四環(huán)素類與氯霉素課件

四環(huán)素類與氯霉素

四環(huán)素類及氯霉素是廣譜抗生素，對(duì)G+、G-菌、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體、放線菌有抑制作用，間接抑制阿米巴原蟲(chóng)。天然四環(huán)素類耐藥株較多，應(yīng)用較少。

一、四環(huán)素類（Tetracyclines）

基本結(jié)構(gòu)：1.氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)，故名）2.不同品種為環(huán)上5、6、7位上取代基團(tuán)不同

(一)分類

天然四環(huán)素類

每天給藥次數(shù)

四環(huán)素（tetracycline）4次/d

土霉素（terramycin）

4次/d

金霉素（aureomycin）

外用

地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）

4次/d

半合成四環(huán)素

多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）

1~2次/d

米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）

2次/d

美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）

2次/d1.抗菌譜（廣譜）敏感：G+菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌G-菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲(chóng)：阿米巴無(wú)效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>地美環(huán)素、美他環(huán)素>四環(huán)素>土環(huán)素，四環(huán)素類為快速抑菌藥2.抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)合成（為主）

(1)抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動(dòng)復(fù)合物形成，阻止aa-tRNA進(jìn)入A位。

(2)細(xì)胞膜通透性增加3.耐藥性：天然四環(huán)素耐藥株較多，特別是G+球葡、腸道菌

(1)天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性

(2)天然與半合成四環(huán)素有部分交叉，如四環(huán)素耐藥株對(duì)米諾環(huán)素、美他環(huán)素仍敏感。(三)藥動(dòng)學(xué)1、吸收:天然四環(huán)素類吸收好，但不完全

(1)每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。(2)金屬離子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在腸道與其絡(luò)合，減少其吸收，不與抗酸藥、奶制品及鐵制劑合用。

2、分布：均勻，四環(huán)素Vd=1.5L/kg。易沉淀于骨和牙組織、進(jìn)入胎兒循環(huán)和乳汁、不易進(jìn)入腦脊液，僅為血濃度10～25%，腦膜炎時(shí)，必須靜滴以提高血濃度（25～50%血濃）

3、代謝、排泄：部分肝代謝，55%原型腎排，膽汁濃度高。(四)臨床應(yīng)用

1.四體感染

(1)立克次體：斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病

(2)衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼

(3)支原體：支原體肺炎、盆腔炎

(4)螺旋體：回歸熱2.細(xì)菌性感染

G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大腸桿、衣原體）、膽道混合感染

G+菌：不及青霉素;痤瘡有效，0.25～0.5/d，一月

阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）(五)不良反應(yīng)

1.胃腸道反應(yīng)

刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕。

2.二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。

(1)真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等

(2)假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死

處理：停藥；抗菌真菌?。褐泼咕亍⒍悦顾氐?；難辨梭菌性腸炎：萬(wàn)古霉素、替考拉寧、甲硝唑等3.對(duì)骨、牙齒生長(zhǎng)的影響發(fā)育不全（畸形、齲齒）；沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合發(fā)育障礙；變黃禁用于妊娠４月以上的婦女、8歲以內(nèi)的兒童4.肝、腎毒性為長(zhǎng)期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦5.過(guò)敏反應(yīng)藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.維生素缺乏制造維生素B、K細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、出血(六)半合成四環(huán)素（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）特點(diǎn)（與天然者比較）1.抗菌作用強(qiáng)，且對(duì)天然類耐藥者仍敏感。2.應(yīng)用敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好。3.口服吸收基本不受食物及金屬離子影響。4.t1/2長(zhǎng)，多西為20h，米諾為14h。不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（300~400mg/d時(shí)易發(fā)生）。二、氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）

為左旋光學(xué)活性；合霉素為消旋，已停用(一)抗菌作用1、抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）G+菌:不及青霉素、頭孢菌素G-菌:大多腸桿菌科高度敏感，傷寒、副傷寒-首選。其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌均敏感-但非首選四體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋體有效。2、抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)合成與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽?；D(zhuǎn)移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。因其作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用，不合用。3、耐藥性機(jī)制：細(xì)菌產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素而產(chǎn)生耐藥。(二)藥動(dòng)學(xué)吸收：口服吸收迅速、完全，維持6～8h，4次/d。分布：均勻，易通過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血濃度的35～65%，可用于細(xì)菌性腦膜炎。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時(shí)，可蓄積中毒。排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。氯霉素口服易吸收；分布廣泛，易于進(jìn)入腦脊液、眼組織和發(fā)炎化膿組織，60%藥物與血漿蛋白結(jié)合；在肝內(nèi)代謝，由腎排泄，尿中濃度高。(三)臨床應(yīng)用

1.傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星）。

2.G-耐藥菌為主的重癥感染：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿腫、泌尿道感染、沙門(mén)菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染。

3.立克次體感染（Q熱、恙蟲(chóng)?。┘耙略w沙眼。

4.眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）。(四)不良反應(yīng)

本品毒性大，嚴(yán)格控制使用

1.抑制骨髓造血機(jī)能

(1)可逆性血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞），與劑量和療程有關(guān)。可能與抑制造血細(xì)胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)。

(2)再障—與劑量和療程無(wú)關(guān)，少見(jiàn)，但死亡率可達(dá)50%。可能患者有遺傳性代謝缺陷，對(duì)氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團(tuán)特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。

2.灰嬰綜合征

新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善，氯霉素蓄積，呼吸、循環(huán)衰竭，BP下降，蒼白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在2～3天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。

3.其他

(1)二重感染：比四環(huán)素少見(jiàn)；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏

(2)過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫

(3)神經(jīng)系