn)移在PCa中常見，高達(dá)90%的晚期患者會發(fā)生。骨中的腫瘤細(xì)胞分泌溶骨細(xì)胞因子，如RANKL、GM-CSF、MMPs、IL-6、IGFs、FGFs、GDF15等，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，放骨TGFβ、IGFs、Ca2+等因子刺激腫瘤細(xì)胞增殖，形成惡性循環(huán)。靶向骨微環(huán)境（如RANKL抑制劑）可有效控制前列腺癌中的骨轉(zhuǎn)移。前列腺特異性抗原（PSMA）屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常前列腺和非前列腺組織表達(dá)水平低，但在前列腺癌組織中表達(dá)會增加100-1000倍，是PCa影響診斷和靶向放射性核素治療的靶點。已有多家企業(yè)布局PSMA藥物開發(fā)，放射核素療法、雙抗、ADC、CAR-T相繼登場。PARP參與DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。30%的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）含有DNA損傷修復(fù)基因異常，RARP抑制劑獨特的合成致死機(jī)制可用于mCRPC治療。2024年10月21日強(qiáng)生的高選擇性RARP抑制劑--澤倍珂獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)首個且唯一的mCRPC雙效復(fù)方制劑。過度增殖是癌癥發(fā)展的標(biāo)志之一。CDK4/6是控制細(xì)胞從G1期到S期過度的關(guān)鍵激酶，被認(rèn)為是前列腺癌治療的有吸引力的新靶點，尤其是mCRPC。p53激活后促進(jìn)基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯。因此抑制p53是治療侵襲性PCa的有效策略。PTEN缺失導(dǎo)致PIP3在細(xì)胞膜上異常積累，造成AKT磷酸化，調(diào)節(jié)mTOR信號表達(dá)，對蛋白合成、細(xì)胞自噬、增殖和代謝至關(guān)重要。因此PTEN的缺失或突變與晚期前列腺癌中PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活和不良預(yù)后密切相關(guān)。目前PI3K/AKT/mTOR抑制劑在PCa臨床應(yīng)用有限，需進(jìn)一步研究以提高其治療效果。表觀遺傳改變與前列腺癌進(jìn)展有關(guān)。異常的組蛋白或DNA修飾可能會上調(diào)致癌基因或減少腫瘤抑制基因的表達(dá)。因此靶向表觀遺傳修飾是強(qiáng)有力的治療策略，如EZH2、LSD1、BET等抑制劑已用于臨床試驗。還有其他信號通路與前列腺癌相關(guān)。WNT在晚期PCa中被激活，促進(jìn)癌細(xì)胞生長和產(chǎn)生耐藥性。VEGFA的過度表達(dá)與患者的血管生成、復(fù)發(fā)和晚期疾病階段有關(guān)。TGFβ或其靶基因的增加與更具侵襲性的疾病、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。TGFβ也在骨微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，并支持前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。此外，TGFβ通過其免疫抑制功能促進(jìn)腫瘤生長。STKs：PCa新興靶點從上文我們了解到有多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（STKs）是前列腺癌的新興靶點。AKT在PI3K/AKT/mTOR信號通路中的位置，練就了"十八般武藝"。AKT抑制劑能夠讓PIK3CA、AKT、PTEN突變的患者獲益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的嚴(yán)重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的負(fù)反饋機(jī)制影響藥效。因此，尋找有效和選擇性的AKT抑制劑是當(dāng)前腫瘤靶向藥物研發(fā)的重要方向。已進(jìn)入臨床研究的AKT抑制劑包括變構(gòu)抑制劑（如哌立福新和MK-2206）和ATP競爭性抑制劑（如卡匹色替、帕他色替和優(yōu)普色替）。mTOR同樣屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在多種類型的抑制劑，如mTORC1抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司和替西羅莫司）、mTORC1/2雙重抑制劑（如Sapanisertib和Vistusertib）以及PI3K-mTORC1/2雙重抑制劑（如Apitolisib和BEZ235）。研究證實WEE1和CHK抑制劑在體外對前列腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出殺傷效果，在體內(nèi)模型中抑制腫瘤生長。WEE1屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶WEE家族，是DNA損傷修復(fù)通路關(guān)鍵調(diào)控激酶。WEE1在多種腫瘤中高表達(dá)。抑制WEE1會使腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程加速，DNA損傷持續(xù)積累，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。CHK是檢查點激酶，包括CHK1和CHK2。CHK1和CHK2在DNA損傷后的細(xì)胞周期檢查點控制中起到核心作用，能夠暫停細(xì)胞周期的進(jìn)程。在前列腺癌中，CHK1和CHK2的過度活化可能導(dǎo)致細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)腫瘤的存活和進(jìn)展。CHK1抑制劑SRA737單獨使用或與AZD1775聯(lián)合使用，為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）和神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）患者提供潛在的有效治療。?義翹神州熱門STKs產(chǎn)品SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）是全球激酶蛋白重要供應(yīng)商，專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品。SignalChemBiotech已成功開發(fā)1100多種具有生物活性的激酶蛋白，覆蓋90%以上的人類激酶組，其中包括高品質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸激酶（STKs）產(chǎn)品，如CHK1、CHK2、AKT2、AKT3、WEE1等，以支持針對前列腺癌和其他疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)項目。義翹神州STKs激酶產(chǎn)品貨號激酶種屬

標(biāo)簽M45-10GMARK3,ActiveHumanGSTW01-11GWEE1,ActiveHumanGSTC47-10HCHK1,ActiveHumanHisC48-10GCHK2,ActiveHumanGSTA17-10HAKT2,ActiveHumanHisA18-10GAKT3,ActiveHumanGSTM32B-10GERK5,ActiveHumanGST義翹神州STKs相關(guān)磷酸化抗體貨號抗體應(yīng)用

110591-R0113Phospho-AKT(Ser473)Antibody,RabbitMAbWB,IHC-P109513-R0006Phospho-mTOR(Ser2448)Antibody,RabbitMAbWB110565-R0009Phospho-Chk1(Ser345)Antibody,RabbitMAbWB111279-R0045Phospho-Chk1(Ser317)Antibody,RabbitMAbWB,IHC-P111277-R0032Phospho-Chk2(Thr68)Antibody,RabbitMAbWB免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推翻文中的描述，還請大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。【參考文獻(xiàn)】1.YundongHe,etal.Targetingsignalingpathwaysinprostatecancer:mechanismsandclinicaltrials.SignalTransductionandTargetedTherapy,2022./10.1038/s41392-022-01042-72.YapengChao,etal.SyntheticlethalcombinationofCHK1andWEE1inhibitionfortreatmentofcastration-resistantprostatecancer.Oncogene,2024./10.1038/s41388-024-02939-z3.Krko?ka,etal.InhibitionofChk1stimulatescytotoxicactionofplatinum-baseddrugsandTRAILcombinationinhumanprostatecancercells.BiologicalChemistry,2024./1