第二篇 GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證課件

第二篇GMP管理技術(shù)第八章驗(yàn)證第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證是藥品GMP發(fā)展過程中的里程碑世界上第一個(gè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)1962年在美國誕生。GMP的理論在此后6年多時(shí)間中經(jīng)受了考驗(yàn)，獲得了發(fā)展，它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的積極作用逐漸被各國政府所接受。1969年世界衛(wèi)生組織(WHO)GMP的公布標(biāo)志著GMP的理論和實(shí)踐從那時(shí)候起已經(jīng)從一國走向世界。2024/11/52第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證1976年6月1日美國FDA發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程(草案)”，是對(duì)污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。首次將驗(yàn)證以文件的形式載入GMP史冊(cè)。實(shí)踐證明，驗(yàn)證使GMP的實(shí)施水平躍上一個(gè)新的臺(tái)階，是GMP發(fā)展史上新的里程碑。2024/11/53第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證的由來20世紀(jì)50至60年代，污染的輸液曾導(dǎo)致過各種敗血癥病例的發(fā)生。1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。2024/11/54第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內(nèi)，美國7個(gè)州的8所醫(yī)院發(fā)生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例激增至350人；1971年3月27日止，總數(shù)達(dá)到405個(gè)病例。污染菌為歐文氏菌或陰溝腸桿菌。1972年，英國德旺波特醫(yī)院污染的葡萄糖輸液導(dǎo)致6起敗血癥死亡病例。2024/11/55第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證1976年據(jù)美國會(huì)計(jì)總局的統(tǒng)計(jì)：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回LVP(LargeVolumeParemteral，大容量注射劑)產(chǎn)品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產(chǎn)品的事件高達(dá)700多起，其中1973年為225起。2024/11/56第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強(qiáng)烈呼聲使美國政府受到了強(qiáng)大壓力，以致FDA成立了特別工作組，對(duì)美國的輸液生產(chǎn)廠著手進(jìn)行全面的調(diào)查。2024/11/57第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個(gè)方面：①水系統(tǒng)：包括水源，水的預(yù)處理，純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)水系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；②廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；③滅菌柜的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理；④產(chǎn)品的最終滅菌；⑤氮?dú)?、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用;⑥與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備；⑦儀表、儀器及實(shí)驗(yàn)室管理;⑧注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程2024/11/58第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無菌檢查不合格的批號(hào)投放了市場，而在于無菌檢查本身的局限性、設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計(jì)建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題。FDA從調(diào)查的事實(shí)清楚地看出，輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等，關(guān)鍵在工藝過程。

2024/11/59第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會(huì)到產(chǎn)品需要檢驗(yàn)，然而檢驗(yàn)并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理是系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)認(rèn)為有必要制訂一個(gè)新的文件，以“通過驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程控制，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實(shí)踐。

2024/11/510第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證的概念及其分類驗(yàn)證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗(yàn)證驗(yàn)證文件§32024/11/511第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證§1驗(yàn)證的概念及其分類一、驗(yàn)證的概念及內(nèi)涵驗(yàn)證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。在藥品生產(chǎn)中，驗(yàn)證是指用以證實(shí)在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中所用的廠房、設(shè)施、設(shè)備、原輔材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法以及其他有關(guān)的活動(dòng)或系統(tǒng)，確實(shí)能達(dá)到預(yù)期目的的有文件證明的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證是全方位的活動(dòng)，其工作的內(nèi)容是大于且包括了制藥機(jī)械設(shè)備驗(yàn)證的。2024/11/512第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證內(nèi)涵①藥廠的運(yùn)行必須以質(zhì)量保證體系為手段，有明確的“標(biāo)準(zhǔn)”，以便做到“有章可循，照章辦事”；而“標(biāo)準(zhǔn)”的確立又必須以生產(chǎn)設(shè)備、方法、規(guī)程、工藝驗(yàn)證的結(jié)果為基礎(chǔ)。②人員實(shí)施GMP需要按“標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)各種過程進(jìn)行控制，實(shí)現(xiàn)過程確實(shí)受控的目標(biāo)。③過程管理遵循動(dòng)態(tài)法則。

因此說驗(yàn)證是制藥企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ)，驗(yàn)證文件則是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。

2024/11/513第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證內(nèi)涵是為了確保產(chǎn)品質(zhì)量。是為了證明生產(chǎn)設(shè)備及工藝穩(wěn)定可靠。是對(duì)工藝變量及其控制的科學(xué)研究。與中間控制和終產(chǎn)品檢驗(yàn)共存，是對(duì)它們的補(bǔ)充。包含大量的文件工作。2024/11/514第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證二、驗(yàn)證的原則驗(yàn)證是藥廠對(duì)設(shè)備投用前的管理行為，所以對(duì)于制藥設(shè)備的驗(yàn)證工作藥廠是實(shí)施的主體，制造方相對(duì)是客體。驗(yàn)證雖與藥機(jī)廠無直接關(guān)系、但存在密切的聯(lián)系，因?yàn)樗帣C(jī)產(chǎn)品是藥機(jī)企業(yè)提供的，最終是要銷售和滿足使用的，要用戶滿意，就是說質(zhì)量還是要用戶來評(píng)說。所以不論從市場角度和國際規(guī)則（市場責(zé)任標(biāo)準(zhǔn)）的趨勢，對(duì)于制造方來說驗(yàn)證是產(chǎn)品被認(rèn)知的一種市場競爭和質(zhì)量評(píng)價(jià)的方式，從發(fā)展策略的觀點(diǎn)都需要藥機(jī)廠積極主動(dòng)的參與驗(yàn)證。2024/11/515第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證根據(jù)對(duì)這種關(guān)系的理解確立出設(shè)備驗(yàn)證的三個(gè)原則，即：①明確驗(yàn)證的依據(jù)，要按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、用戶需求標(biāo)準(zhǔn)和制藥工藝等要求制定驗(yàn)證方案；②明確驗(yàn)證的嚴(yán)肅性，規(guī)定了驗(yàn)證方案的審批程序和實(shí)施步驟的要求；③明確制造方在驗(yàn)證中的義務(wù)和積極配合使用方完成制藥機(jī)械（設(shè)備）驗(yàn)證的要求。2024/11/516第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證三、驗(yàn)證的目的

保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。“文件化”具有數(shù)據(jù)管理的溯源性、真實(shí)性，是實(shí)施GMP最重要的基本方法，它使產(chǎn)品無論從技術(shù)管理角度和產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)角度都有了確切的根據(jù)，這對(duì)制造方產(chǎn)品的更新、改進(jìn)都十分有價(jià)值資源。2024/11/517第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證四、驗(yàn)證的范圍驗(yàn)證范圍是依GMP要求和制藥裝備的特點(diǎn)及制藥工藝的條件來決定。原則上凡直接或間接影響藥品質(zhì)量的，與制藥工藝過程、質(zhì)量控制、清洗、消毒或滅菌、安全和數(shù)據(jù)真實(shí)性等方面相關(guān)的制藥機(jī)械設(shè)備，應(yīng)屬于必須進(jìn)行驗(yàn)證的范圍；其它輔助作用或不對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的制藥機(jī)械及設(shè)備可不列為必須驗(yàn)證的范圍。這僅是宏觀的范圍原則，至于具體到某個(gè)產(chǎn)品是否需驗(yàn)證的界定應(yīng)依照上述原則由使用方按設(shè)備用途和工作介質(zhì)等因素確定。2024/11/518第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證五、驗(yàn)證分類1、按驗(yàn)證方式分類：前驗(yàn)證同步驗(yàn)證回顧驗(yàn)證再驗(yàn)證2024/11/519第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證前驗(yàn)證：

前驗(yàn)證通常指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。

前驗(yàn)證的目標(biāo)主要是考察并確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。

2024/11/520第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證同步驗(yàn)證：

在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)

。同步驗(yàn)證實(shí)際是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，可以同時(shí)獲得兩方面的結(jié)果：一是合格的產(chǎn)品；二是驗(yàn)證的結(jié)果，即“工藝重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。

2024/11/521第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證：

以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正式生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。同前驗(yàn)證的幾個(gè)批或一個(gè)短時(shí)間運(yùn)行獲得的數(shù)據(jù)相比，回顧性驗(yàn)證所依托的積累的資料比較豐富；從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好。2024/11/522第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證再驗(yàn)證：

系指一項(xiàng)生產(chǎn)工藝、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。根據(jù)再驗(yàn)證的原因，可以將再驗(yàn)證分為下述三種類型：①藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證；②發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證；③每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證。2024/11/523第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證2、按驗(yàn)證對(duì)象分類：廠房設(shè)施的驗(yàn)證生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證質(zhì)控部門及計(jì)量部門驗(yàn)證生產(chǎn)過程（工序）驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證2024/11/524第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證1）、設(shè)備驗(yàn)證：

所有的生產(chǎn)、包裝、實(shí)驗(yàn)和研發(fā)設(shè)備，包括與生產(chǎn)直接相關(guān)的公用系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。

一般包括四個(gè)階段:設(shè)計(jì)確認(rèn)

(DQ):

廠房設(shè)施，公用系統(tǒng)，設(shè)備和工藝的設(shè)計(jì)符合GMP的要求。2024/11/525第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證：

安裝確認(rèn)

(IQ)

建立文件，確認(rèn)工藝設(shè)備和輔助設(shè)備按照批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)中預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)安裝，并且與生產(chǎn)廠家的要求相一致。運(yùn)行確認(rèn)

(OQ)

建立文件，確認(rèn)工藝設(shè)備和輔助設(shè)備在操作范圍內(nèi)按要求運(yùn)行。2024/11/526第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證：

性能確認(rèn)

(PQ)

建立文件，確認(rèn)工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)按照設(shè)定的參數(shù)運(yùn)行，得到預(yù)期的結(jié)果，并且具有良好的重現(xiàn)性，或生產(chǎn)出的產(chǎn)品符合規(guī)格要求。運(yùn)行的對(duì)象必須具有一定規(guī)模，可以是產(chǎn)品本身，也可以是用于模擬的替代品2024/11/527第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證2）、工藝驗(yàn)證：用于證實(shí)某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，并根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果制定或修訂工藝規(guī)程。前驗(yàn)證是在新產(chǎn)品上市前，或當(dāng)影響產(chǎn)品性質(zhì)的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化（例如均勻度）前進(jìn)行的。同步驗(yàn)證是指在生產(chǎn)上市產(chǎn)品的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證非經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品與已驗(yàn)證過的產(chǎn)品相比，其含量或外形不同設(shè)施及設(shè)備已經(jīng)過驗(yàn)證經(jīng)管理層批準(zhǔn)2024/11/528第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證工藝驗(yàn)證:回顧性驗(yàn)證適用于已上市的產(chǎn)品，其上市前的工藝驗(yàn)證不足，通過回顧歷史生產(chǎn)、控制、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)來達(dá)到驗(yàn)證的目的。驗(yàn)證概念引入前就已上市的產(chǎn)品不適用于近期內(nèi)處方、設(shè)備和操作已發(fā)生變化的情況2024/11/529第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證清洗驗(yàn)證適用于和產(chǎn)品接觸的設(shè)備的清洗系統(tǒng)，確保按照規(guī)程進(jìn)行清洗后，藥品、清洗劑或微生物的殘留不會(huì)對(duì)下一批或下一個(gè)產(chǎn)品造成影響。2024/11/530第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證工作的相關(guān)性2024/11/531第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證六、驗(yàn)證實(shí)施的階段劃分1、預(yù)確認(rèn)(設(shè)計(jì)確認(rèn))(DQ)使用方在對(duì)制藥機(jī)械產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)時(shí)，可能面對(duì)的有定型產(chǎn)品或新產(chǎn)品，設(shè)計(jì)確認(rèn)對(duì)這兩種情況的原則只有一個(gè)，就是要符合GMP、要符合使用要求。2024/11/532第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證對(duì)于定型產(chǎn)品的設(shè)計(jì)確認(rèn)，主要是由使用方從現(xiàn)行產(chǎn)品的適用性角度上對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用條件、環(huán)境和工藝要求上加以確認(rèn)，由于定型產(chǎn)品通常都是經(jīng)過技術(shù)或投產(chǎn)鑒定有較完整的技術(shù)資料，故實(shí)施確認(rèn)時(shí)，掌握GMP的要求和制造方提供確認(rèn)的相關(guān)產(chǎn)品資料，并將考察制造方對(duì)此類設(shè)備的經(jīng)驗(yàn)、執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)、熟知GMP的程度、技術(shù)服務(wù)水平、技術(shù)資料和企業(yè)信譽(yù)等列為設(shè)計(jì)確認(rèn)的內(nèi)容即可開展確認(rèn)。2024/11/533第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證而新產(chǎn)品一般是根據(jù)市場需求或用戶特定的功能需求研發(fā)或改進(jìn)的，產(chǎn)品尚缺少實(shí)踐及時(shí)間的考驗(yàn)，無論使用方選擇新產(chǎn)品還是制造方新產(chǎn)品研發(fā)都需謹(jǐn)慎對(duì)待。這主要在于新產(chǎn)品的研發(fā)存在一定的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和市場風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)不僅對(duì)使用方有，更多的風(fēng)險(xiǎn)是在制造方。因此，該標(biāo)準(zhǔn)專門對(duì)制造方提出了新產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)的要求來保障設(shè)計(jì)質(zhì)量、減少風(fēng)險(xiǎn)。其新產(chǎn)品的設(shè)計(jì)確認(rèn)不是在產(chǎn)品研制出來、進(jìn)入市場之后才去確認(rèn)它的適用性，而是在新產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)階段就要開始，就要加以控制，要調(diào)研論證用戶需求與功能結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的先進(jìn)合理性、可行性，通過機(jī)械設(shè)計(jì)程序中的“方案設(shè)計(jì)”、“技術(shù)設(shè)計(jì)”再到“工作圖設(shè)計(jì)”來保證產(chǎn)品設(shè)計(jì)質(zhì)量，實(shí)際上新產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)指的就是對(duì)“方案設(shè)計(jì)”和“技術(shù)設(shè)計(jì)”階段工作的確認(rèn)。2024/11/534第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證對(duì)新產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求的門檻提高了，實(shí)施的內(nèi)容也更加細(xì)化，涉及到材料、結(jié)構(gòu)、清洗或消毒滅菌、控制方式與可操作性、安全、環(huán)保及節(jié)能性、與相關(guān)設(shè)備及相關(guān)公用設(shè)施的接口等GMP對(duì)制藥設(shè)備的要求。由于新產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)是在產(chǎn)品研發(fā)階段以制造方為主進(jìn)行的，新產(chǎn)品的設(shè)計(jì)確認(rèn)是保證新產(chǎn)品成功開發(fā)的關(guān)鍵性基礎(chǔ)工作，也是針對(duì)藥機(jī)產(chǎn)品設(shè)計(jì)文件有待加強(qiáng)與完善而提出的。2024/11/535第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證實(shí)施新產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)要由制造方項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、使用方代表和相關(guān)專家組成的設(shè)計(jì)確認(rèn)小組，充分考慮用戶需求制定設(shè)計(jì)確認(rèn)方案，對(duì)新產(chǎn)品的功能、結(jié)構(gòu)……進(jìn)行論證做出確認(rèn)結(jié)論，制造方則依據(jù)這一結(jié)論決定是否進(jìn)入產(chǎn)品制造程序或進(jìn)行新產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案的修改。新產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)形成的文件是新產(chǎn)品鑒定或產(chǎn)品投產(chǎn)鑒定的審查依據(jù)，也可作為使用方設(shè)備選型時(shí)進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)的參考。2024/11/536第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證2、安裝確認(rèn)制藥機(jī)械設(shè)備安裝確認(rèn)(IQ)主要是通過設(shè)備安裝后，確認(rèn)設(shè)備的安裝符合設(shè)計(jì)要求，文件及附件齊全，通過對(duì)其檢驗(yàn)并用文件的形式證明設(shè)備的存在。確認(rèn)內(nèi)容包括：2024/11/537第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證(1)文件檢查和建檔，其中包括制造方隨機(jī)提供的文件和物品，還包括使用方建立的設(shè)備管理文件與設(shè)備安裝相關(guān)的控制系統(tǒng)和公用介質(zhì)（工藝氣體、真空、水、蒸汽、冷媒等）驗(yàn)收合格文件，制造方提供的設(shè)備安裝指導(dǎo)文件等是否齊全。2024/11/538第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證(2)設(shè)備安裝檢查和驗(yàn)收，其中包括設(shè)備安裝地點(diǎn)的環(huán)境；設(shè)備安裝位置和空間滿足生產(chǎn)和維修的需要；工藝管道；電源和設(shè)備電氣系統(tǒng)的性能；設(shè)備安全與控制系統(tǒng)等符合要求。2024/11/539第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證安裝確認(rèn)和安裝在概念上是有區(qū)別的，不要將安裝確認(rèn)和安裝調(diào)試相混淆，顧名思義安裝不是安裝確認(rèn)、安裝不能替代安裝確認(rèn)，弄清這個(gè)概念的目的是要明確制、用雙方的責(zé)任和義務(wù)。安裝確認(rèn)是使用方對(duì)設(shè)備安裝的程序、文件、方法和安裝結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)的文件化工作，而產(chǎn)品的安裝及調(diào)試屬產(chǎn)品銷售服務(wù)的業(yè)務(wù)范圍，通常對(duì)大型復(fù)雜產(chǎn)品的安裝與調(diào)試至合格是制造方在交付前需盡的義務(wù)，制造方需履行合同的規(guī)定。但安裝和安裝確認(rèn)工作是可以結(jié)合和配合進(jìn)行的。2024/11/540第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證3、運(yùn)行確認(rèn)

制藥機(jī)械（設(shè)備）的運(yùn)行確認(rèn)(OQ)，主要是通過空載運(yùn)行試驗(yàn)，檢查和測試設(shè)備運(yùn)行、操作和其控制性能，通過記錄并以文件形式證實(shí)制藥機(jī)械設(shè)備符合生產(chǎn)工藝的要求。

確認(rèn)內(nèi)容一般包括：設(shè)備和儀器儀表狀態(tài)、工作環(huán)境條件、驗(yàn)證測試用儀器儀表和裝置；設(shè)備具備的功能；運(yùn)轉(zhuǎn)性能及技術(shù)指標(biāo)偏差；設(shè)備控制程序；機(jī)械及電氣的安全性能；使用操作人員培訓(xùn)等，確認(rèn)設(shè)備運(yùn)行性能的符合性與協(xié)調(diào)性。2024/11/541第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證

這里的運(yùn)行確認(rèn)和制造方的運(yùn)行調(diào)試同樣也存在著概念的區(qū)別，其相同的地方是兩者都要進(jìn)行空負(fù)荷運(yùn)行，一個(gè)是使用方對(duì)設(shè)備運(yùn)行效果進(jìn)行認(rèn)定的過程、一個(gè)是制造方通過設(shè)備運(yùn)行進(jìn)行調(diào)試達(dá)標(biāo)的過程，目的不同，但對(duì)結(jié)果的要求是一致的，所以，實(shí)際中運(yùn)行確認(rèn)的運(yùn)行試驗(yàn)和安裝調(diào)試工作有時(shí)也可以考慮同步開展的可能。2024/11/542第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證4、性能確認(rèn)制藥設(shè)備性能確認(rèn)是由使用方按驗(yàn)證方案，在制藥工藝技術(shù)指導(dǎo)下進(jìn)行的工業(yè)性負(fù)載試生產(chǎn)或工藝性驗(yàn)證，并做出性能確認(rèn)（PQ）的結(jié)論。通常性能確認(rèn)多采用模擬實(shí)際生產(chǎn)的方法，通過觀察、記錄、取樣檢測等手段，搜集及分析數(shù)據(jù)，證明制藥設(shè)備運(yùn)行的可靠性、穩(wěn)定性、工藝重現(xiàn)性等適應(yīng)性能。確認(rèn)內(nèi)容一般包括：在負(fù)載運(yùn)行條件下，對(duì)藥品生產(chǎn)的適用性；設(shè)備生產(chǎn)能力；藥品生產(chǎn)質(zhì)量指標(biāo)，包括藥品內(nèi)在質(zhì)量、外觀質(zhì)量、包裝質(zhì)量等；安全性能；控制精度和準(zhǔn)確性；設(shè)備負(fù)載運(yùn)行的可靠性和必要時(shí)的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。2024/11/543第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證制造方應(yīng)提供的文件資料1）出廠文件：包括使用說明書，編寫和內(nèi)容應(yīng)符合GB9969.1的規(guī)定；合格證（質(zhì)量保證書），屬壓力容器類產(chǎn)品的按《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》的要求提供設(shè)計(jì)制造資質(zhì)證書復(fù)印件和監(jiān)檢報(bào)告；裝箱單（設(shè)備、備件、配套件清單）；儀器儀表合格證和相應(yīng)的使用說明資料；電氣（裝置或器件）使用說明書；主要外購配套件的合格證和使用說明資料。2024/11/544第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證2）相關(guān)技術(shù)資料：包括操作規(guī)程、清洗規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，以上宜單獨(dú)以文本形式編制，也可在使用說明書中設(shè)專門章節(jié)；指導(dǎo)產(chǎn)品安裝、使用、維護(hù)保養(yǎng)的相關(guān)圖樣；主要材料材質(zhì)證明資料；關(guān)鍵件理化性能報(bào)告（選項(xiàng)）；《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》規(guī)定產(chǎn)品出廠應(yīng)提供的資料；新產(chǎn)品設(shè)計(jì)確認(rèn)的有關(guān)資料或原設(shè)計(jì)的型式試驗(yàn)報(bào)告（選項(xiàng)）等。2024/11/545第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證七、工藝驗(yàn)證目的是證實(shí)某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2024/11/546第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證方法試產(chǎn)前處方和生產(chǎn)操作規(guī)程的驗(yàn)證；生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。2024/11/547第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證2024/11/548第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證的概念及其分類驗(yàn)證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗(yàn)證驗(yàn)證文件§32024/11/549第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證組織根據(jù)不同的驗(yàn)證對(duì)象，分別組建由各有關(guān)部門人員參加的驗(yàn)證小組。驗(yàn)證小組應(yīng)代表所有主要部門，包括開發(fā)部門、生產(chǎn)部門、工程部門、質(zhì)量保證和控制部門。2024/11/550第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證步驟制訂驗(yàn)證方案組織實(shí)施驗(yàn)證結(jié)果的臨時(shí)性批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告及審批發(fā)放驗(yàn)證證書2024/11/551第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證工作基本程序

程序任務(wù)成立驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)不同對(duì)象的驗(yàn)證工作,受驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)提出驗(yàn)證項(xiàng)目根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象，提出驗(yàn)證項(xiàng)目，由驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項(xiàng)制訂驗(yàn)證方案包括驗(yàn)證目的、要求、標(biāo)準(zhǔn)、方法、進(jìn)度等。方案經(jīng)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)組織實(shí)施整理數(shù)據(jù)，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審批臨時(shí)性批準(zhǔn)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人根據(jù)報(bào)告結(jié)論，決定是否臨時(shí)批準(zhǔn)出廠審批驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告(草稿)經(jīng)匯報(bào)研究，提出正式報(bào)告，由驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽署批準(zhǔn)發(fā)放驗(yàn)證證書由驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，出具驗(yàn)證合格證書2024/11/552第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證的概念及其分類驗(yàn)證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗(yàn)證驗(yàn)證文件§32024/11/553第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證文件驗(yàn)證工作管理制度，如驗(yàn)證管理、驗(yàn)證工作內(nèi)容、驗(yàn)證工作基本程序等；驗(yàn)證方案，如驗(yàn)證對(duì)象、驗(yàn)證目的、驗(yàn)證小組、驗(yàn)證時(shí)間、實(shí)施步驟、技術(shù)要求等；驗(yàn)證原始數(shù)據(jù)；驗(yàn)證報(bào)告，包括驗(yàn)證結(jié)果、偏差分析、評(píng)價(jià)與建議、結(jié)論、再驗(yàn)證周期等。2024/11/554第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證

驗(yàn)證全過程的記錄、數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容均應(yīng)以文件形式保存驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證項(xiàng)目及日期驗(yàn)證目的驗(yàn)證方案及批準(zhǔn)人廠房設(shè)施的驗(yàn)證2024/11/555第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證報(bào)告工藝驗(yàn)證報(bào)告產(chǎn)品驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證各批的試驗(yàn)記錄及數(shù)據(jù)；評(píng)價(jià)和建議，包括再驗(yàn)證的時(shí)間建議；驗(yàn)證證書。2024/11/556第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證驗(yàn)證的概念及其分類驗(yàn)證工作基本程序?qū)嵗?§2§4第八章驗(yàn)證驗(yàn)證文件§32024/11/557第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證壓片生產(chǎn)設(shè)備GMP要求及驗(yàn)證目前國內(nèi)各制藥企業(yè)所使用的國產(chǎn)壓片機(jī)種類大致有四種，即單沖式壓片機(jī)、花籃式壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。其中旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)以其具有產(chǎn)量高，質(zhì)量穩(wěn)定，適合規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn)，已經(jīng)作為片劑生產(chǎn)的主要設(shè)備，壓片生產(chǎn)設(shè)備GMP要求及驗(yàn)證也就圍繞著這二種設(shè)備展開。2024/11/558第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證壓片生產(chǎn)設(shè)備GMP要求一、壓片生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)要求

1、設(shè)備的選型1）接近并超過國際先進(jìn)水平，或與國內(nèi)同類型產(chǎn)品相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。

2）具有吸塵凈化功能和清洗功能。

3）操作上方便、可靠,有必要的調(diào)節(jié)裝置。如機(jī)械調(diào)節(jié)裝置，充填調(diào)節(jié)裝置，壓力調(diào)節(jié)裝置，速度調(diào)節(jié)裝置，片厚調(diào)節(jié)裝置等2024/11/559第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證4）具有可靠的安全保護(hù)功能。如壓力過載保護(hù)功能，電流過載保護(hù)功能。有些自動(dòng)化控制程度較高的設(shè)備還具有斷沖保護(hù)功能、廢片剔除功能、故障報(bào)警功能、自動(dòng)稱量檢測功能等。

5）壓片室的設(shè)計(jì)應(yīng)滿足密閉（與外界隔離）、無污染、無死角，易觀察、易清洗、裝拆模具方便等要求。

6）具有防止對(duì)人體傷害的保護(hù)裝置。如接地裝置，過電流斷路保護(hù)裝置，自動(dòng)開啟斷流保護(hù)裝置等。

7）外觀設(shè)計(jì)美觀、簡潔，易于操作、觀察和維修。

2024/11/560第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證2、性能參數(shù)的確定1）符合國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。制訂嚴(yán)于國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并積極推行采用國際標(biāo)準(zhǔn)，如藥片沖模的EU標(biāo)準(zhǔn)和IPT標(biāo)準(zhǔn)。

2）良好的密封隔離措施。如機(jī)械構(gòu)件與壓片室之間的密封隔離，沖桿體（上下運(yùn)動(dòng)導(dǎo)向作用）與沖頂（與物料接觸的部位）之間的密封隔離，轉(zhuǎn)臺(tái)上、下體（作沖桿體導(dǎo)向）與中間工作臺(tái)面（物料流動(dòng)、片劑成型的區(qū)域）之間的密封隔離，壓片室與外界之間的密封隔離等。2024/11/561第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證3）良好的機(jī)械性能。傳動(dòng)平穩(wěn)、精度適宜、低噪聲、無明顯振動(dòng)和異常熱變形。

4）選擇適宜的原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件。根據(jù)機(jī)構(gòu)部件的不同作用和用途，經(jīng)濟(jì)地、合理地選擇原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件。對(duì)與物料接觸的原材料、標(biāo)準(zhǔn)件和配套件的選擇則應(yīng)符合不對(duì)藥物性質(zhì)、純度和質(zhì)量產(chǎn)生影響的要求，如選擇奧氏體不銹鋼材料；選擇無毒的非金屬材料；對(duì)某些碳鋼或鑄鐵零件表面進(jìn)行涂覆處理，（涂覆材料須符合GMP要求且不易被剝落）。2024/11/562第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證3、技術(shù)文件管理1）有一整套比較完整的、符合國家標(biāo)準(zhǔn)的、結(jié)合本企業(yè)實(shí)際情況的、滿足設(shè)備制造、安裝、運(yùn)行的技術(shù)文件和質(zhì)量記錄。

a）在設(shè)備的選型階段：有信息收集，市場調(diào)研，技術(shù)調(diào)查，可行性分析，開發(fā)決策等文件和記錄。

b）在設(shè)備的設(shè)計(jì)階段：有產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案，技術(shù)經(jīng)濟(jì)成本分析，設(shè)計(jì)計(jì)算，設(shè)計(jì)驗(yàn)證，結(jié)構(gòu)和零部件設(shè)計(jì)，工藝設(shè)計(jì)等文件和記錄。

2）建立文件控制檔案，規(guī)范管理，保證設(shè)計(jì)體系的運(yùn)行質(zhì)量和可追溯性。2024/11/563第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證二、壓片生產(chǎn)設(shè)備的制造要求1、采購

1）建立采購質(zhì)量控制檔案，挑選合格的、有信譽(yù)的供應(yīng)商，確保采購質(zhì)量。

2）依據(jù)采購文件的要求，采購符合質(zhì)量要求的，并有質(zhì)量保證書或合格證的原材料及各類物資。

3）對(duì)主要關(guān)鍵零件和有GMP要求的原材料進(jìn)行必要的材料化學(xué)分析。

4）對(duì)重要的標(biāo)準(zhǔn)件及配套件，實(shí)施進(jìn)廠檢驗(yàn)和質(zhì)量跟蹤。

2024/11/564第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證2、制造

1）依據(jù)設(shè)計(jì)圖樣、工藝文件及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行零部件制造、裝配和調(diào)試。

2）對(duì)主要關(guān)鍵零件的制造設(shè)立加工質(zhì)量控制點(diǎn)，規(guī)范施工。

3）加強(qiáng)對(duì)有GMP要求的零部件制造的質(zhì)量檢查，防止混料，防止敲毛碰傷。

4）對(duì)一些有GMP要求零部件的表面涂覆工藝進(jìn)行必要的質(zhì)量控制，防止涂層剝落、銹蝕。

2024/11/565第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證3、檢驗(yàn)

1）依據(jù)設(shè)計(jì)圖樣、工藝文件及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行零部件制造、裝配和調(diào)試的檢驗(yàn)。

2）建立進(jìn)貨檢驗(yàn)、工序檢驗(yàn)、最終檢驗(yàn)制度。

3）制訂產(chǎn)品性能及主要關(guān)鍵零件檢驗(yàn)規(guī)程。

4）建立產(chǎn)品質(zhì)量控制檔案，記錄、檢查、跟蹤、反饋產(chǎn)品質(zhì)量。

2024/11/566第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證三、壓片生產(chǎn)設(shè)備的安裝要求1、制造商制訂設(shè)備的使用說明書，內(nèi)容包括：機(jī)器的組成及用途；技術(shù)參數(shù)；運(yùn)輸、安裝、儲(chǔ)存；操作與調(diào)整；維修保養(yǎng)；易損零件目錄，并有義務(wù)幫助、指導(dǎo)用戶安裝使用好設(shè)備。

2、用戶根據(jù)使用說明書中的設(shè)備安裝方法和要求進(jìn)行安裝。

3、設(shè)備安裝環(huán)境滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）》的有關(guān)規(guī)定。2024/11/567第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證4、配置必要的輔助設(shè)施，如電源、壓縮空氣源、加料裝置、除塵裝置等。

5、設(shè)備經(jīng)空運(yùn)轉(zhuǎn)或試運(yùn)轉(zhuǎn)，以確認(rèn)設(shè)備各機(jī)構(gòu)功能的穩(wěn)定性和可調(diào)節(jié)能力，儀器儀表工作可靠性、安全性。

6、制造商與用戶確認(rèn)藥品生產(chǎn)工藝，使設(shè)備滿足藥品生產(chǎn)工藝的條件，并且達(dá)到最佳狀態(tài)。2024/11/568第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證四、壓片生產(chǎn)設(shè)備的性能要求1、選擇一種或幾種實(shí)物試車參數(shù)，如壓制片劑的形狀、大小、厚度，確定與之相適應(yīng)的轉(zhuǎn)速進(jìn)行實(shí)物生產(chǎn)，壓制的片劑質(zhì)量符合成品要求和國家標(biāo)準(zhǔn)。

2、設(shè)備在模擬生產(chǎn)運(yùn)行或?qū)嵨锷a(chǎn)運(yùn)行中符合設(shè)計(jì)參數(shù)，壓片工作室內(nèi)無異常漏粉、漏液或金屬屑、粒剝落現(xiàn)象。2024/11/569第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證3、操作維護(hù)簡單、安全、合理，模具、加料器等零部件拆裝方便。

4、設(shè)備易清洗，無死角，無泄漏。

2024/11/570第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證壓片生產(chǎn)裝備GMP驗(yàn)證一、設(shè)計(jì)驗(yàn)證

設(shè)計(jì)驗(yàn)證范圍包括：設(shè)備選型，性能參數(shù)設(shè)定，技術(shù)文件管理。設(shè)計(jì)驗(yàn)證的要求、驗(yàn)證方法及評(píng)價(jià)。2024/11/571第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證二、制造驗(yàn)證

制造驗(yàn)證范圍包括：材料采購，零部件制造、裝配、調(diào)試及檢驗(yàn)。制造驗(yàn)證的要求、驗(yàn)證方法及評(píng)價(jià)。2024/11/572第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證三、安裝驗(yàn)證

安裝驗(yàn)證的目的是檢查機(jī)器在安裝環(huán)境下的適應(yīng)性，以及輔助配套設(shè)施的完備程度：檢查機(jī)器在空運(yùn)轉(zhuǎn)情況下，各機(jī)構(gòu)運(yùn)轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性和儀器儀表工作可靠性，為機(jī)器的性能驗(yàn)證提供保障。

安裝驗(yàn)證范圍包括：計(jì)量及某些性能參數(shù)的確認(rèn)，對(duì)藥品生產(chǎn)工藝的確認(rèn)。安裝驗(yàn)證要求、驗(yàn)證方法及評(píng)價(jià)。2024/11/573第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證四、性能驗(yàn)證

性能驗(yàn)證的目的是用戶確認(rèn)，是機(jī)器在用戶處正式模擬實(shí)際生產(chǎn)情況來檢驗(yàn)機(jī)器的使用性能。

性能驗(yàn)證一般用空白顆粒模擬確認(rèn)機(jī)器的使用性能，也可根據(jù)實(shí)際情況采用相近似的生產(chǎn)批號(hào)用顆粒來確認(rèn)。驗(yàn)證的批次及成品的規(guī)格，可根據(jù)機(jī)器特點(diǎn)或?qū)嶋H生產(chǎn)情況來確定。性能驗(yàn)證試驗(yàn)的時(shí)間一般為1小時(shí)，取樣以每15分鐘一次，每次每出口取料5片。也可由設(shè)備制造單位與用戶協(xié)商驗(yàn)證內(nèi)容與取樣要求。

性能驗(yàn)證范圍包括：片劑質(zhì)量的認(rèn)定及設(shè)備運(yùn)行質(zhì)量的確認(rèn)。性能驗(yàn)證要求、方法及評(píng)價(jià)。2024/11/574第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證5、驗(yàn)證片劑質(zhì)量的試車條件

1)試驗(yàn)顆粒：（20～100）目，細(xì)粉含量不超過30％的糊精干顆粒。

2)試車時(shí)間：連續(xù)負(fù)荷運(yùn)行1小時(shí)，每隔15分鐘取樣一次，共取四次。

3)片劑與轉(zhuǎn)速確定：當(dāng)壓制片厚4毫米的12毫米斜邊形片時(shí)，轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速22轉(zhuǎn)/分：當(dāng)壓制片厚3毫米的Φ5毫米斜邊形片時(shí)，轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速36轉(zhuǎn)/分。2024/11/575第二篇GMP管理技術(shù)-驗(yàn)證6、片劑成品質(zhì)量評(píng)定規(guī)則

1)片劑重量差異評(píng)定計(jì)算公式

（Gmin-G20)÷G20×100%----------(1)

（Gmax-G20)÷G20×100%---------(2)

其中：(1)式---------片劑最小重量差異限度公式;

(2)式---------片劑最大重量差異限度公式;

Gmin-----------被檢片劑最小重量;

Gmax-----------被檢片劑最大重量;

G20------------被檢片劑20片平均重量。2024/11/576第二篇GMP管