第七章-藥物合成工藝中的綠色化學(xué)

第七章藥物合成工藝中的綠色化學(xué)第一節(jié)綠色化學(xué)概述第二節(jié)綠色化學(xué)的原則與手段第五節(jié)藥物制造中的微波反應(yīng)第三節(jié)水溶劑合成及其在藥物合成工藝的應(yīng)用第四節(jié)無溶劑合成及其在藥物合成工藝的應(yīng)用第六節(jié)藥物合成中的綠色化學(xué)實(shí)例

化學(xué)工業(yè)的貢獻(xiàn)及帶來的問題貢獻(xiàn)：1928年——青霉素——抗生素類藥物——制藥業(yè)蓬勃發(fā)展——使人類的抗疾病能力增強(qiáng)，壽命延長(zhǎng)1913年——合成氨化肥、農(nóng)藥業(yè)迅猛發(fā)展——農(nóng)業(yè)生產(chǎn)——1941年——DDT

減輕了人口的增長(zhǎng)對(duì)糧食到處需求的壓力1921年天然氣1930年聚乙烯石油化學(xué)工業(yè)——改變了人類的生活方式1939年的順丁橡膠為材料、計(jì)算機(jī)等提供了物質(zhì)保障

問題：化學(xué)工業(yè)帶來嚴(yán)重的環(huán)境污染第一節(jié)綠色化學(xué)概述第一節(jié)綠色化學(xué)概述

綠色化學(xué)（GreenChemistry)

——又稱環(huán)境友好化學(xué)（EnvironmentallyFriendlyChemistry）、清潔化學(xué)（CleanChemistry）。定義：設(shè)計(jì)和生產(chǎn)沒有或者只有盡可能少的環(huán)境副作用并在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上可行的化學(xué)品和化學(xué)過程。無毒無害原料可再生資源原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)高選擇性反應(yīng)環(huán)境友好產(chǎn)品無毒無害催化劑無毒無害溶劑第一節(jié)綠色化學(xué)概述

綠色化學(xué)發(fā)展美國1990年通過了污染預(yù)防法（PollutionPreventionActof1990）。它促進(jìn)美國環(huán)保局于1991年建立了綠色化學(xué)規(guī)劃。1994年8月于美國華盛頓市召開的208屆美國化學(xué)會(huì)全國年會(huì)環(huán)境化學(xué)分會(huì)，首次以“綠色化學(xué)”為主題。1997年5月在美國先是由工業(yè)界、學(xué)術(shù)界、國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等聯(lián)合在互聯(lián)網(wǎng)上組成了一個(gè)虛擬非盈利組織，以后演變建立了世界第一個(gè)綠色化學(xué)研究院（GreenChemistryInstitute,GCI）。同年6月在美國首都召開了第一屆綠色化學(xué)和工程年會(huì)。1999年初，英國皇家化學(xué)會(huì)創(chuàng)辦了國際性的“GreenChemistry”學(xué)術(shù)刊物。第一節(jié)綠色化學(xué)概述

綠色化學(xué)在我國的興起1995年，中國科學(xué)院化學(xué)部的院士們提出以“綠色化學(xué)與技術(shù)——推進(jìn)化工生產(chǎn)可持續(xù)發(fā)展的途徑”作為重要的科研選題。1997年，舉辦了以“可持續(xù)發(fā)展問題對(duì)科學(xué)的挑戰(zhàn)——綠色化學(xué)”為主題的香山科學(xué)會(huì)議。1999年底又在北京九華山莊舉行了以“綠色化學(xué)基本科學(xué)問題”為主題的21世紀(jì)核心科學(xué)問題論壇。并且，在國家科技部的支持下，已在中國科技大學(xué)和四川大學(xué)組建了綠色化學(xué)研究中心。第一節(jié)綠色化學(xué)概述

綠色化學(xué)的理論基礎(chǔ)按照R.Sheldon的說法，要達(dá)到無害環(huán)境的綠色化學(xué)目標(biāo)，在制造與應(yīng)用化工產(chǎn)品時(shí)，要有效地利用原材料，最好是再生資源；減少廢棄物量，并且不用有毒與有害的試劑與溶劑。為了達(dá)到此目標(biāo)，Anastas

＆Warner提出了著名的十二條綠色化學(xué)原則(TwelvePrinciplesofGreenChemistry)，作為開發(fā)環(huán)境無害產(chǎn)品與工藝的指導(dǎo)，這些原則涉及合成與工藝的各個(gè)方面。簡(jiǎn)稱十二條，從而為綠色化學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段7.2.1十二條綠色化學(xué)原則預(yù)防（Prevention）：防止產(chǎn)生廢物，比在他產(chǎn)生后再處理或清除更好。原子經(jīng)濟(jì)性（AtomEconomy）：設(shè)計(jì)合成方法時(shí)，應(yīng)盡可能使用于生產(chǎn)加工過程的材料都進(jìn)入最后的產(chǎn)品中。無害（或少害）的化學(xué)合成（LessHazardousChemicalSyntheses）：設(shè)計(jì)的合成方法中所采用的原料與生成的產(chǎn)物對(duì)人類與環(huán)境都應(yīng)當(dāng)是低毒或無毒的。設(shè)計(jì)無危險(xiǎn)的化學(xué)品（DesignSaferChemicals）：設(shè)計(jì)生產(chǎn)的產(chǎn)品性能要考慮限制其毒性。安全的溶劑和助劑（SaferSolventsandAuxiliaries）：所使用的輔助物質(zhì)包括溶劑、分離試劑、和其他物品應(yīng)是無害的。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段設(shè)計(jì)要講求能效（DesignforEnergyEfficiency）?；瘜W(xué)加工過程的能源要求應(yīng)考慮它們對(duì)環(huán)境和經(jīng)濟(jì)的影響并應(yīng)盡量節(jié)省。使用可再生的原料（UseRenewableFeedstocks）。當(dāng)技術(shù)和經(jīng)濟(jì)上可行時(shí)，原料和加工廠粗料都應(yīng)可再生。減少衍生物（ReduceDerivatives）。如果可能，盡量減少和避免利用衍生化反應(yīng)。因?yàn)?，此種步驟需要添加額外的試劑并且可能產(chǎn)生廢物。設(shè)計(jì)要考慮降解（DesignforDegradation）?；瘜W(xué)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)應(yīng)使它們?cè)诠δ芙K了時(shí)，可分解為無害的降解產(chǎn)物并不在環(huán)境中長(zhǎng)期存在。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段為了預(yù)防污染進(jìn)行實(shí)時(shí)分析（Real-TimeAnalysisforPollutionPrevention）。需要進(jìn)一步開發(fā)新的分析方法使可進(jìn)行實(shí)時(shí)的生產(chǎn)過程監(jiān)測(cè)并在有害物質(zhì)形成之前予以控制；催化作用（Catalysis）。采用具有高選擇性的催化劑比化學(xué)計(jì)量學(xué)的助劑優(yōu)越的多。防止事故發(fā)生的固有安全化學(xué)（InherentlySaferChemistryforAccidentPrevention）。在化學(xué)過程中使用的物質(zhì)和物質(zhì)形態(tài)的選擇，應(yīng)使其盡可能地減少發(fā)生化學(xué)事故的潛在可能性，包括釋放、爆炸以及著火等。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段理想合成的三個(gè)定量指標(biāo)原子經(jīng)濟(jì)性美國B.M.Trost教授在1991年首次提出原子經(jīng)濟(jì)性。原子經(jīng)濟(jì)性認(rèn)為高效的有機(jī)合成應(yīng)最大限度地利用原料分子的每個(gè)原子，使之結(jié)合到目標(biāo)分子中，以實(shí)現(xiàn)最低排放甚至零排放。原子經(jīng)濟(jì)性的最大特點(diǎn)是最大限度地利用原料和最大限度地減少廢物排放。原子經(jīng)濟(jì)性用院子利用率來衡量。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段原子利用率=100%第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段

環(huán)境因子環(huán)境因子由荷蘭有機(jī)化學(xué)家Sheldon提出的。以化工產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生廢物的多少來衡量合成反應(yīng)對(duì)環(huán)境的影響。環(huán)境因子

環(huán)境商（EQ)化工產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢物量的多少、物理、化學(xué)性質(zhì)及其在環(huán)境中的毒性行為等綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)來衡量合成反應(yīng)對(duì)環(huán)境造成的影響。EQ=E*Q幾個(gè)行業(yè)的環(huán)境因子

行業(yè)類別

生產(chǎn)規(guī)模/Kg

E因子

石油精煉

109~1011

0.1

基本化工

107~109

1~5

精細(xì)化工

105~107

5~50

制

藥

104~106

25~100

可以看出，產(chǎn)品越精細(xì)復(fù)雜，E值越大。這是因?yàn)楫a(chǎn)品越復(fù)雜，生產(chǎn)步驟越多，原子利用率越低的緣故。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段

7.2.2綠色化學(xué)的常用手段原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)理想的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)是原料中的原子百分百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，而不產(chǎn)生副產(chǎn)物或廢物，實(shí)現(xiàn)廢物的“零排放”。布洛芬合成

Boots公司的Brown合成方法，從原料要通過六步反應(yīng)，才能得到產(chǎn)品。每步反應(yīng)中的原料只有一部分進(jìn)入產(chǎn)物，而另一部分則變成廢物，所以采用這條路線生產(chǎn)布洛芬，所用原料中的原子只有40％進(jìn)入最后產(chǎn)品中去。最近，德國BAS公司與HoechstCelanesee公司合資的BHC公司發(fā)明了生產(chǎn)布洛芬的新方法，該方法只采用三步反應(yīng)即可得到產(chǎn)品布洛芬，其原子經(jīng)濟(jì)性達(dá)到77％。也就是說新發(fā)明的方法少產(chǎn)廢物37％，BHC公司因此獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”。例：用乙烯合成環(huán)氧乙烷采用乙烯催化環(huán)氧化方法僅需一步反應(yīng)，原子利用率達(dá)到100%，產(chǎn)率99%。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段原子利用率達(dá)到100％的反應(yīng)有兩個(gè)最大的特點(diǎn)：

最大限度地利用了反應(yīng)原料，最大限度地節(jié)約了資源；

最大限度地減少了廢物排放（因達(dá)到了零廢物排放），因而最大限度地減少了環(huán)境污染，或者說從源頭上消除了有化學(xué)反應(yīng)副產(chǎn)物引起地污染。

布洛芬生產(chǎn)原合成方法新合成方法原子利用率40%原子利用率77%第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段

采用無毒無害的原料初始原料的選擇是綠色化學(xué)所應(yīng)考慮的重要因素，尋找替代的環(huán)境無害的原料也是綠色化學(xué)的主要研究方向之一。例如采用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯進(jìn)行選擇性甲基化反應(yīng)。

發(fā)展高選擇性、高效的無毒無害催化劑

80％以上的化學(xué)品均是通過催化反應(yīng)制備的，催化劑在當(dāng)今化工生產(chǎn)中占有極為重要的地位，而新催化材料是創(chuàng)造發(fā)明新催化劑的源泉，也是開發(fā)綠色化工技術(shù)的重要基礎(chǔ)。通過新催化劑的開發(fā)形成新工藝新技術(shù)，最終提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)國內(nèi)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)是從國外引進(jìn)的氯酸法。新型催化材料——鈦硅-l（TSl）分子篩的開發(fā)，使由丙烯環(huán)氧化生產(chǎn)環(huán)氧丙烷過程的原子經(jīng)濟(jì)性得到明顯提高。甲基丙烯酸甲酯的生產(chǎn)工藝傳統(tǒng)工藝綠色工藝投資成本低采用新合成原料也是提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性的一種手段。采用新的合成原料第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)。原生產(chǎn)工藝新生產(chǎn)工藝原子利用率31%原子利用率76%第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段

采用無毒無害的溶劑或無溶劑反應(yīng)傳統(tǒng)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)是在一定的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行的。如何減少反應(yīng)介質(zhì)對(duì)產(chǎn)品、環(huán)境等造成的污染和毒害也是綠色化學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容。水為反應(yīng)介質(zhì)的反應(yīng)、超臨界反應(yīng)，離子液體，無溶劑反應(yīng)均為環(huán)境友好的反應(yīng)。簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟、減少污染物排放，開發(fā)新的合成工藝。布洛芬生產(chǎn)原合成方法新合成方法原子利用率40%原子利用率77%第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段研究環(huán)境友好產(chǎn)品。

Rohnhaas公司成功開發(fā)一種環(huán)境友好的海洋生物除垢劑，獲得美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)獎(jiǎng)”。提高烴類氧化反應(yīng)的選擇性。在有機(jī)化學(xué)產(chǎn)品中，催化劑選擇性氧化生產(chǎn)的產(chǎn)品占25%，而烴類氧化為強(qiáng)放熱反應(yīng)，在一定的反應(yīng)條件下容易被氧化生成二氧化碳和水。物理方法促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)。比如微波催化有機(jī)合成。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段利用可再生的資源合成化學(xué)品。用生物物質(zhì)制造天然氣天然氣有時(shí)也稱為沼氣，其主要成分是甲烷，目前廣泛用作發(fā)電廠和家庭用燃料，部分天然氣還用作化工原料。盡管目前天然氣資源儲(chǔ)量多于石油，但其儲(chǔ)量也是有限的，估計(jì)如以天然氣為人類的主要能源，充其量也只能使用100年。另外，天然氣儲(chǔ)量分布不均，而輸送設(shè)備建設(shè)投資巨大，因此開發(fā)生物質(zhì)資源制備天然氣技術(shù)具有重大意義。有機(jī)垃圾發(fā)酵沼氣第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段運(yùn)用高效的多步合成技術(shù)。多步化學(xué)反應(yīng)同時(shí)在一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行。例如：一鍋重排法合成萘普生。

如：以往制備帕金森病藥物L(fēng)azabemide是從2-甲基-4-乙基吡啶出發(fā)經(jīng)八步反應(yīng)合成，總產(chǎn)率僅8%，而利用了Pd為催化劑可一步完成，且原子利用率可達(dá)100%

第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段傳統(tǒng)的合成異布洛芬的反應(yīng)

原子經(jīng)濟(jì)性%=（異布洛芬分子量/所有反應(yīng)物分子量）×100=（206/514.5）×100=40%。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段Hoechst公司和Boots公司聯(lián)合組成的BHC公司研制開發(fā)新的異布洛芬的綠色合成路線如果考慮到第一步反應(yīng)產(chǎn)生的硝酸回收利用，則原子經(jīng)濟(jì)性升至99%。第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段對(duì)比兩條路線：第一步都是經(jīng)異丁基苯的?；a(chǎn)生相同的產(chǎn)物。在第一步中老方法使用化學(xué)計(jì)量的三氯化鋁，這會(huì)產(chǎn)生大量無用副產(chǎn)物水合三氯化鋁，通常此廢物未回收。新方法以氟化氫作為可回收利用的催化劑，顯示出優(yōu)越性。步驟2和3的雷尼鎳與鈀催化劑也可回收利用。老方法：六步，新方法：三步。消除了大量的廢物，生產(chǎn)能力大得多，在較短的時(shí)間和較少的資金投入下，生產(chǎn)效率高得多等優(yōu)點(diǎn)。在環(huán)境效益與低投入獲益方面，綠色合成顯示出極大的優(yōu)勢(shì)。

BHC公司的異布洛芬合成方法的研制成功

1997年贏得美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)

1993年還贏得了Kirpafrick化學(xué)成就獎(jiǎng)第二節(jié)綠色化學(xué)的原則和手段傳統(tǒng)的有機(jī)反應(yīng)是以有機(jī)溶劑為介質(zhì)，通常會(huì)造成環(huán)境污染。

生命過程的所有化學(xué)反應(yīng)都是在水溶液中進(jìn)行的，并且反應(yīng)條件溫和。水相有機(jī)反應(yīng)就是模擬自然界中的各種化學(xué)反應(yīng)，利用各種模擬酶來催化以水為介質(zhì)的有機(jī)反應(yīng)。

7.3.1水溶劑有機(jī)合成的優(yōu)點(diǎn)

水是與環(huán)境友好的綠色溶劑。

與其它溶劑相比水在地球上分布廣,來源豐富,價(jià)格便宜。

水不會(huì)著火,安全可靠。

反應(yīng)的處理和分離容易,可循環(huán)使用。

為反應(yīng)提供了新的分子環(huán)境，有可能造成不同于傳統(tǒng)溶劑的新的反應(yīng)，例如反應(yīng)物中有的官能團(tuán)在傳統(tǒng)溶劑中需要保護(hù)的，以水為介質(zhì)時(shí)可能不用保護(hù)也可以，從而縮短合成路線。第三節(jié)水溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用第三節(jié)水溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用7.3.2水溶劑有機(jī)合成的類型7.3.2.1縮合反應(yīng)

Knoevenagel縮合反應(yīng)第三節(jié)水溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用7.3.2水溶劑有機(jī)合成的類型7.3.2.1縮合反應(yīng)

Aldol縮合反應(yīng)Darzens縮合反應(yīng)第三節(jié)水溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用7.3.2水溶劑有機(jī)合成的類型7.3.2.2親核加成反應(yīng)

Michael加成反應(yīng)第三節(jié)水溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用7.3.2水溶劑有機(jī)合成的類型7.3.2.2親核加成反應(yīng)

Reformatsky反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)

Breslow等與1980年發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在水介質(zhì)中反應(yīng)速率增大。

多組分反應(yīng)例如：一鍋重排法合成萘普生。第三節(jié)水溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用第四節(jié)無溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用

無溶劑有機(jī)合成反應(yīng)，由于沒有溶劑參與，表現(xiàn)出較溶液反應(yīng)更高的反應(yīng)效率。節(jié)能、少污染以及反應(yīng)的選擇性，使其已成為化學(xué)合成的重要組成部分。因此作為有機(jī)合成的一種新的反應(yīng)方式已引起人們的廣泛關(guān)注。7.4.1無溶劑有機(jī)反應(yīng)的特點(diǎn)：

無環(huán)境污染降低生產(chǎn)成本對(duì)于有些反應(yīng)可以提高其選擇性、轉(zhuǎn)化率產(chǎn)物分離純化過程簡(jiǎn)單。無溶劑有機(jī)反應(yīng)的特點(diǎn)：碰撞概率低。散熱困難，大規(guī)模生產(chǎn)困難。分離過程有可能使用有機(jī)溶劑。第四節(jié)無溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用7.4.2無溶劑有機(jī)合成的方法及實(shí)例無溶劑有機(jī)合成采用的方法

加熱靜置或加熱攪拌混合。用研缽研磨。用球磨機(jī)或高速振動(dòng)粉碎等強(qiáng)力機(jī)械。超聲波照射。用光照射。用主-客體方法。7.4.2.1球磨法在金屬制反應(yīng)器中，加入金屬球和參加反應(yīng)的物質(zhì)，使反應(yīng)器旋轉(zhuǎn)進(jìn)行研磨以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的方法。第四節(jié)無溶劑有機(jī)合成及其在藥物合成工藝中的應(yīng)用7.4.2.2用高速振動(dòng)粉碎法反應(yīng)

比球磨法更強(qiáng)的機(jī)械作用方法。7.4.2.3離子液體催化反應(yīng)

離子液