第七章-藥物合成工藝中的綠色化學

第七章藥物合成工藝中的綠色化學第一節(jié)綠色化學概述第二節(jié)綠色化學的原則與手段第五節(jié)藥物制造中的微波反應第三節(jié)水溶劑合成及其在藥物合成工藝的應用第四節(jié)無溶劑合成及其在藥物合成工藝的應用第六節(jié)藥物合成中的綠色化學實例

化學工業(yè)的貢獻及帶來的問題貢獻：1928年——青霉素——抗生素類藥物——制藥業(yè)蓬勃發(fā)展——使人類的抗疾病能力增強，壽命延長1913年——合成氨化肥、農(nóng)藥業(yè)迅猛發(fā)展——農(nóng)業(yè)生產(chǎn)——1941年——DDT

減輕了人口的增長對糧食到處需求的壓力1921年天然氣1930年聚乙烯石油化學工業(yè)——改變了人類的生活方式1939年的順丁橡膠為材料、計算機等提供了物質(zhì)保障

問題：化學工業(yè)帶來嚴重的環(huán)境污染第一節(jié)綠色化學概述第一節(jié)綠色化學概述

綠色化學（GreenChemistry)

——又稱環(huán)境友好化學（EnvironmentallyFriendlyChemistry）、清潔化學（CleanChemistry）。定義：設(shè)計和生產(chǎn)沒有或者只有盡可能少的環(huán)境副作用并在技術(shù)上和經(jīng)濟上可行的化學品和化學過程。無毒無害原料可再生資源原子經(jīng)濟反應高選擇性反應環(huán)境友好產(chǎn)品無毒無害催化劑無毒無害溶劑第一節(jié)綠色化學概述

綠色化學發(fā)展美國1990年通過了污染預防法（PollutionPreventionActof1990）。它促進美國環(huán)保局于1991年建立了綠色化學規(guī)劃。1994年8月于美國華盛頓市召開的208屆美國化學會全國年會環(huán)境化學分會，首次以“綠色化學”為主題。1997年5月在美國先是由工業(yè)界、學術(shù)界、國家重點實驗室等聯(lián)合在互聯(lián)網(wǎng)上組成了一個虛擬非盈利組織，以后演變建立了世界第一個綠色化學研究院（GreenChemistryInstitute,GCI）。同年6月在美國首都召開了第一屆綠色化學和工程年會。1999年初，英國皇家化學會創(chuàng)辦了國際性的“GreenChemistry”學術(shù)刊物。第一節(jié)綠色化學概述

綠色化學在我國的興起1995年，中國科學院化學部的院士們提出以“綠色化學與技術(shù)——推進化工生產(chǎn)可持續(xù)發(fā)展的途徑”作為重要的科研選題。1997年，舉辦了以“可持續(xù)發(fā)展問題對科學的挑戰(zhàn)——綠色化學”為主題的香山科學會議。1999年底又在北京九華山莊舉行了以“綠色化學基本科學問題”為主題的21世紀核心科學問題論壇。并且，在國家科技部的支持下，已在中國科技大學和四川大學組建了綠色化學研究中心。第一節(jié)綠色化學概述

綠色化學的理論基礎(chǔ)按照R.Sheldon的說法，要達到無害環(huán)境的綠色化學目標，在制造與應用化工產(chǎn)品時，要有效地利用原材料，最好是再生資源；減少廢棄物量，并且不用有毒與有害的試劑與溶劑。為了達到此目標，Anastas

＆Warner提出了著名的十二條綠色化學原則(TwelvePrinciplesofGreenChemistry)，作為開發(fā)環(huán)境無害產(chǎn)品與工藝的指導，這些原則涉及合成與工藝的各個方面。簡稱十二條，從而為綠色化學的進一步發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。第二節(jié)綠色化學的原則和手段7.2.1十二條綠色化學原則預防（Prevention）：防止產(chǎn)生廢物，比在他產(chǎn)生后再處理或清除更好。原子經(jīng)濟性（AtomEconomy）：設(shè)計合成方法時，應盡可能使用于生產(chǎn)加工過程的材料都進入最后的產(chǎn)品中。無害（或少害）的化學合成（LessHazardousChemicalSyntheses）：設(shè)計的合成方法中所采用的原料與生成的產(chǎn)物對人類與環(huán)境都應當是低毒或無毒的。設(shè)計無危險的化學品（DesignSaferChemicals）：設(shè)計生產(chǎn)的產(chǎn)品性能要考慮限制其毒性。安全的溶劑和助劑（SaferSolventsandAuxiliaries）：所使用的輔助物質(zhì)包括溶劑、分離試劑、和其他物品應是無害的。第二節(jié)綠色化學的原則和手段設(shè)計要講求能效（DesignforEnergyEfficiency）?；瘜W加工過程的能源要求應考慮它們對環(huán)境和經(jīng)濟的影響并應盡量節(jié)省。使用可再生的原料（UseRenewableFeedstocks）。當技術(shù)和經(jīng)濟上可行時，原料和加工廠粗料都應可再生。減少衍生物（ReduceDerivatives）。如果可能，盡量減少和避免利用衍生化反應。因為，此種步驟需要添加額外的試劑并且可能產(chǎn)生廢物。設(shè)計要考慮降解（DesignforDegradation）?；瘜W產(chǎn)品的設(shè)計應使它們在功能終了時，可分解為無害的降解產(chǎn)物并不在環(huán)境中長期存在。第二節(jié)綠色化學的原則和手段為了預防污染進行實時分析（Real-TimeAnalysisforPollutionPrevention）。需要進一步開發(fā)新的分析方法使可進行實時的生產(chǎn)過程監(jiān)測并在有害物質(zhì)形成之前予以控制；催化作用（Catalysis）。采用具有高選擇性的催化劑比化學計量學的助劑優(yōu)越的多。防止事故發(fā)生的固有安全化學（InherentlySaferChemistryforAccidentPrevention）。在化學過程中使用的物質(zhì)和物質(zhì)形態(tài)的選擇，應使其盡可能地減少發(fā)生化學事故的潛在可能性，包括釋放、爆炸以及著火等。第二節(jié)綠色化學的原則和手段第二節(jié)綠色化學的原則和手段理想合成的三個定量指標原子經(jīng)濟性美國B.M.Trost教授在1991年首次提出原子經(jīng)濟性。原子經(jīng)濟性認為高效的有機合成應最大限度地利用原料分子的每個原子，使之結(jié)合到目標分子中，以實現(xiàn)最低排放甚至零排放。原子經(jīng)濟性的最大特點是最大限度地利用原料和最大限度地減少廢物排放。原子經(jīng)濟性用院子利用率來衡量。第二節(jié)綠色化學的原則和手段原子利用率=100%第二節(jié)綠色化學的原則和手段

環(huán)境因子環(huán)境因子由荷蘭有機化學家Sheldon提出的。以化工產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生廢物的多少來衡量合成反應對環(huán)境的影響。環(huán)境因子

環(huán)境商（EQ)化工產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢物量的多少、物理、化學性質(zhì)及其在環(huán)境中的毒性行為等綜合評價指標來衡量合成反應對環(huán)境造成的影響。EQ=E*Q幾個行業(yè)的環(huán)境因子

行業(yè)類別

生產(chǎn)規(guī)模/Kg

E因子

石油精煉

109~1011

0.1

基本化工

107~109

1~5

精細化工

105~107

5~50

制

藥

104~106

25~100

可以看出，產(chǎn)品越精細復雜，E值越大。這是因為產(chǎn)品越復雜，生產(chǎn)步驟越多，原子利用率越低的緣故。第二節(jié)綠色化學的原則和手段第二節(jié)綠色化學的原則和手段

7.2.2綠色化學的常用手段原子經(jīng)濟性反應理想的原子經(jīng)濟性反應是原料中的原子百分百地轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，而不產(chǎn)生副產(chǎn)物或廢物，實現(xiàn)廢物的“零排放”。布洛芬合成

Boots公司的Brown合成方法，從原料要通過六步反應，才能得到產(chǎn)品。每步反應中的原料只有一部分進入產(chǎn)物，而另一部分則變成廢物，所以采用這條路線生產(chǎn)布洛芬，所用原料中的原子只有40％進入最后產(chǎn)品中去。最近，德國BAS公司與HoechstCelanesee公司合資的BHC公司發(fā)明了生產(chǎn)布洛芬的新方法，該方法只采用三步反應即可得到產(chǎn)品布洛芬，其原子經(jīng)濟性達到77％。也就是說新發(fā)明的方法少產(chǎn)廢物37％，BHC公司因此獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎”。例：用乙烯合成環(huán)氧乙烷采用乙烯催化環(huán)氧化方法僅需一步反應，原子利用率達到100%，產(chǎn)率99%。第二節(jié)綠色化學的原則和手段原子利用率達到100％的反應有兩個最大的特點：

最大限度地利用了反應原料，最大限度地節(jié)約了資源；

最大限度地減少了廢物排放（因達到了零廢物排放），因而最大限度地減少了環(huán)境污染，或者說從源頭上消除了有化學反應副產(chǎn)物引起地污染。

布洛芬生產(chǎn)原合成方法新合成方法原子利用率40%原子利用率77%第二節(jié)綠色化學的原則和手段

采用無毒無害的原料初始原料的選擇是綠色化學所應考慮的重要因素，尋找替代的環(huán)境無害的原料也是綠色化學的主要研究方向之一。例如采用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯進行選擇性甲基化反應。

發(fā)展高選擇性、高效的無毒無害催化劑

80％以上的化學品均是通過催化反應制備的，催化劑在當今化工生產(chǎn)中占有極為重要的地位，而新催化材料是創(chuàng)造發(fā)明新催化劑的源泉，也是開發(fā)綠色化工技術(shù)的重要基礎(chǔ)。通過新催化劑的開發(fā)形成新工藝新技術(shù)，最終提高反應的原子經(jīng)濟性。環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)國內(nèi)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)是從國外引進的氯酸法。新型催化材料——鈦硅-l（TSl）分子篩的開發(fā)，使由丙烯環(huán)氧化生產(chǎn)環(huán)氧丙烷過程的原子經(jīng)濟性得到明顯提高。甲基丙烯酸甲酯的生產(chǎn)工藝傳統(tǒng)工藝綠色工藝投資成本低采用新合成原料也是提高反應的原子經(jīng)濟性的一種手段。采用新的合成原料第二節(jié)綠色化學的原則和手段環(huán)氧丙烷的生產(chǎn)。原生產(chǎn)工藝新生產(chǎn)工藝原子利用率31%原子利用率76%第二節(jié)綠色化學的原則和手段第二節(jié)綠色化學的原則和手段

采用無毒無害的溶劑或無溶劑反應傳統(tǒng)的有機化學反應是在一定的反應介質(zhì)中進行的。如何減少反應介質(zhì)對產(chǎn)品、環(huán)境等造成的污染和毒害也是綠色化學的重要研究內(nèi)容。水為反應介質(zhì)的反應、超臨界反應，離子液體，無溶劑反應均為環(huán)境友好的反應。簡化反應步驟、減少污染物排放，開發(fā)新的合成工藝。布洛芬生產(chǎn)原合成方法新合成方法原子利用率40%原子利用率77%第二節(jié)綠色化學的原則和手段研究環(huán)境友好產(chǎn)品。

Rohnhaas公司成功開發(fā)一種環(huán)境友好的海洋生物除垢劑，獲得美國“總統(tǒng)綠色化學獎”。提高烴類氧化反應的選擇性。在有機化學產(chǎn)品中，催化劑選擇性氧化生產(chǎn)的產(chǎn)品占25%，而烴類氧化為強放熱反應，在一定的反應條件下容易被氧化生成二氧化碳和水。物理方法促進化學反應。比如微波催化有機合成。第二節(jié)綠色化學的原則和手段利用可再生的資源合成化學品。用生物物質(zhì)制造天然氣天然氣有時也稱為沼氣，其主要成分是甲烷，目前廣泛用作發(fā)電廠和家庭用燃料，部分天然氣還用作化工原料。盡管目前天然氣資源儲量多于石油，但其儲量也是有限的，估計如以天然氣為人類的主要能源，充其量也只能使用100年。另外，天然氣儲量分布不均，而輸送設(shè)備建設(shè)投資巨大，因此開發(fā)生物質(zhì)資源制備天然氣技術(shù)具有重大意義。有機垃圾發(fā)酵沼氣第二節(jié)綠色化學的原則和手段運用高效的多步合成技術(shù)。多步化學反應同時在一個反應器中進行。例如：一鍋重排法合成萘普生。

如：以往制備帕金森病藥物Lazabemide是從2-甲基-4-乙基吡啶出發(fā)經(jīng)八步反應合成，總產(chǎn)率僅8%，而利用了Pd為催化劑可一步完成，且原子利用率可達100%

第二節(jié)綠色化學的原則和手段傳統(tǒng)的合成異布洛芬的反應

原子經(jīng)濟性%=（異布洛芬分子量/所有反應物分子量）×100=（206/514.5）×100=40%。第二節(jié)綠色化學的原則和手段Hoechst公司和Boots公司聯(lián)合組成的BHC公司研制開發(fā)新的異布洛芬的綠色合成路線如果考慮到第一步反應產(chǎn)生的硝酸回收利用，則原子經(jīng)濟性升至99%。第二節(jié)綠色化學的原則和手段對比兩條路線：第一步都是經(jīng)異丁基苯的?；a(chǎn)生相同的產(chǎn)物。在第一步中老方法使用化學計量的三氯化鋁，這會產(chǎn)生大量無用副產(chǎn)物水合三氯化鋁，通常此廢物未回收。新方法以氟化氫作為可回收利用的催化劑，顯示出優(yōu)越性。步驟2和3的雷尼鎳與鈀催化劑也可回收利用。老方法：六步，新方法：三步。消除了大量的廢物，生產(chǎn)能力大得多，在較短的時間和較少的資金投入下，生產(chǎn)效率高得多等優(yōu)點。在環(huán)境效益與低投入獲益方面，綠色合成顯示出極大的優(yōu)勢。

BHC公司的異布洛芬合成方法的研制成功

1997年贏得美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎

1993年還贏得了Kirpafrick化學成就獎第二節(jié)綠色化學的原則和手段傳統(tǒng)的有機反應是以有機溶劑為介質(zhì)，通常會造成環(huán)境污染。

生命過程的所有化學反應都是在水溶液中進行的，并且反應條件溫和。水相有機反應就是模擬自然界中的各種化學反應，利用各種模擬酶來催化以水為介質(zhì)的有機反應。

7.3.1水溶劑有機合成的優(yōu)點

水是與環(huán)境友好的綠色溶劑。

與其它溶劑相比水在地球上分布廣,來源豐富,價格便宜。

水不會著火,安全可靠。

反應的處理和分離容易,可循環(huán)使用。

為反應提供了新的分子環(huán)境，有可能造成不同于傳統(tǒng)溶劑的新的反應，例如反應物中有的官能團在傳統(tǒng)溶劑中需要保護的，以水為介質(zhì)時可能不用保護也可以，從而縮短合成路線。第三節(jié)水溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用第三節(jié)水溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用7.3.2水溶劑有機合成的類型7.3.2.1縮合反應

Knoevenagel縮合反應第三節(jié)水溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用7.3.2水溶劑有機合成的類型7.3.2.1縮合反應

Aldol縮合反應Darzens縮合反應第三節(jié)水溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用7.3.2水溶劑有機合成的類型7.3.2.2親核加成反應

Michael加成反應第三節(jié)水溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用7.3.2水溶劑有機合成的類型7.3.2.2親核加成反應

Reformatsky反應Diels-Alder反應

Breslow等與1980年發(fā)現(xiàn)該反應在水介質(zhì)中反應速率增大。

多組分反應例如：一鍋重排法合成萘普生。第三節(jié)水溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用第四節(jié)無溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用

無溶劑有機合成反應，由于沒有溶劑參與，表現(xiàn)出較溶液反應更高的反應效率。節(jié)能、少污染以及反應的選擇性，使其已成為化學合成的重要組成部分。因此作為有機合成的一種新的反應方式已引起人們的廣泛關(guān)注。7.4.1無溶劑有機反應的特點：

無環(huán)境污染降低生產(chǎn)成本對于有些反應可以提高其選擇性、轉(zhuǎn)化率產(chǎn)物分離純化過程簡單。無溶劑有機反應的特點：碰撞概率低。散熱困難，大規(guī)模生產(chǎn)困難。分離過程有可能使用有機溶劑。第四節(jié)無溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用7.4.2無溶劑有機合成的方法及實例無溶劑有機合成采用的方法

加熱靜置或加熱攪拌混合。用研缽研磨。用球磨機或高速振動粉碎等強力機械。超聲波照射。用光照射。用主-客體方法。7.4.2.1球磨法在金屬制反應器中，加入金屬球和參加反應的物質(zhì)，使反應器旋轉(zhuǎn)進行研磨以實現(xiàn)反應的方法。第四節(jié)無溶劑有機合成及其在藥物合成工藝中的應用7.4.2.2用高速振動粉碎法反應

比球磨法更強的機械作用方法。7.4.2.3離子液體催化反應

離子液