胃癌輔助化療新近展

胃癌輔助化療新近展流行病學(xué)資料胃癌是嚴(yán)重危害人類健康最常見的惡性腫瘤之一；01發(fā)病率10~150/10萬，位居所有惡性腫瘤的第2位；02全球每年死亡約70萬人，死亡率位列所有腫瘤的第4位。0301發(fā)病率高，30～70/10萬，其中男女歸納起來,我國的胃癌具有以下特點:02轉(zhuǎn)移率高，>50%；死亡率高，>30/10萬。之比約3∶1；胃癌的治療現(xiàn)狀01手術(shù)仍是治療胃癌的首選手段；02早期診斷率低（2/3確診時已為晚期）；03根治手術(shù)率低<50%；04年生存率低(20%～30%)；05胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高(50~70%).胃癌根治術(shù)后5年生存率*西方日本ⅠaⅡⅢaⅠbⅢb5332996858492724530胃癌化療相關(guān)概念

輔助性化療:又稱為術(shù)后化療,指規(guī)范性根治性胃切除術(shù)后的化療,目的減少亞臨床病灶，防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。新輔助化療:目的是降低腫瘤分期，提高手術(shù)根治切除率。姑息性化療:是指晚期胃癌以改善生活質(zhì)量及延長壽命為目標(biāo)的化療。030201影響胃癌術(shù)后化療的因素根治手術(shù)是否徹底、規(guī)范；01輔助方案的選擇；02化療的強度；03開始化療的時間；04化療療程的長短；05不良反應(yīng)的防范；06是否個體化治療等。07胃癌術(shù)后化療概述輔助化療的時機：術(shù)后無并發(fā)癥、恢復(fù)良好即可于術(shù)后2~4周開始。新輔助化療方案：主要采用晚期胃癌化療方案，多為聯(lián)合方案，要求療效高、見效快、不良反應(yīng)少。輔助方案的選擇：主要參考晚期胃癌有效的方案。輔助化療的療程：以半年為限，不主維持化療。INT0116國際多中心試驗入組對象包括IB~IV期(無遠處轉(zhuǎn)移)胃腺癌和胃食管交界處癌患者研究設(shè)計:單純手術(shù)組01556名病人02術(shù)后聯(lián)合放化療035個療程化療+45Gy放療中位生存期中位無病生存(月)局部復(fù)發(fā)率總生存率手術(shù)組27月1961﹪41﹪聯(lián)合組36月3043﹪50﹪(P=0.005)INT0116試驗結(jié)論：胃癌術(shù)后化療明顯減低局部復(fù)發(fā)率，增加中位生存期，提高總生存率。INT0116試驗*結(jié)果發(fā)表后，成為美國NCCN胃癌指南中ⅠB到Ⅳ期（無遠處轉(zhuǎn)移)術(shù)后病人輔助治療的決策依據(jù)，從而也在一定程度上奠定了胃癌術(shù)后化療的基礎(chǔ)。胃癌輔助化療的適應(yīng)癥早期胃癌伴有下列危險因素:年齡<40歲；多發(fā)癌灶；癌灶直徑>5cm；病理類型惡性程度高；淋巴管、血管，神經(jīng)受侵。B到Ⅳ期（無遠處轉(zhuǎn)移)術(shù)后病人.抗代謝藥：5-氟尿嘧啶(5-FU)替加氟（FT-207)

替吉奧(S-1)卡培他濱(CAPE）培美曲塞(Pemetrexed)烷化劑：卡氮芥（BCNU）順鉑（DDP）奧沙利鉑L-OHP）抗生素類：絲裂霉素（MMC）阿霉素（ADM）表阿霉素（EPI）植物類：足葉乙甙（VP-16）伊立替康（CPT-11）紫杉醇（PTX）多西紫杉醇（TAX）胃癌術(shù)后輔助化療史，從單藥5-Fu(1960)計起至卡培他濱(2001)經(jīng)歷40年的發(fā)展史，大致可分為以下三代：第一代方案：以含MMC為主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的聯(lián)合方案,包括EAP、ELF、ECF、FAMTX、PF方案.第三代方案：主要是新藥包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康，卡培他濱,替吉奧等,如TCF、FOLFIRI、FOLFOX、XP、SP方案等。胃癌輔助化療進展第一代方案第一代方案代表方案為FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世紀(jì)80年代提出并且曾經(jīng)廣泛應(yīng)用。早期報道FAM方案有效率可達50％.后來的多中心研究發(fā)現(xiàn)該方案有效率<20％，MST僅僅5.5～9個月，而且MMC存在著延遲性和積累性骨髓抑制，顯著而持久.因此該類方案現(xiàn)已完全淘汰。Coombes*報告了國際癌癥協(xié)作組(InternationalCollaborativeCancerGroup，ICCG)的研究成果。研究設(shè)計:研究包括了315例，對其中281例進行了分析。術(shù)后6周隨機給以FAM方案化療或觀察,中位隨訪68個月。復(fù)發(fā)率分別為56%和61%，5年生存率分別為45.7%和35.4%，未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對T3、T4患者，輔助化療顯示出一定的生存受益（P=0.04）.80年代后期設(shè)計出更加強烈的化療方案EAP、ELF、ECF、FAMTX及PF方案。經(jīng)多中心試驗證，ECF方案和PF方案作為最終的基礎(chǔ)方案。2003年Allum＊報告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作為胃癌輔助化療的中期研究結(jié)果(MAGIC研究)研究設(shè)計:503例患者

單純手術(shù)組253例

手術(shù)加化療組，250例

術(shù)前3周期ECF化療,術(shù)后再行3周期ECF化療＊

AllumWetalProcAmSocClinOncol,2003MAGIC研究結(jié)果(ECF方案01化療組手術(shù)根治率79%，觀察組為69%(P=0.02)03OS的HR為0.08，P=0.06)。02DFS的HR為0.70(，P=0.002)04結(jié)論:聯(lián)合組較單純手術(shù)組顯示出明顯的生存優(yōu)勢性.2005年Bouche＊報告了法國一個多中心III期隨機臨床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌術(shù)后輔助化療的價值。入組條件：患者為II~IV期(無遠處轉(zhuǎn)移)胃癌研究設(shè)計：手術(shù)組253例278例手術(shù)加化療組253例術(shù)后行PLF方案4周期中位隨訪97.8個月MST(月)５年生存率７年生存率ＤＦＳ（月）手術(shù)組４２.１４１.９３４.９２８.５手術(shù)加化療組４４.８４６.６４４.６３６.４盡管化療組在MST、DSF以及生存率方面與手術(shù)組相比無統(tǒng)計學(xué)意義,但卻顯示出提高的趨勢.鑒于化療組患者的病期明顯比手術(shù)組晚，采用多因素Cox分析后發(fā)現(xiàn):輔助化療可使OS和DFS的風(fēng)險分別下降26%和30%，HR分別為0.74(95%CI：，P=0.063)和0.70((95%CI：，P=0.032)。胃癌輔助化療進展緩解率低；緩解期較短；毒性很大，難以耐受。延長生存期有限第二代方案的特點:第二代方案胃癌輔助化療進展第三代方案主要是引入具有突出療效的新藥，包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等與傳統(tǒng)有效單藥所組合的新方案，如TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)；FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）；XP方案（Xeloda+DDP）SP方案（S-1+DDP）第三代方案第三代方案新藥分類紫杉類:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代鉑類:奧沙利鉑(OxaliplatinL-OHP)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶類:卡培他濱(Xeloda),替吉奧(S-1)單藥有效率為17%～30%，生存期有所延長1.含紫杉類藥物的方案1近10年來，紫杉類藥物廣泛用于胃癌的化療，單藥治療胃癌的有效率可以達到20%以上。2主要組合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最為著名III期隨機試驗便是TAXV325試驗。TAXV325試驗

DCF方案該試驗由美國MDAnderson癌癥中心的JAAjani和比利時Leuven大學(xué)醫(yī)院的EVanCutsem教授聯(lián)合主持的一項多國多中心隨機臨床試驗.01研究目的:比較泰索帝/PDD/5-Fu（DCF）與PDD/5Fu(PF)一線治療進展期胃癌的價值.02V325II期研究DCF方案DTX75mg/m2IVd14DDP75mg/m2IVd15V325II期研究主要比較DC和DCF方案的優(yōu)劣1DC方案DTX85mg/m2IVd12DDP75mg/m2,IVd13W35-Fu750mg/(m2·d）CIVd1～53W6DC方案DCF方案入組7679可評價6361RR31.8%54.1%(P=0.012)TTP5.05.9(P=0.0008)MST9.610.5(P=0.0064)不良反應(yīng)DC方案 DCF方案中粒細胞減少發(fā)生率 85.3% 85.15%口腔炎 30% 23%腹瀉 20% 8%II期臨床試驗顯示，DCF方案療效優(yōu)于DC，而毒性可以耐受和控制，因此，獨立數(shù)據(jù)評估委員會推薦DCF作為進一步的III期臨床研究的優(yōu)選方案2005年6月初，在第41屆ASCO年會上，JAAjani教授和E.VanCutsem教授*等，在上述II期研究的基礎(chǔ)上再報告了III期臨床研究的最終分析結(jié)果。研究設(shè)計：445患者DCF組

221人

CF組224人CF方案:DDP100mg/m2

5-fu-1000mg/m2civd1-54wCF方案 DFC方案RR(%)25 37(P=0.011)mTTP(月)3.7 5.6(P=0.0004)mOS(月)8.69.2(P=0.012)不良反應(yīng) 4 3粒細胞減少發(fā)熱 14% 30%中性粒細胞減少 57% 82%V325III期研究結(jié)論:DCF方案與CF方案相比:01更佳的RR和TTP，02中位生存時間明顯延長，03盡管DCF方案的血液學(xué)毒性，但可以預(yù)期且易于處理04V325研究是目前全球范圍內(nèi)在晚期胃癌一線治療的隨機多中心III期臨床試驗.2006年4月，美國FDA對新藥上市補充申請進行優(yōu)先審核后，批準(zhǔn)了DCF方案用于以前未接受過化療的晚期胃癌患者，這是FDA十多年來第一次批準(zhǔn)一種已證實可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。含紫杉類藥物的方案總結(jié):紫杉醇類藥物對胃癌確切有效:療效明顯提高對延長進展期患者的生存期似有優(yōu)勢毒性可以耐受或控制2.含奧沙利鉑的方案奧沙利鉑(L-OHP)作為第三代鉑類:與PDD和CBP具有不完全交叉耐藥性L-OHP與5-FU具有協(xié)同作用對5-FU耐藥的患者也有效Folfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含鉑類聯(lián)合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。0102FLO與FLP比較試驗2007年ASCO年會上，Al-Batran*等報告了比較FLO(5-Fu+LV+L-OHP)與FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一線治療進展期胃腺癌的III期臨床研究。研究目的：FLO方案能否在進展期胃腺癌一線治療中減