嬰兒膽汁淤積癥診斷與治療專家共識5

嬰兒膽汁淤積癥診斷與治療

目錄概述病因及分類臨床表現(xiàn)

診斷與鑒別診斷治療01概述一、嬰兒膽汁淤積癥的定義膽汁淤積是由肝細胞和（或）膽管病變引發(fā)膽汁形成障礙或膽汁流受阻，造成正常情況下通過膽汁排泄的膽紅素、膽汁酸等物質(zhì)滯留于體內(nèi)而產(chǎn)生的一系列病理生理過程。血結合膽紅素升高為嬰兒膽汁淤積癥的特征。02專家共識推薦1嬰兒膽汁淤積癥定義為嬰兒期（特別是3月齡內(nèi)）血結合膽紅素>17.1μmol/L；或者直接膽紅素>17.1μmol/L且直接膽紅素占總膽紅素的比率>20%。共識推薦1二、嬰兒膽汁淤積癥臨床表現(xiàn)最主要的表現(xiàn)是黃疸，需與間接膽紅素增高為主的新生兒黃疸和母乳性黃疸相鑒別。生理性黃疸在足月兒中多于2周齡內(nèi)消退，在早產(chǎn)兒多于3周齡內(nèi)消退。僅憑肉眼觀察或借助于經(jīng)皮膽紅素測定無法確定黃疸的性質(zhì)極易延誤病情。膽汁排出減少可表現(xiàn)為糞便顏色變淺，此外由于未結合膽紅素不能通過尿液排出，因此尿色加深提示結合膽紅素升高，尿常規(guī)可有膽紅素陽性。1足月兒>2周齡或早產(chǎn)兒>3周齡，仍有黃疸或黃疸退而復現(xiàn)，要進行血總膽紅素以及結合或直接膽紅素檢測。共識推薦21皮膚鞏膜黃染合并糞便色淺和（或）尿色加深提示膽汁淤積，要盡早進行血總膽紅素以及結合或直接膽紅素檢測。共識推薦3三、嬰兒膽汁淤積癥的病因嬰兒膽汁淤積癥的病因復雜，主要分為以下5大類（一）阻塞性原因1.膽道閉鎖：是最常見的病因，占比約1/3。若不治療，自然病死率為100%。除黃疸外，糞便顏色淺淡有重要提示意義，彩超肝門部三角形高回聲條索、血基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）?7水平顯著升高、動態(tài)十二指腸引流無黃色膽汁、肝臟穿刺病理顯示肝內(nèi)膽管顯著增生具有一定的診斷價值。臨床高度懷疑膽道閉鎖者應盡早手術探查，術中膽道造影確診后，行葛西手術。手術時間越早，建立膽汁流的可能性越大。對黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應盡早轉診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機構。2.其他：膽汁黏稠綜合征、膽管囊腫、腫瘤壓迫亦可造成嬰兒的膽道梗阻。（二）遺傳代謝性原因基因檢測技術拓展了人類對遺傳代謝性病因的認識（表1），該類病因占比呈上升趨勢，具體疾病因種族地區(qū)不同而有較大差異，希特林缺陷病和阿拉杰里綜合征是我國嬰兒膽汁淤積癥常見的遺傳性病因。1.希特林缺陷?。撼Ｈ旧w隱性遺傳，由SLC25A13基因變異所致。最常見表型為因希特林缺陷導致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD），及時給予無乳糖并強化中鏈甘油三酯的配方可快速逆轉患兒病情，大多預后良好；2.阿拉杰里綜合征：常染色體顯性遺傳，由JAG1或NOTCH2基因變異所致，極易與膽道閉鎖混淆。除膽汁淤積外，還可有特殊面容（前額突出、深眼窩伴眼距寬、鞍狀或高直鼻梁和尖下頦）、心臟雜音（常見的畸形是肺動脈狹窄，也可為法洛四聯(lián)癥、動脈導管未閉、間隔缺損或主動脈縮窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎環(huán)、腎臟受累（腎臟發(fā)育不良、腎小球系膜脂質(zhì)沉積或腎小管性酸中毒等）等表現(xiàn)，生化檢測可見血γ?谷氨酰轉移酶（GGT）明顯升高、血膽固醇升高。肝臟病理表現(xiàn)為小葉間膽管數(shù)量減少或缺乏，但在6月齡以下嬰兒中，其病理表現(xiàn)可能不明顯。。前額突出、深眼窩伴眼距寬、鞍狀或高直鼻梁和尖下頦（二）遺傳代謝性原因3.家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familiarintrahepaticcholestasis，F(xiàn)IC）：常染色體隱性遺傳病，分別由ATP8B1（又稱FIC?1型）、ABCB11（又稱FIC?2型）、ABCB4（又稱FIC?3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因變異導致。各型FIC均以黃疸（部分伴瘙癢）為常見表現(xiàn)，同一基因變異可表現(xiàn)為不同的疾病譜。除FIC?3型外，其他基因變異患兒均表現(xiàn)為血GGT不高，總膽汁酸水平升高。此外，不同類型的FIC也可有其他不同表現(xiàn)，例如FIC?1型可有復發(fā)性胰腺炎、腹瀉、感音神經(jīng)性聽力損傷、慢性咳嗽或喘息、甲狀腺功能低下；FIC?2型發(fā)生肝癌的風險較大；FIC?3型多見膽結石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聾等。4.先天性膽汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）：膽固醇合成膽汁酸過程中的酶缺陷所致的遺傳性疾病，多為常染色體隱性遺傳，可在新生兒期引起膽汁淤積或在兒童期和成人期引起進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。CBAS引起的嬰兒膽汁淤積，血GGT和總膽汁酸水平通常正常。多數(shù)CBAS患兒可通過口服補充初級膽汁酸等治療獲得良好效果，延誤治療常導致肝衰竭。（二）遺傳代謝性原因5.內(nèi)分泌疾?。杭谞钕俟δ艿拖驴梢瘘S疸；全垂體功能低下可以表現(xiàn)為嚴重膽汁淤積伴低血糖，早期其他表現(xiàn)可不明顯。6.其他：包括脂質(zhì)代謝障礙（尼曼?匹克病、Wolman病、戈謝病等）、線粒體疾病（可表現(xiàn)為低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩爾比>20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代謝異常（如酪氨酸血癥）、碳水化合物代謝異常（如半乳糖血癥）、囊性纖維化、多關節(jié)攣縮?腎功能不全?膽汁淤積綜合征、α?1抗胰蛋白酶缺乏癥、染色體異常等。鈉離子??；悄懰峁厕D運蛋白（NTCP）缺陷是由SLC10A1基因變異引起，為常染色體隱性遺傳。表現(xiàn)為持續(xù)性血清總膽汁酸升高，而其他肝功能指標多正常，部分患兒有嬰兒期暫時性膽汁淤積癥，多無需特殊治療。（三）感染性原因細菌、病毒和原蟲感染均可能導致膽汁淤積。常見的感染性病因包括巨細胞病毒、弓形蟲、風疹病毒、單純皰疹病毒和梅毒螺旋體感染等。巨細胞病毒感染在我國嬰兒膽汁淤積癥病因方面的重要性曾經(jīng)被夸大，應結合宿主特點（例如早產(chǎn)兒、低出生體重兒）和癥狀特點（除膽汁淤積外，是否合并血小板減少性紫癜、聽力受損、小頭畸形、腦室周圍鈣化、間質(zhì)性肺炎等）進行綜合判斷。泌尿系感染或膿毒癥可導致膽汁淤積。例如在大腸埃希菌引起的尿路感染患兒中，黃疸可能是其唯一的起病體征。（四）藥物?中毒性原因最常見為腸外營養(yǎng)相關肝病，在有早產(chǎn)和（或）腸切除使用全腸外營養(yǎng)病史的嬰兒中尤為常見。腸外營養(yǎng)相關肝病與全腸外營養(yǎng)的持續(xù)時間成正比。在停用腸外營養(yǎng)后，大多可逐漸恢復。（五）特發(fā)性嬰兒膽汁淤積通過全面評估仍無法明確病因的膽汁淤積。為排除性性診斷，隨著診斷技術的不斷進步和對其他特定病因的識別，該病因的占比將會逐漸下降1膽道閉鎖是嬰兒膽汁淤積癥的最常見病因，對黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應盡早轉診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機構。共識推薦42膽汁淤積癥嬰兒若合并圓胖臉、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸轉氨酶顯著高于丙氨酸轉氨酶、甲胎蛋白異常升高、凝血功能異常、高血氨等應考慮NICCD可能，應立即進行血氨基酸譜等檢測并更換為無乳糖并強化中鏈甘油三酯的配方。共識推薦5：1膽汁淤積癥嬰兒若有特殊面容、心臟雜音、蝶形椎骨等表現(xiàn)，應考慮阿拉杰里綜合征可能。共識推薦62與膽汁淤積不相稱的低GGT多考慮遺傳性疾病。其中血總膽汁酸明顯升高者考慮FIC，血總膽汁酸無明顯升高者考慮CBAS。共識推薦7：3感染是嬰兒膽汁淤積癥的常見病因。巨細胞病毒感染應結合宿主特點和癥狀特點進行綜合評判。泌尿系感染或膿毒癥引起的嬰兒膽汁淤積癥，應盡早識別并及時治療。共識推薦8四、嬰兒膽汁淤積癥的診斷（一）病史采集1.現(xiàn)病史：黃疸出現(xiàn)時間、波動情況、伴隨癥狀、診療經(jīng)過、糞便及尿顏色等。醫(yī)生親自觀察患兒糞便顏色非常重要。2.出生史和既往史：有無早產(chǎn)、極低出生體重、小于胎齡、腹部手術史、靜脈營養(yǎng)史、胎糞排出延遲；新生兒篩查結果異常、母孕期宮內(nèi)感染5項結果異常等，母孕期是否有發(fā)熱、膽汁淤積等；既往母親是否生過類似嬰兒，或有反復流產(chǎn)和嬰兒早期死亡等病史。3.喂養(yǎng)史：需要詢問喂養(yǎng)方式和配方情況；吃奶特別頻繁的嬰兒要注意有無低血糖。四、嬰兒膽汁淤積癥的診斷（二）體格檢查1.生命體征和精神反應：2月齡內(nèi)的膽道閉鎖嬰兒生命體征通常正常、精神反應良好；而患有潛在感染或代謝性疾病的嬰兒更有可能出現(xiàn)異常生命體征和疾病樣表現(xiàn)。2.外貌特征：應注意一些疾病的特征性面容，注意皮膚黃染程度及有無瘀點瘀斑，有無頭皮或軀干部的脂溢性皮疹，男性外生殖器發(fā)育情況。3.心臟檢查：有心臟雜音時需警惕阿拉杰里綜合征等。4.腹部檢查：是嬰兒膽汁淤積癥體格檢查的重點。包括肝脾大小及質(zhì)地、有無腹腔積液及腹壁靜脈曲張等。膽道閉鎖初期常僅有肝大；<4周齡脾腫提示貯積性疾病、感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病。。5.眼科檢查：有助于發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障（先天性感染或半乳糖血癥）、黃斑櫻桃紅斑（尼曼匹克病）、角膜后胚胎環(huán)（阿拉杰里綜合征）、畢脫斑（提示維生素A缺乏）等。四、嬰兒膽汁淤積癥的診斷（三）輔助檢查1.實驗室檢查：（1）一線必做檢查包括血常規(guī)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、尿常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖血脂、甲狀腺功能和凝血功能。（2）一線選做檢查如有感染征象的嬰兒應進行血、尿或相關體液的培養(yǎng)；懷疑代謝疾病的嬰兒可選擇血氨、乳酸、丙酮酸、血氨基酸和?；鈮A譜和尿有機酸分析等。（3）其他可選實驗室檢查，①MMP?7的檢測：用于界定是否為膽道閉鎖。②膽汁成分檢查：膽汁引流有高的膽汁酸成分可排除膽道閉鎖。③脂溶性維生素：用于評估血清維生素D、A、K、E的水平。④甲胎蛋白：希特林缺陷病、酪氨酸血癥、半乳糖血癥等疾病可顯著升高。（4）基因檢測對于代謝初篩有明顯異常者（如低血糖、高血氨、高乳酸等）；或高度懷疑NICCD、阿拉杰里綜合征、FIC、CBAS、貯積性疾病者；對母親既往生過類似嬰兒或有反復流產(chǎn)和嬰兒早期死亡史，除外妊娠同族免疫性肝病后；或母親有妊娠期膽汁淤積除外膽道閉鎖的嬰兒，可結合病情選擇合適的基因檢測方案。四、嬰兒膽汁淤積癥的診斷（三）輔助檢查2.影像學檢查：（1）超聲檢查：腹部超聲可用于評價肝臟大小、質(zhì)地、硬度，有無占位、血管異常、脾臟、腎臟異常等。三角征（肝門纖維塊）、膽囊缺如或形態(tài)異常、進食后膽囊無收縮、膽總管未見等提示膽道閉鎖；同時還可觀測肝動脈直徑、肝動脈門靜脈直徑比值及包膜下血流。超聲檢查可以排除膽道梗阻（如結石）和膽總管囊腫。必要時行心臟、腎臟超聲檢查。（2）其他影像學檢查：核素肝膽顯像、磁共振膽道成像診斷膽道閉鎖的價值有限；內(nèi)鏡逆行胰膽管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊?膽管造影均為有創(chuàng)性操作，不推薦作為診斷膽道閉鎖的常規(guī)；懷疑阿拉杰里綜合征時可拍X線片明確有無蝶形椎骨。四、嬰兒膽汁淤積癥的診斷（三）輔助檢查3.組織學檢查：（1）對上述檢查未能發(fā)現(xiàn)具體診斷，可考慮行經(jīng)皮肝活檢。膽道閉鎖的典型病理表現(xiàn)包括膽管增生、匯管區(qū)或匯管區(qū)周圍纖維化，希特林缺陷病表現(xiàn)為脂肪肝；阿拉杰里綜合征表現(xiàn)為小葉間膽管減少或缺乏。電子顯微鏡檢查對診斷貯積性疾病有優(yōu)勢。肝穿刺組織學檢查優(yōu)點是可避免不必要的開腹或腹腔鏡手術，但缺點是取材有限，局部不一定能代表整體，早期膽道閉鎖可能不典型等，同時需要經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)生。（2）臨床懷疑尼曼?匹克病、戈謝病、血液腫瘤性疾病者，可行骨髓穿刺檢查。（3）其他組織學檢查如朗格漢斯細胞組織細胞增生癥可導致嬰兒膽汁淤積，皮疹印片發(fā)現(xiàn)特征性的朗格漢斯細胞可以診斷。1全面的病史采集和體格檢查對判斷病因和病情嚴重程度非常重要。應學會觀察患兒有無特殊面容。有經(jīng)驗的醫(yī)生直接觀察糞便顏色是評估嬰兒膽汁淤積癥的關鍵。共識推薦92恰當應用各項血液學檢測，并進行綜合評判。GGT水平對嬰兒膽汁淤積癥的病因鑒別診斷具有重要意義。MMP?7是敏感性和特異性較好的膽道閉鎖標志物。根據(jù)病史、體格檢查和初篩結果合理開展基因檢測。共識推薦10：五、嬰兒膽汁淤積癥的治療（一）病因治療早期識別病因，對有特異性治療手段的膽汁淤積癥盡早進行病因治療治療目的是恢復膽流，緩解癥狀，促進生長發(fā)育，提高生存質(zhì)量。五、嬰兒膽汁淤積癥的治療（二）對癥支持治療1.營養(yǎng)治療：除希特林缺陷病、半乳糖血癥、酪氨酸血癥1型等需要使用特殊配方外，鼓勵母乳喂養(yǎng)，推薦能量攝入目標為相同體重正常嬰兒的130%~150%。富含中鏈甘油三酯（MCT）配方或在母乳喂養(yǎng)的同時額外補充MCT能夠使膽汁淤積癥患兒獲益，改善其營養(yǎng)狀態(tài)。膽汁淤積可造成脂溶性維生素吸收不良，對膽汁淤積癥嬰兒需補充脂溶性維生素A、D、E、K，并同時監(jiān)測相關指標（二）對癥支持治療2.利膽退黃治療：（1）熊去氧膽酸為親水性、有細胞保護作用、無細胞毒性的膽汁酸，廣泛應用于各種嬰兒膽汁淤積癥，但確診為膽道完全梗阻患兒禁用。常規(guī)治療劑量為10~20mg/（kg·d）［部分可至30mg/（kg·d）］，分2~3次服用。（2）膽酸或鵝去氧膽酸為初級膽汁酸，適用于膽汁酸合成缺陷患兒，根據(jù)肝功能情況和（或）尿膽汁酸譜分析結果個性化調(diào)整劑量。（3）考來烯胺是一種陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽汁酸結合形成不溶性化合物阻止其重吸收，達到利膽退黃、緩解瘙癢的效果。常規(guī)治療劑量為0.25~0.50g/（kg·d），最大劑量為8g/d，推薦至少餐前1h或餐后4~6h服用。由于使用過程中會出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、酸中毒，加重脂溶性維生素吸收等不良反應，給藥時應注意時間間隔及脂溶性維生素的補充。（4）其他如氯馬昔巴特（美國Mirum制藥公司）是一種回腸膽汁酸轉運蛋白抑制劑，可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)。用于治療1歲及以上的阿拉杰里綜合征患兒的膽汁淤積性瘙癢；利福平是肝腸解毒關鍵酶和輸出泵多藥耐藥相關蛋白?2的強效誘導劑，可用于利膽退黃及緩解瘙癢的二線治療，由于其固有的肝毒性，需從小劑量開始，并嚴密監(jiān)測肝功能。治療初始劑量為5mg/kg，每日1次或2次，根據(jù)臨床反應，可分次增加劑量。五、嬰兒膽汁淤積癥的治療（三）外科治療

內(nèi)科治療效果不佳的慢性肝內(nèi)膽汁淤積患兒，部分可能通過膽道分流術獲得臨床癥狀的緩解。

肝移植是嬰兒膽汁淤積癥進展到終末期肝病的