百草枯臨床研究

百草枯中毒臨床救治研究課題匯報山東省立醫(yī)院職業(yè)病科2009-06-26濟南百草枯中毒臨床救治研究課題病例入選標準入選標準（達下列條件之一者）選擇攝入百草枯的量達到20mg/kg以上，或相當于口服量達20%的百草枯原液6ml以上。尿百草枯半定量檢測達5ug/ml以上（6-24h 間的尿）。臨床表現(xiàn)有：口咽及上腹部疼痛或出現(xiàn)潰瘍、糜爛、出血。并于1-4天內(nèi)出現(xiàn)肝腎損害癥狀，1-2周內(nèi)出現(xiàn)胸悶、咳嗽等癥狀者。實驗室檢查：血象、CRP升高、肝腎功異常、胸片有肺間質(zhì)病變。百草枯中毒臨床救治研究課題病例入選標準剔除標準（達下列條件之一者）

1、輕型患者攝入百草枯的量達到20mg/kg以下，或相當于口服量達20%的百草枯原液6ml以下。

2、尿百草枯半定量檢測達5ug/ml以下或100ug/ml以上（6-24h間的尿）。

3、無臨床表現(xiàn)或僅有口咽部疼痛、惡心、嘔吐、上腹部疼痛等癥狀者。

4、血象、CRP不升高，肝腎功正常，胸片無明顯改變者。

5、爆發(fā)型患者：口服百草枯原液量達50ml以上并于數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)煩躁不安、譫妄、幻覺等精神癥狀及多臟器功能衰竭者。課題組制訂

2009年5月1日百草枯中毒臨床救治研究課題病例入選標準注：入選標準在必要時應綜合判斷，如口服百草枯的量已達50ml，但尿檢達不到100ug/ml也應入選，即口服量應服從吸收量。反之亦然。百草枯中毒臨床研究病例分組病例編號:12345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940

隨機數(shù)字:46423205311777985249798307004213971645204471967753670279573411520704019261734226歸組:BBBAAAABBAAAABBAABABBABAAABAABABABABAABBA組（奇數(shù)，標準對照）:45671011121617192224252628293133353738B組（偶數(shù)，實驗治療）:123891314151820212327303234363940隨機數(shù)字表：≤醫(yī)用統(tǒng)計方法≥表33-1，金丕煥主編，上海醫(yī)科大學出版社，1993年2月第1版百草枯中毒臨床研究治療方案一、標準對照組：(一)藥物治療：1、15%漂白土400毫升，20%甘露醇250毫升PO,Q6h*3天；2、vitE0.1tid;富露施0.6tid；心得安10mgtid(竇緩者慎用)；vitB1im.qd;3、NS20ml+沐舒坦45mgIVBid;4、NS250ml+米樂松160mg.ivdripbid；NS100ml+韋迪40mg.ivdripqd~bid;5、液體250ml+阿拓莫蘭2.4ivdripqd；6、液體500ml+vitC4.0+654-210mg+欣唯2支ivdripqd(二)血液凈化療法1、血液灌流qd~bid或血漿置換、血液透析、血液濾過。百草枯中毒臨床研究治療方案二、實驗治療組：（一）藥物治療：除標準對照組所用藥物外，加用：1、NS100ml+阿沙吉爾1.0ivdripbid；2、益賽普25mg.ih.每周2次。3、NS20ml+烏司他丁10萬U.IVQ8h；（二）血液凈化療法同標準對照組。百草枯中毒臨床研究實驗室檢測要求一、TNFα+IL6；CRP；肝功+生化+心肌酶譜；血常規(guī)1.入院時、3天、1周、2周、3周各一次。2.TNFα+IL6抽血要求：抽靜脈血7ml放入試管中,半小時后離心，取血清3ml放入EP管，-20℃編號保存?zhèn)錅y。3.

肝功+生化+心肌酶譜；血常規(guī)抽血要求同其他住院病人，結果歸于病歷。百草枯中毒臨床研究實驗室檢測要求二、血百草枯濃度檢測：1.入院時一次，以后每天一次，共7次；可作為HP前濃度。2.HP后一次；3.抽靜脈血5ml放入試管中,半小時后離心，取血清3ml放入EP管，-20℃編號保存?zhèn)錅y。百草枯中毒臨床研究實驗室檢測要求三、尿百草枯濃度檢測1.入院時一次，以后每天一次，共7次；可作為HP前濃度。2.HP后一次；3.化驗結果歸于病歷。百草枯中毒臨床研究實驗室檢測要求四、胸部X線檢查、肺功能測定。胸部CR片：入院三天內(nèi)、一周、兩周、三周：三周后行肺功能檢查及肺部超薄CT檢查。如病人血氧飽和度低于90%時，行血氣分析檢查。百草枯中毒臨床研究藥物選擇關于糖皮質(zhì)激素治療目前多數(shù)研究顯示,激素對多數(shù)重癥ARDS治療是必要的,但早期大劑量激素短時間沖擊治療無益于ARDS預后。經(jīng)綜合治療1周無效,炎癥反應持續(xù)、或激素水平下降,均應該給予適當激素治療,并應維持較長時間。根據(jù)循證醫(yī)學研究結果,糖皮質(zhì)激素治療ALI/ARDS的推薦意見,見表1。關于糖皮質(zhì)激素治療表1糖皮質(zhì)激素治療ALI/ARDS的推薦意見ALI/ARDS的治療評價指標推薦最高證據(jù)水平等級早期ARDS用大劑量甲基潑尼松龍降低病死率不ⅡC

降低肺損傷嚴重性不ⅡC對膿毒癥、感染性休克或ARDS患者行小劑量糖皮質(zhì)激素治療降低病死率是ⅠB

減少血管活性藥物應用是ⅠB由脂肪栓塞致ARDS危險患者應用大劑量甲基潑尼松龍降低ARDS發(fā)生率是ⅡC卡氏肺孢子蟲肺炎患者應用大劑量甲基潑尼松龍降低病死率是ⅡC

降低肺損傷嚴重性是ⅡCARDS亞急性期應用大劑量甲基潑尼松龍降低病死率是ⅡC注:證據(jù)水平:Ⅰ為大樣本隨機臨床研究,Ⅱ為小樣本隨機臨床研究;推薦治療的等級劃分系統(tǒng)(根據(jù)證據(jù)水平):A為≥2個Ⅰ級水平的研究,B為1個Ⅰ級水平的研究,C為只有Ⅱ級水平的研究。關于糖皮質(zhì)激素治療ARDS中晚期小劑量激素治療效果:近年來的研究表明,延長激素的補充性治療ARDS是有益的,可以改善肺功能,降低肺纖維化程度。常規(guī)給藥方法:診斷第1d～14d予甲潑尼龍2mg/kg,第15d～21d予甲潑尼龍1mg/kg,第22d～28d予甲潑尼龍0.5mg/kg,分4次給藥。從一項針對24例難治性ARDS患者激素治療的研究中可以看到,延長激素治療有助于改善肺損傷、減輕多器官障礙綜合征(MODS)程度,降低ARDS病死率。16例給予甲潑尼龍2mg.kg-1.d,連續(xù)32d(激素組),8例給予安慰劑治療(非激素組)。ICU相關病死率分別為0/16,5/8(P<0.002);2組院內(nèi)感染發(fā)生率無差別,激素組血清及BALF中TNF-α、IL-1β、IL-6、sICAM-1水平明顯低于非激素組關于糖皮質(zhì)激素治療綜上所述,曹照龍等總結為以下傾向性意見:(1)在膿毒癥、感染性休克或ARDS早期,不推薦應用大劑量短時間糖皮質(zhì)激素治療,但可應用小劑量、1周以內(nèi)的補充方法;(2)在ARDS中晚期,推薦應用中等量的糖皮質(zhì)激素治療,如初始有效,即應用較長時間,若無明顯效果,則停用。N-乙酰半胱氨酸N-乙酰半胱氨酸(NAC)NAC是左旋半胱氨酸的天然衍生物,分子內(nèi)含有活躍的巰基(-SH),具有很強的抗氧化作用和粘痰溶解作用。近年來,一些臨床研究中也證實了NAC對肺損傷的保護作用。Ortolani

等研究表明,ARDS患者早期(24h內(nèi))靜脈給NAC后6天,測得呼出氣中乙烷和MAD濃度明顯降低。Bernard等研究表明,肺損傷患者給予NAC后可明顯提高氧合能力,減少機械通氣的支持。但也有研究表明NAC并不能起到保護肺損傷的作用。中國急救復蘇與災害醫(yī)學雜志2008年5月第3卷第5期

大劑量鹽酸氨溴索治療急性百草枯中毒肺損傷的臨床觀察

高渝峰1廖曉星2李玉杰2阮惠芬3

【摘要】目的觀察大劑量鹽酸氨溴索治療急性百草枯中毒(PQ)肺損傷的療效。方法將41例急性百草枯中毒肺損傷患者分為治療組（21例）和對照組（20例），對照組給予大劑量甲潑尼龍、抗氧化以及血液凈化等治療，使用呼吸機通氣；治療組在對照組治療基礎上加用鹽酸氨溴索注射液20mg·kg-1·d-1靜脈滴注q12h，3~5d；觀察兩組動脈血氣、呼吸參數(shù)，X線胸片變化（第1、3、5天），發(fā)生多臟器功能障礙綜合征(MODS)（≥3個臟器）及多器官衰竭(MOF)病例，病死率與死亡病例存活時間。結果治療后兩組氧分壓、氧合指數(shù)以及自主呼吸頻率與潮氣量、呼氣末正壓、X線胸片改變等均有改善（P<0.01），治療組的改善與對照組比較改善更為顯著（P<0.05）。兩組間MODS(≥3)與MOF、病死率與死亡病例存活時間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結論大劑量鹽酸氨溴索注射液雖未能逆轉(zhuǎn)患者的整個病程，但可以顯著改善動脈血氣、呼吸參數(shù)，對急性PQ中毒肺損傷有積極的治療作用。syndrome(ARDS)氨溴索有實驗顯示，大劑量氨溴索有促進PS合成，減輕PQ所致大鼠ALI的作用；并且大劑量氨溴索能夠清除體內(nèi)的氧自由基，增強機體抗氧化能力，抑制過氧化物產(chǎn)生，使氧自由基酶性清除系統(tǒng)免遭破壞，對ALI與ARDS引起的細胞損傷具有保護作用；同時，作為具有多種生物學效應的黏液溶解劑氨溴索，還可通過抑制體內(nèi)細胞因子及花生四烯酸代謝物的生成，減弱炎癥反應，抑制巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞向肺組織內(nèi)流和聚集，抑制促炎因子，減輕肺部炎癥

；具有降低氣道阻力和高反應性的作用，能有效地阻止或減緩PQ中毒患者的肺損傷。山莨菪堿(654-2)的應用在ALI的發(fā)病過程中起作用:①654-2可以解除小血管的痙攣,降低肺微血管阻力及毛細血管通透性,改善V/Q比值,減輕微循環(huán)障礙引起的肺損傷;②654-2具有細胞保護作用,主要通過阻斷鈣離子內(nèi)流,抑制細胞膜的脂質(zhì)過氧化,阻止花生四烯酸從細胞膜脫落、代謝,生成多種活性物質(zhì),減少或清除氧自由基的毒性介質(zhì)作用保護溶酶體膜,減少酶及炎癥介質(zhì)對組織和細胞的損害。山莨菪堿(654-2)的應用654-2具有糖皮質(zhì)激素樣抗炎作用,間接抑制NF-κB

活性抑制多種促炎蛋白的基因表達進而發(fā)揮抗炎作用。SARS期間曾報道,聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素及654-2可降低病死率血液凈化療法Donald等提到,越快速地清除體內(nèi)PQ,病人的存活概率越大，體外的血液透析顯示,當PQ的血清藥物濃度為1～2ppm

時,毒理學相量不能從體內(nèi)清除,然而當濃度為20ppm

時,血液透析被證明有效。血液灌流總的來說對清除PQ是有效的。在血清藥物濃度為1～2ppm

時,血液灌流的清除率是血液透析的5～7倍,當濃度低于1ppm

時,血液透析的清除率幾乎為零,而血液灌流能使血清中藥物濃度很快降為零血液凈化療法有報道給豬灌服PQ70mg/kg后,2h開始血液灌流,連續(xù)灌注2h能排除毒物的5.1%,最終實驗動物均死亡;如果將灌注時間延長至6h,則75%的動物存活。劉生觀察血液灌流治療PQ中毒16例的療效,發(fā)現(xiàn)血液灌流能明顯提高病人生存率,血液灌流治療組16例存活12例;對照組13例均死于PQ中毒。血液凈化療法Donald等通過整理以往的資料,發(fā)現(xiàn)炭血灌注療法在中毒早期應用效果明顯,能有效提高病人存活率;但10h以上、24h以內(nèi)使用炭血灌注療法治療,該組病人總的存活率與對照組差異無統(tǒng)計學意義,提示炭血灌注療法的適應證和時間窗?，F(xiàn)階段尚沒有臨床試驗表明延長和反復使用血液濾過療法對中毒患者有利。國內(nèi)有人報道血液灌流聯(lián)合血液透析效果更好,不僅能清除血漿中毒物,防止對重要臟器的損傷,還有效地防治了多臟器功能衰竭,降低了死亡率中國血液凈化2006年6月第5卷第6期【摘要】目的通過對百草枯中毒（PQ）后血液灌流(HP)治療前后的臨床觀察和實驗檢查分析,評價其在改善PQ中毒后肺損傷的臨床應用價值。方法回顧性分析了山東省惠民縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科49例PQ中毒患者，其中27例實施HP(治療組)，22例未實施HP(對照組)，通過檢測患者的動脈氧分壓(PaO2),血氧飽和度(SaO2),二氧化碳分壓(PaCO2),肺流量(VC),用力肺活量(FVC),1秒量(FEV1)及肺部影像學改變，比較兩組ARDS及MODS發(fā)生率綜合估價肺損傷的情況。結果在HP組，低氧血癥、I型呼吸衰竭發(fā)生率明顯低于對照組(分別為P＜0.05和P＜0.01)；影像學表現(xiàn)明顯減輕；限制性通氣障礙發(fā)生率明顯降低。入院時即出現(xiàn)MODS伴(或不伴)ARDS者病情進展迅速，預后不良。結論盡早實施血液灌流不僅能減輕對肺組織的損傷，還能夠促進肺泡或肺間質(zhì)滲出液的吸收，減少肺纖維化的形成。百草枯中毒臨床研究藥物選擇烏司他丁對兔百草枯中毒急性肺損傷的保護作用作者：卜志勇,鄭玲,胡俊華,楊祖清,付守芝*

作者單位：鄖陽醫(yī)學院附屬人民醫(yī)院急診科，湖北十堰【摘要】

目的:探討烏司他丁對兔百草枯中毒急性肺損傷（ALI）的保護作用及其機制。方法:新西蘭白兔30只，隨機分為對照組，百草枯組和烏司他丁組。百草枯組和烏司他丁組腹腔內(nèi)注射百草枯，對照組注射等體積無菌生理鹽水，烏司他丁組同時給與烏司他丁治療。3d后測支氣管肺泡灌洗液（BALF）中炎癥細胞和中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）活性和肺葉濕/干重比。結果:百草枯組和烏司他丁組支氣管肺泡灌洗液中總細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)、巨噬細胞數(shù)、BALFNE和肺葉濕/干重比均較對照組增高(P＜0.05)，烏司他丁組各指標明顯低于百草枯組(P＜0.05)。結論:蛋白酶抑制劑烏司他丁對兔百草枯中毒急性肺損傷有保護作用。InternalMedicine

of

China,Aug.2007,Vol.2,No.4烏司他丁治療急性肺損傷的療效觀察秦小雯(廣西玉林市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,537000)[摘要]目的探討烏司他丁對急性肺損傷(ALI)的療效。方法對照組30例予以常規(guī)治療,治療組30例在常規(guī)治療基礎上加用烏司他丁。對比兩組治療有效率及治療前后血氣分析變化。結果治療組治療有效率達83%,與對照組43%相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);治療組PaO2?氧合指數(shù)高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論烏司他丁早期應用有助于改善ALI患者的呼吸功能及預后。烏司他丁烏司他丁(Ulinastatin)是一種典型的Kuniz型蛋白酶抑制劑，有很廣的抑酶譜，能夠同時競爭性或非競爭性抑制多種水解酶活性及炎性介質(zhì)的釋放[6]。蛋白酶抑制劑是一類中等分子大小的蛋白質(zhì)，分子量大約在20000道爾頓；其中特異性針對胰蛋白酶的被稱為Kunitz氏胰蛋白酶抑制因子(Ku．nitz，1945)，而分子量在6000～10000道爾頓之間、既能在獨立結合位點抑制胰蛋白酶又能抑制糜蛋白酶的抑制因子，稱為Bowman-Birk胰蛋白酶抑制因子(Bowman，1944；Birk，1961)。

[8]蔡軍,李定綱.烏司他丁的藥理學研究與臨床應用[J].中華臨床醫(yī)藥雜志,2003,12（4）:106-107.烏司他丁不僅能明顯抑制NE而且能間接抑制其他炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，如C3a和白細胞介素6（IL6）等[9-10]。[9]ItoK,Mizutani

A,Kira

S,et

al.EffectofUlinastatin,ahumanurinarytrypsin

inhibitor,ontheoleicacid-inducedacutelunginjuryinratsviatheinhibitionofactivatedleukocytes[J].Injury,2005,36(3):387-394.[10]BingyangJ,Jinping

L,Mingzheng

L,et

al.Effectsofurinaryproteaseinhibitoroninflammatoryresponseduringonpumpcoronaryrevascularisation:effectofulinastatinoninflammatoryresponse[J].J

Cardiovasc

Surg(Torino),2007,48（4）:497-503.烏司他丁研究結果顯示,烏司他丁是一種糖蛋白,分子量約67000D,由143個氨基酸組成,具有兩個糖基化位點,屬于自然界廣泛存在的Kunitz

型蛋白酶抑制劑,分子骨架中含有兩個Kunitz

結構域。在藥理學方面,烏司他丁主要通過靜脈給藥,其生物利用度為100%,半衰期為40min,藥物主要通過腎臟代謝,30min時在尿中主要以原型代謝,4h尿中幾乎全部為降解產(chǎn)物,體外試驗也表明烏司他丁與血漿蛋白沒有結合。烏司他丁大量的藥理藥效學和臨床研究表明:(1)烏司他丁具有抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性,分子中的兩個Kunitz

蛋白酶抑制劑結構域分別對多種水解酶的活性產(chǎn)生抑制作用,能夠抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶和纖溶酶等多種水解酶的活性,其抑制效率高,且其部分降解產(chǎn)物仍保留較強的抑酶活性,從而減輕各種水解酶對組織細胞的損傷,也減少了組織細胞破壞產(chǎn)生的炎癥刺激物對巨噬細胞的進一步激活,阻斷炎癥激活的惡性循環(huán)。烏司他丁(2)烏司他丁能穩(wěn)定溶酶體膜、白細胞膜等膜結構,抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放。。Aosasa

等的研究表明,烏司他丁可以通過抑制巨噬細胞內(nèi)蛋白激酶C(PKC)及核因子κB(NF-κB)信號傳導通路來直接抑制TNF-α的翻譯和分泌,從而減少TNF-α的產(chǎn)生,同時可觀察到,促炎因子IL-1β、IL-6的濃度在應用烏司他丁后逐漸下降。Fong等的試驗發(fā)現(xiàn),烏司他丁可抑制內(nèi)毒素刺激引起的IL2-β、IL-1α、TNF-α的表達增加,并呈劑量依賴性,可以改善微循環(huán)和組織灌注等,從而有效減少損傷因子對機體的損傷。OnaiH.等觀察到烏司他丁能減少炎癥細胞,降低血清中TNF-α和肺部粒細胞彈性蛋白酶的水平,從而明顯減輕葡萄球菌腸毒素B引起的肺損傷。烏司他丁。ShigeharuK等報道,烏司他丁能顯著減輕由TNF-α引起的大鼠肺損傷。臨床研究也進一步肯定了烏司他丁對于肺損傷預防和治療的可行性。田卓明等通過臨床實驗觀察到對于急性呼吸綜合征(SARS)患者,烏司他丁能顯著改善其呼吸頻率、PaCO2,胸片證實:烏司他丁用藥組胸部病變明顯好轉(zhuǎn)。方強等對膿毒癥患者使用烏司他丁治療,結果顯示,治療組的TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組,而IL-10水平明顯升高,同時反映患者疾病嚴重程度的急性生理慢性健康評分(APACHEⅡ)比對照組下降快,28天病死率也有顯著差別。烏司他丁此外,烏司他丁還具有抑制氧自由基和超氧化物產(chǎn)生的作用?；钚匝鯇Φ鞍踪|(zhì)、酶、核酸等細胞成分均有損傷作用,導致細胞結構受損和功能障礙。肺泡內(nèi)皮細胞和肺血管內(nèi)皮細胞均是活性氧的重要靶細胞,它們受損后使肺泡

毛細血管膜受損,屏障功能減弱,通透性增高,形成通透性肺水腫。Abe等通過檢測血中維生素E的水平間接證明了烏司他丁有清除氧自由基的作用。烏司他丁(3)烏司他丁具有改善微循環(huán),保護血管內(nèi)皮細胞的作用。肺血管內(nèi)皮面積大,細胞數(shù)量多,是各種損傷因子與肺組織作用的中介,ALI的多種致傷因子(TNF-α、IL-1等)可直接損傷肺血管內(nèi)皮細胞,導致肺組織水腫,炎癥細胞在肺內(nèi)聚集,造成微血管堵塞,引起組織缺血缺氧,進一步加重微循環(huán)障礙,加劇肺損傷。Ito等發(fā)現(xiàn)在油酸致大鼠肺損傷模型中,烏司他丁能明顯改善氧合指數(shù),減輕肺間質(zhì)和肺泡炎性細胞的侵潤,減輕肺水腫和出血,中性粒細胞聚集和凝血功能障礙也得到明顯改善。烏司他丁還有研究認為,由于烏司他丁具有抗休克、改善循環(huán)、改善氧合、降低平均住院時間和死亡率的作用,且靜注烏司他丁后應激性潰瘍、高血糖、真菌感染發(fā)生率均較低,可望替代糖皮質(zhì)激素應用于ALI/ARDS的臨床救治。烏司他丁來源于人體,無免疫原性,安全性高,臨床療效確切,在國內(nèi)外得到了廣泛的使用。益賽普本品主要成分：每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）12.5毫克或25毫克甘露醇40毫克蔗糖10毫克三羥甲基氨基甲烷1.2毫克用1毫升滅菌注射用水溶解.本品的作用機制為競爭性地與血中腫瘤壞死因子(TNF)－α結合阻斷它和細胞表面TNF受體結合降低其活性急性毒性試驗結果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普未見毒性反應；給予猴4周的長期毒性試驗結果顯示15mg/kg劑量的益賽普無明顯毒性反應.益賽普治療幼年型類風濕關節(jié)炎的臨床療效

及對血清TNFα和IL-1β的影響

羅卉,左曉霞,游運輝,趙洪軍,王彥平

(中南大學湘雅醫(yī)院風濕免疫科,湖南長沙410008)

探討重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體C抗體融合蛋白(益賽普)治療幼年型類風濕關節(jié)炎的臨床療效以及對血清腫瘤壞死因子α(TNFα)及白介素1β(IL-1β)的影響。方法

幼年型類風濕關節(jié)炎患者12例,女性11例,男性1例,使用益賽普治療,1215mg,皮下注射,每周2次,治療8周,觀察患者關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵時間、握力、患者總體評估、醫(yī)生評分等臨床癥狀的改善情況,并檢測血沉、C反應蛋白(CRP)、血清TNFα