【靶點Talk】LAG-3下一個風口

【靶點Talk】LAG-3，下一個風口？作為新靶點LAG-3在腫瘤免疫治療方面存在巨大潛力，可負向調節(jié)T細胞，在維持機體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和促進腫瘤免疫逃逸扮演重要角色。今天給大家?guī)鞮AG-3相關介紹。1LAG-3的“簡歷”LAG-3（淋巴細胞激活基因-3，又稱CD223）是一種抑制性免疫檢查點蛋白。與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3在原始T細胞上不表達，在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T細胞上誘導表達，抑制T細胞功能。圖片來源于文獻（/10.3390/ijms22105282）病理狀態(tài)下，LAG-3在腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)表面高度表達，其表達水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展呈正相關。（如非小細胞肺癌和肝細胞癌）LAG-3的配體LAG-3的配體有四種，半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、肝竇內皮細胞凝集素(LSECtin)、纖維蛋白原樣蛋白1(FGL1)、主要組織相容性復合體Ⅱ(MHCⅡ，LAG-3的主要配體)。圖片來源于文獻（/10.3389/fimmu.2022.956090）LAG-3和CD4高度同源，與MHCⅡ的結合親和力比CD4高，與CD4競爭性結合MHCⅡ，（MHCⅡ是LAG-3和CD4的共同配體）下調CD4+T細胞的細胞因子分泌水平和增殖能力。圖片來源于文獻（doi:10.1136/jitc-2020-001014）LAG-3可通過信號轉導直接抑制CD8+T細胞，也能誘導Treg細胞活化，刺激其免疫抑制功能。圖片來源于文獻（/10.3389/fimmu.2022.956090）2LAG-3靶點臨床研究進展LAG-3抑制劑可以直接結合LAG-3分子，阻斷配體與LAG-3的相互作用，下調LAG-3對免疫系統(tǒng)的抑制效應。PD-1單抗只能激活T細胞，而不能抑制調節(jié)性T細胞的活性，而LAG-3抗體不僅能恢復T細胞功能，還能抑制調節(jié)性T細胞活性。臨床開發(fā)中LAG-3抑制劑常與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用。圖片來源于文獻（/10.1002/ctm2.365.CCBY4.0）單克隆抗體2022年3月18日美國FDA批準百時美施貴寶的BMS-986213（Relatlimab+Nivolumab）用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤。與O藥（Nivolumab）單藥治療相比，BMS-986213可將患者的中位無進展生存期增加一倍以上。重組融合蛋白IMP321是（ImmutepS.A.S.研發(fā)）一款可溶性重組融合蛋白，由人源抗體的Fc部分和LAG-3的四個胞外結構域組成。IMP321與LAG-3單抗作用機制不同，其靶向抗原提呈細胞（APC）的MHCⅡ分子，通過活化APC細胞進而激活包括T細胞在內的其它免疫細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。圖片來源于文獻（/10.2217/fon-2018-0807）雙特異性抗體國內布局LAG-3雙抗的有再鼎醫(yī)藥、信達生物、康方生物、岸邁生物等企業(yè)。岸邁生物的雙抗EMB-02體內活性研究結果顯示，LAG-3/PD-1雙抗不僅比LAG-3單抗要好，也比LAG-3+PD-1單抗聯(lián)用更好。信達生物的IBI323則是同時靶向PD-L1、LAG-3的2+2對稱型的雙抗，在臨床前研究中雙重阻斷PD-L1/LAG-3通路，能克服原發(fā)性和獲得性抗PD-(L)1耐藥性。澤璟制藥的ZGGS15臨床試驗獲得藥監(jiān)局批準，用于治療晚期實體瘤患者。這是全球首個獲批并即將進入臨床試驗的LAG-3/TIGIT雙抗。ZGGS15擁有雙靶向阻斷LAG-3和TIGIT的作用，具有協(xié)同增強免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞的能力：既可以通過有效阻斷LAG-3與其配體MHCⅡ等的信號通路，激活TC