胃癌輔助化療新近展

胃癌輔助化療新近展流行病學(xué)資料胃癌是嚴(yán)重危害人類健康最常見的惡性腫瘤之一；01發(fā)病率10~150/10萬，位居所有惡性腫瘤的第2位；02全球每年死亡約70萬人，死亡率位列所有腫瘤的第4位。0301發(fā)病率高，30～70/10萬，其中男女歸納起來,我國的胃癌具有以下特點(diǎn):02轉(zhuǎn)移率高，>50%；死亡率高，>30/10萬。之比約3∶1；胃癌的治療現(xiàn)狀01手術(shù)仍是治療胃癌的首選手段；02早期診斷率低（2/3確診時(shí)已為晚期）；03根治手術(shù)率低<50%；04年生存率低(20%～30%)；05胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高(50~70%).胃癌根治術(shù)后5年生存率*西方日本ⅠaⅡⅢaⅠbⅢb5332996858492724530胃癌化療相關(guān)概念

輔助性化療:又稱為術(shù)后化療,指規(guī)范性根治性胃切除術(shù)后的化療,目的減少亞臨床病灶，防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。新輔助化療:目的是降低腫瘤分期，提高手術(shù)根治切除率。姑息性化療:是指晚期胃癌以改善生活質(zhì)量及延長壽命為目標(biāo)的化療。030201影響胃癌術(shù)后化療的因素根治手術(shù)是否徹底、規(guī)范；01輔助方案的選擇；02化療的強(qiáng)度；03開始化療的時(shí)間；04化療療程的長短；05不良反應(yīng)的防范；06是否個(gè)體化治療等。07胃癌術(shù)后化療概述輔助化療的時(shí)機(jī)：術(shù)后無并發(fā)癥、恢復(fù)良好即可于術(shù)后2~4周開始。新輔助化療方案：主要采用晚期胃癌化療方案，多為聯(lián)合方案，要求療效高、見效快、不良反應(yīng)少。輔助方案的選擇：主要參考晚期胃癌有效的方案。輔助化療的療程：以半年為限，不主維持化療。INT0116國際多中心試驗(yàn)入組對象包括IB~IV期(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)胃腺癌和胃食管交界處癌患者研究設(shè)計(jì):單純手術(shù)組01556名病人02術(shù)后聯(lián)合放化療035個(gè)療程化療+45Gy放療中位生存期中位無病生存(月)局部復(fù)發(fā)率總生存率手術(shù)組27月1961﹪41﹪聯(lián)合組36月3043﹪50﹪(P=0.005)INT0116試驗(yàn)結(jié)論：胃癌術(shù)后化療明顯減低局部復(fù)發(fā)率，增加中位生存期，提高總生存率。INT0116試驗(yàn)*結(jié)果發(fā)表后，成為美國NCCN胃癌指南中ⅠB到Ⅳ期（無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)術(shù)后病人輔助治療的決策依據(jù)，從而也在一定程度上奠定了胃癌術(shù)后化療的基礎(chǔ)。胃癌輔助化療的適應(yīng)癥早期胃癌伴有下列危險(xiǎn)因素:年齡<40歲；多發(fā)癌灶；癌灶直徑>5cm；病理類型惡性程度高；淋巴管、血管，神經(jīng)受侵。B到Ⅳ期（無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)術(shù)后病人.抗代謝藥：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟（FT-207)

替吉奧(S-1)卡培他濱(CAPE）培美曲塞(Pemetrexed)烷化劑：卡氮芥（BCNU）順鉑（DDP）奧沙利鉑L-OHP）抗生素類：絲裂霉素（MMC）阿霉素（ADM）表阿霉素（EPI）植物類：足葉乙甙（VP-16）伊立替康（CPT-11）紫杉醇（PTX）多西紫杉醇（TAX）胃癌術(shù)后輔助化療史，從單藥5-Fu(1960)計(jì)起至卡培他濱(2001)經(jīng)歷40年的發(fā)展史，大致可分為以下三代：第一代方案：以含MMC為主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的聯(lián)合方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.第三代方案：主要是新藥包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康，卡培他濱,替吉奧等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP方案等。胃癌輔助化療進(jìn)展第一代方案第一代方案代表方案為FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世紀(jì)80年代提出并且曾經(jīng)廣泛應(yīng)用。早期報(bào)道FAM方案有效率可達(dá)50％.后來的多中心研究發(fā)現(xiàn)該方案有效率<20％，MST僅僅5.5～9個(gè)月，而且MMC存在著延遲性和積累性骨髓抑制，顯著而持久.因此該類方案現(xiàn)已完全淘汰。Coombes*報(bào)告了國際癌癥協(xié)作組(InternationalCollaborativeCancerGroup，ICCG)的研究成果。研究設(shè)計(jì):研究包括了315例，對其中281例進(jìn)行了分析。術(shù)后6周隨機(jī)給以FAM方案化療或觀察,中位隨訪68個(gè)月。復(fù)發(fā)率分別為56%和61%，5年生存率分別為45.7%和35.4%，未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對T3、T4患者，輔助化療顯示出一定的生存受益（P=0.04）.80年代后期設(shè)計(jì)出更加強(qiáng)烈的化療方案EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。經(jīng)多中心試驗(yàn)證，ECF方案和PF方案作為最終的基礎(chǔ)方案。2003年Allum＊報(bào)告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作為胃癌輔助化療的中期研究結(jié)果(MAGIC研究)研究設(shè)計(jì):503例患者

單純手術(shù)組253例

手術(shù)加化療組，250例

術(shù)前3周期ECF化療,術(shù)后再行3周期ECF化療＊

AllumWetalProcAmSocClinOncol,2003MAGIC研究結(jié)果(ECF方案01化療組手術(shù)根治率79%，觀察組為69%(P=0.02)03OS的HR為0.08，P=0.06)。02DFS的HR為0.70(，P=0.002)04結(jié)論:聯(lián)合組較單純手術(shù)組顯示出明顯的生存優(yōu)勢性.2005年Bouche＊報(bào)告了法國一個(gè)多中心III期隨機(jī)臨床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌術(shù)后輔助化療的價(jià)值。入組條件：患者為II~IV期(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)胃癌研究設(shè)計(jì)：手術(shù)組253例278例手術(shù)加化療組253例術(shù)后行PLF方案4周期中位隨訪97.8個(gè)月MST(月)５年生存率７年生存率ＤＦＳ（月）手術(shù)組４２.１４１.９３４.９２８.５手術(shù)加化療組４４.８４６.６４４.６３６.４盡管化療組在MST、DSF以及生存率方面與手術(shù)組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但卻顯示出提高的趨勢.鑒于化療組患者的病期明顯比手術(shù)組晚，采用多因素Cox分析后發(fā)現(xiàn):輔助化療可使OS和DFS的風(fēng)險(xiǎn)分別下降26%和30%，HR分別為0.74(95%CI：，P=0.063)和0.70((95%CI：，P=0.032)。胃癌輔助化療進(jìn)展緩解率低；緩解期較短；毒性很大，難以耐受。延長生存期有限第二代方案的特點(diǎn):第二代方案胃癌輔助化療進(jìn)展第三代方案主要是引入具有突出療效的新藥，包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等與傳統(tǒng)有效單藥所組合的新方案，如TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；XP方案（Xeloda+DDP）SP方案（S-1+DDP）第三代方案第三代方案新藥分類紫杉類:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代鉑類:奧沙利鉑(OxaliplatinL-OHP)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶類:卡培他濱(Xeloda),替吉奧(S-1)單藥有效率為17%～30%，生存期有所延長1.含紫杉類藥物的方案1近10年來，紫杉類藥物廣泛用于胃癌的化療，單藥治療胃癌的有效率可以達(dá)到20%以上。2主要組合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最為著名III期隨機(jī)試驗(yàn)便是TAXV325試驗(yàn)。TAXV325試驗(yàn)

DCF方案該試驗(yàn)由美國MDAnderson癌癥中心的JAAjani和比利時(shí)Leuven大學(xué)醫(yī)院的EVanCutsem教授聯(lián)合主持的一項(xiàng)多國多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn).01研究目的:比較泰索帝/PDD/5-Fu（DCF）與PDD/5Fu(PF)一線治療進(jìn)展期胃癌的價(jià)值.02V325II期研究DCF方案DTX75mg/m2IVd14DDP75mg/m2IVd15V325II期研究主要比較DC和DCF方案的優(yōu)劣1DC方案DTX85mg/m2IVd12DDP75mg/m2,IVd13W35-Fu750mg/(m2·d）CIVd1～53W6DC方案DCF方案入組7679可評價(jià)6361RR31.8%54.1%(P=0.012)TTP5.05.9(P=0.0008)MST9.610.5(P=0.0064)不良反應(yīng)DC方案 DCF方案中粒細(xì)胞減少發(fā)生率 85.3% 85.15%口腔炎 30% 23%腹瀉 20% 8%II期臨床試驗(yàn)顯示，DCF方案療效優(yōu)于DC，而毒性可以耐受和控制，因此，獨(dú)立數(shù)據(jù)評估委員會(huì)推薦DCF作為進(jìn)一步的III期臨床研究的優(yōu)選方案2005年6月初，在第41屆ASCO年會(huì)上，JAAjani教授和E.VanCutsem教授*等，在上述II期研究的基礎(chǔ)上再報(bào)告了III期臨床研究的最終分析結(jié)果。研究設(shè)計(jì)：445患者DCF組

221人

CF組224人CF方案:DDP100mg/m2

5-fu-1000mg/m2civd1-54wCF方案 DFC方案RR(%)25 37(P=0.011)mTTP(月)3.7 5.6(P=0.0004)mOS(月)8.69.2(P=0.012)不良反應(yīng) 4 3粒細(xì)胞減少發(fā)熱 14% 30%中性粒細(xì)胞減少 57% 82%V325III期研究結(jié)論:DCF方案與CF方案相比:01更佳的RR和TTP，02中位生存時(shí)間明顯延長，03盡管DCF方案的血液學(xué)毒性，但可以預(yù)期且易于處理04V325研究是目前全球范圍內(nèi)在晚期胃癌一線治療的隨機(jī)多中心III期臨床試驗(yàn).2006年4月，美國FDA對新藥上市補(bǔ)充申請進(jìn)行優(yōu)先審核后，批準(zhǔn)了DCF方案用于以前未接受過化療的晚期胃癌患者，這是FDA十多年來第一次批準(zhǔn)一種已證實(shí)可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。含紫杉類藥物的方案總結(jié):紫杉醇類藥物對胃癌確切有效:療效明顯提高對延長進(jìn)展期患者的生存期似有優(yōu)勢毒性可以耐受或控制2.含奧沙利鉑的方案奧沙利鉑(L-OHP)作為第三代鉑類:與PDD和CBP具有不完全交叉耐藥性L-OHP與5-FU具有協(xié)同作用對5-FU耐藥的患者也有效Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含鉑類聯(lián)合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。0102FLO與FLP比較試驗(yàn)2007年ASCO年會(huì)上，Al-Batran*等報(bào)告了比較FLO(5-Fu+LV+L-OHP)與FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一線治療進(jìn)展期胃腺癌的III期臨床研究。研究目的：FLO方案能否在進(jìn)展期胃腺癌一線治療中減