線粒體與帕金森病

線粒體與帕金森病主講：什么是帕金森病？——本病也可在兒童期或青春期發(fā)病。是老年人中第四位最常見的神經(jīng)變性疾病，在≥65歲人群中，1%患有此病；在>40歲人群中則為0.4%.帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）又稱"震顫麻痹"、巴金森氏癥或柏金遜癥，多在60歲以后發(fā)病。添加標(biāo)題1919年證實(shí)其病理損害主要在黑質(zhì)。添加標(biāo)題1913年，Lewy等發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦內(nèi)有嗜酸性包涵體(Lewybody)。添加標(biāo)題1868年JeanMartinCharcot提出將該病更名為“帕金森病”——補(bǔ)充了一項(xiàng)重要體征“肌強(qiáng)直”，并明確提出該病為一個(gè)獨(dú)立的疾病添加標(biāo)題1817年英國醫(yī)師JamesParkinson首次報(bào)道了“震顫麻痹”——并未將帕金森病與其他以“震顫”和“麻痹”為主要臨床特征的疾病區(qū)分開來添加標(biāo)題帕金森病的研究歷史添加標(biāo)題1957年，Carls—son等制作出動(dòng)物帕金森病模型，并明確了帕金森病患者主要是由于多巴胺(DA)神經(jīng)遞質(zhì)所起的作用。添加標(biāo)題1960年，Birkmayer和Hornykiewicz等發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腦中紋狀體和黑質(zhì)的DA含量大幅度減少，試用DA的前體左旋多巴作為外源性補(bǔ)充紋狀體DA含量而取得成功，由此引出多巴替代療法。添加標(biāo)題1967年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治療帕金森病獲得明顯臨床療效。其后研制出多種DA受體激動(dòng)劑等和多巴脫羧酶抑制劑與L旋多巴復(fù)方制劑。添加標(biāo)題近來又研制出兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑等藥物，以求延緩DA的降解而加強(qiáng)多巴的療效。添加標(biāo)題80年代，人們應(yīng)用單胺氧化酶—B(MAO—B)抑制劑來阻止細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激過度，以達(dá)到細(xì)胞保護(hù)作用。帕金森病的主要表現(xiàn)姿勢(shì)和步態(tài)異常肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩靜止性震顫帕金森病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚線粒體功能障礙中腦黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元選擇性變性死亡、紋狀體多巴胺減少帕金森病發(fā)病機(jī)制是什么導(dǎo)致了線粒體功能的障礙呢？線粒體功能障礙為什么會(huì)導(dǎo)致黑質(zhì)細(xì)胞的死亡呢?線粒體功能障礙PD患者線粒體功能異常的原因線粒體呼吸鏈決定線粒體酶復(fù)合體的基因發(fā)生突變→復(fù)合體Ⅰ活性↓→線粒體功能障礙遺傳因素1毒物如百枯草、某些殺蟲劑、DHBT-1等→復(fù)合體Ⅰ活性↓→線粒體功能障礙衰老及氧化應(yīng)激衰老→黑質(zhì)-紋狀體通路上的氧化應(yīng)激↑→自由基和活性離子↑→損害mtDNA→復(fù)合體Ⅰ活性↓→線粒體功能障礙內(nèi)外環(huán)境因素2mtDNA易發(fā)生突變酶復(fù)合體Ⅰ□呼吸鏈中最大的復(fù)合體□含有7個(gè)由mtDNA編碼的亞單位□mtDNA缺乏有效的ＤＮＡ修復(fù)系統(tǒng)及組蛋白的保護(hù)，加之mtDNA位于線粒體的內(nèi)膜，很容易受自由基侵害而發(fā)生突變□線粒體編碼基因排列緊湊、無間隔區(qū)且部分區(qū)域存在重疊，因此，任何突變都會(huì)累及到基因組中的重要功能區(qū)域膜結(jié)構(gòu)和功能受到損害，活性↓線粒體呼吸鏈（主、次）廣泛研究發(fā)現(xiàn)PD患者多存在線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性的降低。線粒體功能障礙導(dǎo)致黑質(zhì)細(xì)胞死亡的機(jī)制□能量衰竭只有當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生足夠的能量，細(xì)胞才能維持正常的代謝線粒體功能障礙ATP合成障礙糖酵解↑酸中毒細(xì)胞內(nèi)外離子失衡Na+、Cl‐內(nèi)流↑細(xì)胞水腫Ca2+-ATPase功能喪失Ca2+內(nèi)流↑黑質(zhì)細(xì)胞死亡酶復(fù)合體Ⅰ異常自由基↑mtDNA能量合成障礙細(xì)胞膜和溶酶體膜細(xì)胞死亡損害損害□氧化應(yīng)激增加線粒體呼吸鏈?zhǔn)求w內(nèi)產(chǎn)生自由基的主要場(chǎng)所，呼吸鏈中任何部位受到抑制都會(huì)使自由基生成增多細(xì)胞凋亡盡管PD患者黑質(zhì)細(xì)胞死亡的確切機(jī)制尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明PD患者存在黑質(zhì)細(xì)胞的凋亡?！檀罅垦芯堪l(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈抑制劑（如：MPP+）可以導(dǎo)致黑質(zhì)細(xì)胞的凋亡√PD患者黑質(zhì)細(xì)胞中線粒體功能障礙可能會(huì)引起黑質(zhì)細(xì)胞的凋亡添加標(biāo)題總