第二章 抗腫瘤藥課件

第二章抗腫瘤藥AntineoplasicAgents第二章抗腫瘤藥第一節(jié)、概述腫瘤：正常細胞異常增殖，失控生長形成新的生物死亡率第二位治療方法手術(shù)治療放射治療化學治療生物治療第二章抗腫瘤藥1.2抗腫瘤藥物分類按照細胞周期分類非周期特異性藥物對各細胞周期的腫瘤細胞均有作用烷化劑、抗生素周期特異性藥物對特定細胞周期的腫瘤細胞有作用S期：甲氨喋呤M期：紫杉醇第二章抗腫瘤藥1.2抗腫瘤藥物分類按照作用靶點分類直接作用于DNA的藥物烷化劑、抗腫瘤抗生素干擾DNA合成的藥物拓撲酶抑制劑代謝拮抗物抗有絲分裂的藥物以微管和微管蛋白為靶點的藥物新進展基于信號轉(zhuǎn)導通路的抗腫瘤藥物抑制血管生成機制蛋白酶體抑制劑細胞毒機制第二章抗腫瘤藥第二節(jié)、作用于DNA的藥物烷化劑金屬鉑配合物抗腫瘤抗生素拓撲酶抑制劑第二章抗腫瘤藥2.1烷化劑定義（P11第二段）形成活潑親電基團，與DNA中富含電子基團結(jié)合，使DNA喪失活性或斷裂親電基團：陽離子自由基DNA中富含電基團：氨基、巰基、羧基、磷酸基、羥基第二章抗腫瘤藥2.1.1烷化劑分類氮芥類氮丙啶類甲磺酸類亞硝基脲類氮烯咪唑類活潑基團離去，生成陽離子自由基第二章抗腫瘤藥2.1.2氮芥類氮芥類藥物的發(fā)現(xiàn)糜爛性毒劑：芥子氣氮芥類藥物的結(jié)構(gòu)第二章抗腫瘤藥2.1.2氮芥類氮芥類藥物的作用機制在鳥嘌呤間形成交聯(lián)載體部分烷基化部分第二章抗腫瘤藥2.1.2氮芥類開發(fā)低毒氮芥類藥物的思路降低N電子云密度提高靶向性芳香環(huán)拉電子第二章抗腫瘤藥2.1.2氮芥類脂肪族氮芥鹽酸氮芥P11右上鹽酸氧氮芥P11右下芳香氮芥苯丁酸氮芥P13上一氮芥mechlorethamine氧氮芥mechlorethaminoxide苯丁酸氮芥chlorambucil第二章抗腫瘤藥2.1.2氮芥類其他氮芥氨基酸氮芥：美法倫P13上二，氮甲P13下甾體氮芥環(huán)磷酰胺美法倫melphalan氮甲formylmerphalan甲?；档投拘钥煽诜诙驴鼓[瘤藥2.1.2氮芥類其他氮芥氨基酸氮芥：美法倫，氮甲甾體氮芥：磷酸雌莫司汀P13中一，潑尼莫司汀P13中二環(huán)磷酰胺磷酸雌莫司汀Estramustinephosphate潑尼莫司汀prednimustine氫化潑尼松淋巴瘤選擇性好第二章抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺

Cyclophosphamide強吸電子基團導致N上孤對電子不足，沒有活性腫瘤細胞內(nèi)代謝生成磷酰氮芥，產(chǎn)生活性生物前體型前藥磷酰胺不穩(wěn)定，pH2.0-6.0遇熱水解第二章抗腫瘤藥巰基乙烷磺酰鈉解毒生物前體型前藥第二章抗腫瘤藥2.1.3氮丙啶類氮芥類藥物發(fā)生作用是通過氮丙啶陽離子結(jié)構(gòu)曲他胺P16中一tretamine替派P16中二TEPA塞替派P16中三thiotepa前藥六甲密胺Hexamethylmelamine第二章抗腫瘤藥2.1.3氮丙啶類含有苯醌結(jié)構(gòu)的氮丙啶類苯醌干擾腫瘤酶系統(tǒng)氧化還原反應(yīng)，抑制有絲分裂絲裂霉素MitomycinC與DNA結(jié)合后，氫醌結(jié)構(gòu)氧化形成自由基，進一步破壞DNA第二章抗腫瘤藥2.1.4甲磺酸酯類以甲基磺酸酯基團為離去基，形成碳正離子作為活性中心多元醇類結(jié)構(gòu)也有類似機制白消安P19上一busulfan第二章抗腫瘤藥2.1.4甲磺酸酯類二溴衛(wèi)矛醇Dibromodulcilol脫水衛(wèi)矛醇Dianhydrogalactitol在體內(nèi)形成環(huán)氧化合物與DNA結(jié)合第二章抗腫瘤藥2.1.4亞硝基脲類用亞硝基脲的結(jié)構(gòu)取代氮芥中的N亞硝基富含電子，產(chǎn)生活性亞硝基脲結(jié)構(gòu)令其親脂性較高——易透過血腦屏障用于治療腦腫瘤有較強的中樞毒性引入糖環(huán)調(diào)節(jié)其親水性化學性質(zhì)：酸性穩(wěn)定，堿性條件下分解卡莫司汀P19下carmustine第二章抗腫瘤藥2.1.4亞硝基脲類引入糖環(huán)形成糖苷結(jié)構(gòu)降低體系親脂性，降低中樞毒性先導化合物改造方法雷莫司汀P20下一ranimustine第二章抗腫瘤藥2.1.4氮烯咪唑類達卡巴嗪dacarbazine替莫唑胺temozolomide從內(nèi)源物質(zhì)出發(fā)尋找先導化合物第二章抗腫瘤藥2.2鉑配合物鉑配合物的發(fā)現(xiàn)：1854年研究順式氯氨鉑配合物的活性1969年研究電場對大腸桿菌的影響，使用Pt電極，產(chǎn)生順式氯氨鉑配合物，發(fā)現(xiàn)其細胞毒活性1972年臨床研究偶然發(fā)現(xiàn)的先導化合物第二章抗腫瘤藥順鉑

cisplatin化學名：順式二氯二氨合鉑理化性質(zhì)亮黃色結(jié)晶粉末水溶液中可轉(zhuǎn)變?yōu)榉词浇Y(jié)構(gòu)，可聚合，聚合物無活性，劇毒熱不穩(wěn)定：170℃轉(zhuǎn)化為反式結(jié)構(gòu)270℃分解臨床應(yīng)用為凍干粉含有甘露醇和氯化鈉甘露醇為凍干支持劑氯化鈉提供氯離子作用機理第二章抗腫瘤藥2.2鉑配合物順鉑的作用機理活性較高的離子被水置換離去，水合物與相鄰的嘌呤堿基絡(luò)合，形成螯合環(huán)，破壞DNA氫鍵，喪失其功能活性由順式鉑配合物的空間結(jié)構(gòu)決定第二章抗腫瘤藥2.2鉑配合物結(jié)構(gòu)改造改善溶解性降低腎毒性卡鉑P22上一Carboplatin改善水溶性，加快排泄，降低毒性奧沙利鉑P22上三Oxaliplatin第一個手性鉑配合物類藥物，可以逃過修復(fù)機制，對耐藥株有效活性都不如順鉑！第二章抗腫瘤藥2.2鉑配合物構(gòu)效關(guān)系1.中性配體活性優(yōu)于離子配體2.烷胺、環(huán)烷胺能降低毒性3.雙齒配體不易轉(zhuǎn)變?yōu)榉词?，故活性更?.取代基水解率排序：NO3->H2O>Cl->Br->I->N3->SCN->NH3>CN-5.平面正方形和八面體配合物活性高第二章抗腫瘤藥2.3抗腫瘤抗生素博萊霉素：與Fe2+O2形成配合物，釋放羥基自由基，裂解糖環(huán)，釋放堿基放線菌素D：平面結(jié)構(gòu)嵌入DNA堿基間高三尖杉酯堿：抑制DNA聚合酶自學第二章抗腫瘤藥2.4拓撲酶抑制劑與DNA復(fù)制相關(guān)TopoI：切斷和連接單鏈TopoII：切斷和鏈接雙鏈抑制DNA復(fù)制DNA復(fù)制過程示意圖第二章抗腫瘤藥2.4.1TopoI抑制劑包含內(nèi)酯環(huán)的五環(huán)稠合結(jié)構(gòu)穩(wěn)定TopoI與DNA的復(fù)合物，使催化反應(yīng)“卡在”特定環(huán)節(jié)水溶性差內(nèi)酯環(huán)易開環(huán)、氧化——避光保存喜樹堿P26一camptothecin拓撲替康P26五topotecan引入親水基團CDE環(huán)不能動哪個結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定第二章抗腫瘤藥2.4.2TopoII抑制劑分類嵌入型——蒽醌類非嵌入型——鬼臼毒素第二章抗腫瘤藥2.4.2TopoII抑制劑蒽醌類結(jié)構(gòu)，平面環(huán)嵌入堿基平面間多柔比星結(jié)構(gòu)特征糖苷結(jié)構(gòu)糖部分為氨基糖：柔毛糖苷元部分為蒽醌結(jié)構(gòu)性質(zhì)酸堿兩性化合物親水性好心臟毒性多柔比星P28一又叫阿霉素doxorbicin第二章抗腫瘤藥2.4.2TopoII抑制劑N-O-O三角被認為是藥效團全合成的米托蒽醌比生群證明N-O-O三角非必需米托蒽醌P29下一mitoxantrone比生群P29下二bisantrene第二章抗腫瘤藥2.4.2TopoII抑制劑鬼臼毒素：抗微管蛋白聚合——抗有絲分裂機制，毒性大表鬼臼毒素：4位差向異構(gòu)——非嵌入topoII抑制劑，降低毒性依托泊苷：4‘脫甲氧基表鬼臼毒素成苷替尼泊苷、依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的藥代動力學改造鬼臼毒素P30上一podophyllotoxin表鬼臼毒素epipodophyllotoxin依托泊苷P30下一etoposide第二章抗腫瘤藥2.4.3拓撲酶抑制劑研究進展TopoI/TopoII雙重抑制劑TopoI和TopoII在不同腫瘤中表達水平不同雙重抑制劑的抗瘤譜更廣需要平面結(jié)構(gòu)saintopinTAS-103第二章抗腫瘤藥第三節(jié)、抗代謝抗腫瘤藥特點：作用于處于S期的細胞針對DNA復(fù)制必須的嘌呤、嘧啶、葉酸復(fù)習：必須的堿基腺嘌呤(adenine,A)鳥嘌呤(guanine,G)胞嘧啶(cytosine,C)胸腺嘧啶(thymine,T)尿嘧啶(uracil,U)第二章抗腫瘤藥2.3.1抗代謝緒論抗代謝設(shè)計的切入點：“冒牌原料”：抑制堿基的生物合成“冒牌產(chǎn)品”：用堿基類似物參與DNA的合成抗代謝設(shè)計的方法：生物電子等排體替換利用前藥原理改善藥代動力學性質(zhì)、毒理學性質(zhì)常用的有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物和葉酸拮抗物第二章抗腫瘤藥2.3.2嘧啶拮抗物尿嘧啶和胞嘧啶出發(fā)設(shè)計拮抗物尿嘧啶衍生物——滲入腫瘤細胞更快胞嘧啶衍生物胞嘧啶(cytosine,C)尿嘧啶(uracil,U)第二章抗腫瘤藥氟尿嘧啶

fluorouracil(5-FU)5-H用F取代，生物電子等排體F與H原子半徑相似，體積接近適合治療實體瘤，毒性大改造：設(shè)計5-FU的前藥5-FUP31第二章抗腫瘤藥2.3.2嘧啶拮抗物替加氟：引入呋喃環(huán)形成前藥減低毒性去氧氟尿苷：引入糖環(huán)，在腫瘤細胞中被尿嘧啶核苷磷?；复呋D(zhuǎn)化為5-FU（靶向性）卡培他濱：二次代謝肝酯酶脫去氨基酯肝臟胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化為去氧氟尿苷腫瘤細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU可口服替加氟P33上一tegafur去氧氟尿苷P33上三doxifluridine卡培他濱P33中二capecitabine第二章抗腫瘤藥改變胞苷的糖基部分胞苷——胞嘧啶的核糖苷阿糖胞苷——胞嘧啶的阿拉伯糖苷腫瘤細胞內(nèi)脫氨基酶高表達，代謝失活快保護4‘氨基阿糖尿苷（無活）伊諾他濱P35上一enocitabine鹽酸阿糖胞苷

cytarabinehydrochloride阿糖胞苷P33下cytarabine第二章抗腫瘤藥2.3.3嘌呤拮抗物從腺嘌呤和鳥嘌呤的代謝中間產(chǎn)物出發(fā)進行結(jié)構(gòu)改造羥基用巰基取代——生物電子等排體；水溶性差引入磺酸鈉基團：不影響活性，極性基團改善水溶性次黃嘌呤巰嘌呤P35中mercaptopurine磺巰嘌呤鈉sulfomercaptopurinesodium第二章抗腫瘤藥2.3.3嘌呤拮抗物磺巰嘌呤鈉的合成參考蛋白質(zhì)中二硫鍵被亞硫酸鈉還原生成磺巰基鈉易合成的、合成的副產(chǎn)物，活性不妨一試第二章抗腫瘤藥2.3.4葉酸拮抗物現(xiàn)象：葉酸攝入減少白細胞減少——設(shè)計葉酸拮抗物治療白血病機制葉酸二氫葉酸四氫葉酸輔酶F堿基生物合成脫氧尿苷酸胸苷酸甲氨蝶呤甲氧芐啶TMP第二章抗腫瘤藥2.3.4葉酸拮抗物葉酸P36下一folicacid甲氨蝶呤P36下三methotrexate4-NH2取代，10-CH3取代與二氫葉酸還原酶結(jié)合能力增強1000倍水溶性差酰胺鍵水解失活第二章抗腫瘤藥第四節(jié)、抗有絲分裂藥抗有絲分裂的靶點——“絲”：微管和微管蛋白微管蛋白兩個亞基：αβ作為酶：水解GTP作為結(jié)構(gòu)蛋白：形成微管第二章抗腫瘤藥第二章抗腫瘤藥2.4.2微管組裝抑制劑與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白組裝稱為微管按照結(jié)合方式分為與微管蛋白有一個結(jié)合位點的藥物：秋水仙堿、鬼臼毒素與微管蛋白有兩個結(jié)合位點的藥物：長春新堿第二章抗腫瘤藥2.4.2.1秋水仙堿類百合科植物秋水仙中提取的生物堿毒性很大用來培育無籽西瓜鬼臼毒素鬼臼毒素P30上一podophyllotoxin秋水仙堿colchicine第二章抗腫瘤藥2.4.2.2長春堿類夾竹桃科植物長春花的生物堿主要毒性反應(yīng)包括骨髓抑制和神經(jīng)毒性長春地辛提高親水性，降低神經(jīng)毒性，活性增強長春堿vinblastine長春新堿vincristine長春地辛vindesine第二章抗腫瘤藥2.4.3微管穩(wěn)定劑短葉紅豆杉樹皮中發(fā)現(xiàn)的二萜類化合物紅豆杉屬植物樹皮中多有分布來源少，紅豆杉樹皮含量0.02%，人工種植困難不溶于水、乙醇等常用溶劑；注射用蓖麻油結(jié)構(gòu)改造：去掉親脂基團，改善水溶性紫杉醇P41左paclitaxel多西紫杉醇P41右docetaxel第二章抗腫瘤藥兩點說明有抑制微管蛋白聚合成微管的藥，也有微管蛋白穩(wěn)定劑，為什么都是抗腫瘤藥？有結(jié)構(gòu)改造增加親水性的，有結(jié)構(gòu)改造降低親水性的，為什么改造方向不一樣？第二章抗腫瘤藥第五節(jié)、基于腫瘤信號轉(zhuǎn)導的藥物細胞的生長、增殖、分化、凋亡受到細胞信號調(diào)節(jié)癌變的本質(zhì)是細胞信號轉(zhuǎn)導的失控信號轉(zhuǎn)導依賴胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化/去磷酸化、聚合/解聚合、蛋白質(zhì)構(gòu)象轉(zhuǎn)變等過程靶點：蛋白酪氨酸激酶(PTK)、蛋白激酶C(PKC)、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)蛋白酶體等第二章抗腫瘤藥2.5.2蛋白激酶抑制劑分類：絲氨酸/蘇氨酸激酶、酪氨酸激酶幾個PTK靶點Bcr-Abl激酶EGFR受體多靶點藥物第二章抗腫瘤藥甲磺酸伊馬替尼

imatinibmesylate慢性髓細胞白血病CML與Bcr-Abl融合蛋白激酶相關(guān)針對Bcr-Abl激酶的藥物篩選和設(shè)計伊馬替尼P42imatinib第二章抗腫瘤藥伊馬替尼的設(shè)計PAP，篩選得到的PKC抑制劑嘧啶環(huán)4位引入3’吡啶基提高抑制活性引入酰胺基，產(chǎn)生對Bcr-Abl激酶的活性引入甲基，形成垂直結(jié)構(gòu)提高對Bcr-Abl激酶的選擇性引入N甲基哌嗪，改善水溶性12345第二章抗腫瘤藥伊馬替尼的選擇性設(shè)計思路決定了伊馬替尼選擇性不高胰島素樣生長因子Bcr-Abl激酶血小