wbz阿片類藥物在癌痛患者中

鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥物在癌痛患者中

臨床合理應用

(2015版）共五十三頁選擇恰當的鎮(zhèn)痛藥處方恰當的藥物劑量選擇恰當的給藥途徑積極的藥物劑量滴定預防持續(xù)性疼痛(téngtòng)和治療爆發(fā)痛預防和處理藥物不良反應癌痛藥物合理應用(yìngyòng)原則共五十三頁藥物(yàowù)選擇

非甾體類藥物弱阿片類藥物

強阿片類藥物癌痛患者鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥物的選擇共五十三頁弱阿片類藥物(yàowù)

非阿片類藥物(yàowù)±輔助藥物(yàowù)強阿片類藥物輕度中度重度疼痛消失1口服給藥2按時3按階梯4個體化5注意具體細節(jié)共五十三頁二階梯(jiētī)藥物使用的爭議無確鑿證據顯示弱阿片類藥物的有效性EisenbergE,BerkeyC,CarrDB,MostellerF,ChalmersC.Efficacyandsafetyofnonsteroidalantinflammatorydrugsforcancerpain:ameta-analysis.JClinOncol1994;12:2756–2765.AgencyforHealthcareResearchandQuality.EvidenceReport/TechnologyAssessment:Number352001.第二階梯藥物療效僅持續(xù)30-40天，患者將因鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)不佳而轉換為第三階梯藥物VentafriddaV,TamburiniM,CaraceniA,DeConnoF,NaldiF.AvalidationstudyoftheWHOmethodforcancerpainrelief.Cancer1987;59:850–856.弱阿片類藥物存在“天花板效應”共五十三頁國際疼痛研究(yánjiū)協(xié)會(IASP)發(fā)表在

PAIN上的臨床更新MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.該對WHO三階梯止痛原則(yuánzé)進行修改了？共五十三頁2012年歐洲姑息治療(zhìliáo)學會(EAPC)

阿片類藥物癌痛治療指南LancetOncol2012;13:e58–68NEWFebruary2012低劑量第三(dìsān)階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)可作為第一/二階梯的替代藥物共五十三頁2012年歐洲腫瘤醫(yī)學會(ESMO)癌痛治療指南推薦(tuījiàn)意見RipamontiCI,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Suppl7):vii139-vii154.輕至中度癌痛管理低劑量的強阿片藥物或聯(lián)合非阿片類鎮(zhèn)痛藥應被考慮作為弱阿片藥物的替代藥物NEWOctober2012共五十三頁LancetOncol.2012;13:e58-68.

特點和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(eg，≤20mg/d)單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用時為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e

g，≤30mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e

g，≤4mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物*最初定義(dìngyì)為弱阿片類藥物WHO-2階梯(jiētī)阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識共五十三頁輕度疼痛(téngtòng)可用阿片類藥物治療NCCNGuideline2013v.1共五十三頁MarinangeliF.etal.JPainSympt.ManVol27No5May2004-更好更有效地緩解疼痛-需要(xūyào)的治療改變更少

-當起始治療改變時，疼痛緩解更好

-治療滿意度更高

-生活質量或身體狀況無明顯改變強阿片類藥物治療(zhìliáo)vs.WHO階梯治療共五十三頁MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.使用(shǐyòng)強阿片類藥物治療晚期癌痛：一項隨機試驗強阿片類藥物(yàowù)治療vs.WHO階梯治療共五十三頁

早期控制(kòngzhì)癌痛，患者的生活質量得到改善早期強阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療，患者疼痛(téngtòng)控制更佳，平均VAS評分降低2.61分MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage.2004;27(5):409-1636100例輕中度癌痛患者，分為常規(guī)WHO階段治療組和立刻服用強效阿片類藥物治療組，比較兩組患者的滿意度等治療情況共五十三頁MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.100例輕中度癌痛患者，分為常規(guī)(chángguī)WHO階段治療組和立刻服用強效阿片類藥物治療組，比較兩組患者的滿意度等治療情況p=0.001滿意的治療無治療改變WHO階段治療組n=48強效鎮(zhèn)痛組n=44累計治療周數百分比(%)p=0.04140608010080.585.648.959.3強效阿片類藥物治療患者(huànzhě)滿意度更高，更少治療更換共五十三頁疼痛(téngtòng)強度總體(zǒngtǐ)狀況VAS評分WHO階梯治療組強效阿片類藥物治療組之前一周隨后的一周MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.強效阿片類藥物治療鎮(zhèn)痛效果及患者總體狀況更佳6420WHO階梯治療組強效阿片類藥物治療組*#*#**與之前一周相比，p=0.0001；#與WHO階梯治療組相比，p=0.0001共五十三頁NCCN指南：合理選擇(xuǎnzé)阿片類藥物最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1.疼痛強度2.現行的鎮(zhèn)痛治療3.伴隨疾病常用阿片類藥物

阿片類藥物轉換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足

嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激動-拮抗劑(地佐辛)部分激動劑安慰劑共五十三頁三種強阿片類藥物(yàowù)的比較奧施康定美施康定芬太尼透皮貼起效時間1小時之內2－3小時8－12小時劑

型口服片劑口服片劑貼劑劑量滴定滴定方便使用中劑量調整方便起效慢不易滴定結合受體μ，kμμ副作用惡心／嘔吐／便秘較低，呼吸抑制輕惡心／嘔吐／便秘呼吸抑制輕惡心／嘔吐／便秘

有呼吸抑制適應癥中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推薦NCCN一線首選重度癌痛金標準阿片藥物耐受的患者阿片藥物耐受病人：根據FDA的定義指連續(xù)一周或一周以上時間使用口服嗎啡(mafēi)60mg/日或口服羥考酮30mg/日以上劑量的病人；NCCN建議貼劑為二線選擇。共五十三頁奧施康定?鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)持續(xù)時間長93.58%的癌性疼痛患者接受奧施康定?治療后，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間達12小時>98.00%的患者鎮(zhèn)痛時間(shíjiān)達10小時以上奧施康定?在合適劑量下，每天使用2次即可使患者24小時無痛奧施康定?片2006-2007PMS癌痛組統(tǒng)計報告.共五十三頁奧施康定?起效快HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2007;27(4):259-67.91.7%患者(huànzhě)服用奧施康定片后60分鐘內起效前瞻性、開放式、多中心臨床研究：216例中重度癌痛患者；服用(fúyònɡ)劑量為10-320mg；89%的患者日服用量為10-30mg起效時間30.132.928.78.30153045<30min30-45min45-60min>60min患者比例%91.7%共五十三頁羥考酮較其他強阿片(āpiàn)更少發(fā)生惡心和便秘羥考酮治療癌痛，惡心和便秘(biànmì)發(fā)生顯著少于其他強阿片類藥物(嗎啡、芬太尼等)副作用ORP值眩暈1.040.90惡心0.520.009嘔吐0.610.12困倦1.190.62瘙癢1.130.82便秘0.550.01厭食0.700.67排尿困難1.450.55對Cochranelibrary，Pubmed，Embase和CBM進行檢索，最后納入7項隨機、對照試驗的613位中重度疼痛癌癥患者，進行薈萃分析WangYM,etal.ExpTherMed.2012;4(2):249-254.共五十三頁慢性(mànxìng)疼痛長期服用羥考酮安全性良好隨機、雙盲、安慰劑對照研究：羥考酮緩釋片長期(chángqī)治療106例中重度慢性疼痛患者不良反應評估結果SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.

四種典型不良反應便秘、嗜睡、惡心、瘙癢均隨治療時間延長而顯著減少(p<0.001)平均持續(xù)時間比惡心7550250瘙癢便秘嗜睡755025001224364860720122436486072周28共五十三頁口服(kǒufú)羥考酮被NCCN、EAPC指南及衛(wèi)生部癌痛診療規(guī)范推薦作為中重度癌痛的一線藥物之一羥考酮緩釋片治療(zhìliáo)癌痛的優(yōu)勢

奧施康定?中文說明書,2011.

2.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive3.CaraceniA,etal.LancetOncol.2012;13(2):e58-68.

4.WangYM,etal.ExpTherMed.2012;4(2):249-254.共五十三頁進一步明確了對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能的患者根據FDA的更新，對乙酰氨基酚的最大日劑量上限為3g/天

(之前為4克)考慮(kǎolǜ)到存在肝臟毒性，為了避免對乙酰氨基酚過量，應慎用對乙酰氨基酚，或不使用阿片類藥物-對乙酰氨基酚復方制劑對乙酰氨基酚的使用(shǐyòng)在指南中受到限制NCCN2013版指南推薦NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive共五十三頁對乙酰氨基酚處方(chǔfāng)PAIN-K由于肝臟毒性，對于(duìyú)長期服用對乙酰氨基酚的患者，日劑量上限為3g/天或更低劑量2014版修改2013版修改FDA常規(guī)評估最大劑量并考慮慢性疼痛日最大劑量為3g/天或更低劑量共五十三頁對乙酰氨基酚處方(chǔfāng)PAIN-K2014版修改(xiūgǎi)NSAIDs使用需謹慎，特別是長期使用。很多腫瘤患者可能處于腎臟、消化道(上消化道手術、放療)、心臟毒性的高風險。2013版修改NSAIDs使用需謹慎，特別是處于腎臟、消化道(上消化道手術、放療)、心臟毒性的高風險患者共五十三頁20

對影響芬太尼透皮貼劑吸收的因素，在2012版NCCN癌痛指南：“發(fā)熱或局部熱療(如烤燈、電熱毯等)可加速芬太尼透皮貼劑的吸收，是使用芬太尼透皮貼劑的禁忌”基礎上，新增”extreme

exertion”：“極度(jídù)用力或極端的擠壓？”的使用禁忌芬太尼透皮貼劑特別(tèbié)注意事項共五十三頁常用劑型選擇

口服(kǒufú)劑型：嗎啡即釋、緩釋劑型注射劑型：嗎啡、芬太尼、杜冷丁等皮膚劑型：芬太尼；丁丙諾啡透皮貼等肛塞劑型：非甾體類抗炎藥；嗎啡或羥考酮緩釋片

共五十三頁劑量選擇

初始劑量爆發(fā)痛解救(jiějiù)量不同劑型轉換量共五十三頁癌痛治療(zhìliáo)中的普遍問題

當患者需要時，醫(yī)生常不能使用大劑量嗎啡治療癌痛*

—在慢性癌痛的治療中，由于醫(yī)生的“阿片恐懼癥”而拒絕開具大劑量嗎啡，致使眾多的癌癥患者在疾病進程(jìnchéng)中仍然伴有疼痛。***許德鳳,中國腫瘤,2001;10(7):393-395**MichaelaBercovitch.cancer.1999;86:871-877共五十三頁20年全球(quánqiú)嗎啡的變化趨勢共五十三頁中國(zhōnɡɡuó)醫(yī)用嗎啡消耗量的發(fā)展數據(shùjù)來源：SFDA共五十三頁中國醫(yī)用嗎啡人均(rénjūn)消耗量不足括號(kuòhào)數值內為人口占全球百分比共五十三頁中國阿片處方量不足與癌痛治療觀念(guānniàn)落后與重視度不足有關中國羥考酮等阿片類藥物處方量與發(fā)達國家(fādáɡuójiā)相去甚遠，主要與以下因素有關醫(yī)務人員對癌痛治療重視不夠、對鎮(zhèn)痛藥物及輔助止痛用藥知識不足（部分)病人、家屬及社會缺乏癌痛治療知識，對阿片類藥物的“成癮性”過度擔心（宣傳）王雅杰.藥學服務與研究.2009;9(2):81-83.共五十三頁癌痛阿片類藥物治療(zhìliáo)時機—早期干預疼痛是一個延續(xù)(yánxù)的過程，急性疼痛可以發(fā)展為慢性疼痛疼痛控制不足引起中樞敏化，易發(fā)展為難治性疼痛癌痛治療需要早期干預共五十三頁早期阿片類藥物(yàowù)干預的益處共五十三頁早期(zǎoqī)干預的益處降低疼痛相關軀體和心理負擔

-厭食

-失眠-認知能力下降

-喪失行為能力

-疲勞

-生活質量下降

-社會交往減少

-心理困擾

-有關存在的苦惱

-應對(yìngduì)和調整能力受影響中樞敏化風險降低ChernyN.Painassessmentandcancerpainsyndromes(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.2,599Gordon-WilliamsRM,DickensonAH.Pathophysiologyofpainincancerandotherterminalillnesses(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.1,588共五十三頁癌痛早期(zǎoqī)干預改善生活質量(zhìliàng)更多獲益提高治療滿意度癥狀控制降低醫(yī)療費用延長生存期共五十三頁JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.“癌痛早期干預(gānyù)”研究2010年新英格蘭雜志(zázhì)發(fā)表文章：研究對象：麻省總院151名初診晚期非小細胞肺癌患者研究方法：1:1隨機分為標準腫瘤治療組和早期姑息治療+標準腫瘤治療組主要研究終點：12周生活質量，包括3個指標：

-肺癌治療評價指數(FACT-L)

-肺癌量表(LCS) -實驗結局指數(TOI)：生活狀態(tài)、功能狀況和附加家庭關注度、社會支持度共五十三頁p=0.03p=0.009FACT-L評分TOI評分治療12周時的患者得分LCS評分p=0.04早期姑息治療顯著改善晚期非小細胞(xìbāo)肺癌患者生活質量標準腫瘤(zhǒngliú)治療組n=47早期姑息治療組n=60JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.共五十三頁早期(zǎoqī)姑息治療顯著改善癌癥患者的心境治療12周，早期姑息治療組出現抑郁癥狀的患者(huànzhě)比例更低p=0.01010203040患者情緒癥狀(%)p=0.04抑郁重度抑郁16384172530焦慮p=0.66標準腫瘤治療組n=47早期姑息治療組n=60JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.共五十三頁早期姑息(gūxī)治療顯著延長患者生存期早期姑息(疼痛)治療(zhìliáo)聯(lián)合標準抗腫瘤治療(zhìliáo)，患者中位生存期長達11.6個月患者生存比例(%)(月)11.68.9p=0.02標準腫瘤治療組n=74早期姑息治療組n=77100806040200010203040JenniferS.Temel,etal.NEnglJMed2010;363:733-42.共五十三頁其他“癌痛早期(zǎoqī)干預”研究針對轉移癌患者(huànzhě)早期姑息治療的整群隨機試驗

研究結論對于轉移性腫瘤患者，早期姑息治療干預可以改善治療滿意度，繼而改善患者生活質量和癥狀控制Cluster-randomizedtrialofearlypalliativecareforpatientswithmetastaticcancer1EffectofearlypalliativecareonhealthcarecostsinpatientswithmetastaticNSCLC2轉移性非小細胞肺癌患者早期姑息治療醫(yī)療費用研究

研究結論早期姑息治療轉移性非小細胞肺癌患者，不僅可提高患者治療效果，亦可降低醫(yī)療費用和成本，節(jié)約醫(yī)療資源1.JClinOncol30,2012(suppl;abstr9003).2.JClinOncol30,2012(suppl;abstr6004).共五十三頁阿片類藥物(yàowù)可能發(fā)生的不良反應

常見(chánɡjiàn)副作用：惡心、嘔吐；嗜睡、鎮(zhèn)靜；便秘偶見副作用：運動和認知受損、瘙癢、譫妄

罕見副作用：呼吸抑制

共五十三頁不良反應的治療(zhìliáo)原則在給予阿片類藥物的同時即需給與預防性處理便秘其他不良反應會隨著時間逐漸減輕而耐受進行多系統(tǒng)評估，積極預防并治療不良反應如果不良反應持續(xù)存在，可考慮(kǎolǜ)阿片類藥物更替

要認識到癌痛與腫瘤并存，不良反應可能來自其他治療或癌癥本身共五十三頁便秘(biànmì)—需高度重視

便秘是阿片類藥物最常見且最不能耐受的不良反應，發(fā)生率約為90%或以上

需要注意的是，絕大部分患者往往會因長期用藥而使便秘的情況從

無到有、逐漸加重。因此(yīncǐ)，預防和治療便秘不良反應始終是阿片類

藥物止痛治療期間不容忽視的問題

便秘是阿片類藥物最頑固的不良反應，對于使用阿片類藥物的患者

建議醫(yī)生在處方止痛藥的早期就運用緩瀉劑預防便秘

成文武等，中國醫(yī)學論壇報.2012-07-26B02共五十三頁足夠飲水，多食容易消化的含纖維素的食物，適當活動緩瀉劑：適當使用番瀉葉、麻仁丸等緩瀉劑根據(gēnjù)癥狀調節(jié)飲食結構，調整緩瀉劑用藥劑量，養(yǎng)成有規(guī)律排便的習慣如果患者3天未排便，應給予更積極的治療或去相關醫(yī)院就診

便秘(biànmì)的預防措施成文武等，中國醫(yī)學論壇報.2012-07-26B02共五十三頁評估便秘原因及程度合理增加瀉藥的劑量重度便秘可選擇其中1種強效瀉藥(容積性瀉藥)：氯化鎂30-60mlqd；比沙可啶2-3片qd；乳果糖30-60mlqd；山梨醇30mlbid，連用3次，必要(bìyào)時可重復用藥中醫(yī)中藥，必要時灌腸考慮使用胃腸動力藥，如甲氧氯普胺10-20mgpoqid必要時減少阿片類藥劑量，聯(lián)合應用其他止痛藥，或者更換給藥途徑

便秘的治療(zhìliáo)措施成文武等，中國醫(yī)學論壇報.2012-07-26B02共五十三頁阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應：呼吸(hūxī)抑制呼吸抑制是阿片類藥物(yàowù)最嚴重的不良反應，也是阿片類藥物(yàowù)的一個最令人擔心、包括醫(yī)護人員也對此存在恐懼事實上，對于疼痛患者而言，疼痛本身是阿片的天然拮抗劑，也是阿片抑制呼吸不良反應的天然拮抗劑若患者既往無明顯心肺功能異常，呼吸抑制是很罕見于疼痛患者的如果合理地逐漸