第20章 治療充血性心力衰竭的藥物課件

2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物1第二十章抗慢性心功能不全藥

2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物2概述慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（Chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟輸出量絕對或相對減少，不能滿足機(jī)體組織所需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征，又是一種超負(fù)荷的心肌病，即泵衰。臨床表現(xiàn)為呼吸急促、疲乏、水腫、靜脈淤血等。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物3

CHF時心肌的功能變化收縮功能障礙：正性肌力作用藥，血管擴(kuò)張藥舒張功能障礙：

β-受體阻斷藥，ACEI2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物4心肌收縮力↓心輸出量↓心臟排空↓靜脈淤血↑肺循環(huán)淤血↑咳嗽、咯血呼吸困難體循環(huán)淤血↑頸V怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等腎血流量↓水鈉潴留↑血容量↑靜脈壓↑醛固酮↑2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物5

CHF時心肌的結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）變化：ECM各成分增多堆積，膠原量增加，肌組織纖維化，引起心肌功能障礙。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物6

心室重構(gòu)（remodeling）各種CHF發(fā)病過程中，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)多種病理變化的總和CHF惡化進(jìn)展的基礎(chǔ)，最終發(fā)展為心力衰竭2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物7CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化

——

早期有代償意義，后期使病情惡化交感神經(jīng)及腎素-血緊張素系統(tǒng)（RAS）系統(tǒng)激活收縮全身小動脈，增加外周阻力收縮腎小球出球小動脈，維持或提高小球?yàn)V過壓促生長及引起心肌重構(gòu)肥厚2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物82024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物9CHF時心肌β-受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心肌β1-受體密度降低，使心肌免受過量NA之害β1-受體與興奮性GS蛋白脫耦聯(lián)GS量減少或活性降低，使交感效應(yīng)降低2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物10其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)心房利鈉多肽（ANP）釋放↑：排Na+、利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS活性→緩解心衰前列腺素（PGS）釋放↑：PGE2、I2→血管舒張內(nèi)皮素↑→血管收縮2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物11抗CHF藥物分類1、強(qiáng)心苷類藥地高辛等2、非苷類強(qiáng)心藥受體激動藥、磷酸二酯酶抑制劑3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥，如氯沙坦等。4、利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。5、血管擴(kuò)張藥硝酸甘油、哌唑嗪等6、其他藥物2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物12

提高運(yùn)動耐量防止心臟進(jìn)一步受損防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu)改善預(yù)后，降低死亡率

CHF藥物治療目標(biāo)2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物13第一節(jié)強(qiáng)心苷類一、是一類選擇性加強(qiáng)心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物的提取有效成分，臨床應(yīng)用治療心血管疾病歷史悠久。常用藥物代表有：洋地黃毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside）又名西地蘭、毒毛花苷K（StrophanthinK）。其中地高辛最為常用。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物14化學(xué)結(jié)構(gòu)苷元：帶不飽和內(nèi)酯環(huán)的甾核，強(qiáng)心，但作用弱糖：洋地黃糖等，無強(qiáng)心，但↑其對心肌穿透力、附著力各種強(qiáng)心苷的作用性質(zhì)基本相同，只是因化學(xué)結(jié)構(gòu)上的某些取代基不同，而有作用強(qiáng)弱、快慢和久暫之分。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物15藥理作用1．正性肌力作用（Positiveinotropicaction）：直接的選擇性地加強(qiáng)心肌收縮性衰竭心臟：①心室舒張末期與收縮末期的容積↑②等容收縮時壓力發(fā)展較慢③搏出量↓2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物16強(qiáng)心苷的作用：（1）↑心肌收縮最高張力，↑心肌最大縮短速率（2）↓衰竭心的耗O2量

A、↑心力→耗O2↑B、↑心力→↓心體積→↓心室壁張力→↓耗O2∵強(qiáng)心苷的B作用>A作用∴心肌耗O2↓2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物172．負(fù)性頻率作用（NegativeChronotropicAction）心衰：心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑強(qiáng)心：心收縮力↑引起相反結(jié)果→心率↓在心率改變過程中竇弓壓力感受器敏感度的變化CHF：感受器細(xì)胞的Na+-K+-ATP酶活性↑+胞內(nèi)K+與胞內(nèi)Na+的交換→胞內(nèi)K+↑↑→胞內(nèi)K+外溢↑→胞內(nèi)超極化→細(xì)胞敏感性↓→竇弓反射消失2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物18強(qiáng)心苷-Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+與胞內(nèi)Na+的交換↓→胞內(nèi)K+↓→胞內(nèi)外電位差↓→細(xì)胞敏感↑→竇弓反射↑→迷走N活性↑，交感N活性↓心率↓：心臟作功↓，耗O2↓↑心臟休息時間，有利于心功能恢復(fù)↑回心血量→心搏量↑冠A血液灌注時間↑，心肌供血供O2↑2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物19

強(qiáng)心苷負(fù)性頻率作用是其正性肌力作用的結(jié)果，只在病人原來心率較快的情況下才較明顯，更不是其產(chǎn)生療效的必要條件。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物203．對電生理特性的影響（1）↓竇房結(jié)自律性：↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒張電位↑→自律性↓（2）↑浦肯野纖維自律性：抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓→自律性↑2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物21（3）抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：↑迷走N活性-Ca2+內(nèi)流→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)減慢（4）心房不應(yīng)期：↑迷走N活性→↑K+外流→ERP↓（5）↓浦氏纖維不應(yīng)期：抑Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓→APD及ERP均↓2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物224．對心電圖的影響T波壓低甚至倒置

ST段↓呈魚鉤狀

P-R間期↑：房室傳導(dǎo)減慢

Q-T間期↓：浦氏纖維與心室肌ERP

與ADP↓P-P間期↑：竇性心率↓中毒：心律失常心電圖2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物235．對腎臟的作用利尿作用：輕度A.強(qiáng)心導(dǎo)致腎血流↑B.直接抑制腎小管對Na+、水重吸收6、其他：

1）神經(jīng)系統(tǒng)

2）抑制RAAS活性2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物24作用機(jī)制強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATPase結(jié)合，抑制酶活性，Na+-K+交換受阻，細(xì)胞內(nèi)Na+

，膜內(nèi)外Na+

濃度梯度↓，Na+-Ca2+

交換受阻，Ca2+外流↓，細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑，心肌收縮加強(qiáng)。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物25細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Na+Ca2+Na+↑↑強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制Ca2+↑↑2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物262024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物27按任意鍵飛入橫橋擺動動畫肌節(jié)縮短=肌細(xì)胞收縮牽拉細(xì)肌絲朝肌節(jié)中央滑行橫橋擺動橫橋與結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，分解ATP釋放能量原肌球蛋白位移，暴露細(xì)肌絲上的結(jié)合位點(diǎn)Ca2+與肌鈣蛋白結(jié)合肌鈣蛋白的構(gòu)型終池膜上的鈣通道開放終池內(nèi)的Ca2+進(jìn)入肌漿2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物28臨床應(yīng)用：1、CHF：凡是收縮功能障礙者，都可用強(qiáng)心苷，伴房顫者是最佳選擇。⑴對高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最佳適應(yīng)癥。⑵對甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、貧血等為相對適應(yīng)癥。⑶對嚴(yán)重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物29心肌收縮力↓↑心輸出量↓↑心臟排空↓↑靜脈淤血↑↓肺循環(huán)淤血↑↓咳嗽、咯血呼吸困難體循環(huán)淤血↑↓頸V怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等腎血流量↓↑水鈉潴留↑↓血容量↑↓靜脈壓↑↓醛固酮↑↓2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物302、某些心律失常心房顫動：通過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心房過多沖動進(jìn)入心室，產(chǎn)生保護(hù)心室作用。心房撲動：通過縮短心房肌不應(yīng)期，將心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)榉款潱缓笠种品渴医Y(jié)傳導(dǎo)產(chǎn)生治療作用。陣發(fā)性室上性心動過速：2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物31不良反應(yīng)：1.胃腸道反應(yīng)：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適的區(qū)別。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反應(yīng)：是較嚴(yán)重的反應(yīng)，可導(dǎo)致死亡。可見各種類型的心律失常，以室性早搏為多見早見，致命的是心室纖維顫動。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物32中毒的防治⒈預(yù)防：⑴了解并防止誘發(fā)中毒因素：*水電解質(zhì)紊亂：低血鉀，低血鎂，高血鈣*病理狀態(tài)：心肌缺血、缺氧，肝腎功能不良

⑵用藥計(jì)量個體化：⑶密切觀察患者心電圖的改變及一般的反應(yīng)的改變⑷老年人對此藥很敏感，用藥時注意控制用藥劑量2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物33⒉治療：

⑴停藥：強(qiáng)心苷，排鉀利尿藥，腎上腺皮質(zhì)激素

⑵補(bǔ)鉀：輕度中毒患者口服鉀鹽嚴(yán)重中毒患者緩慢靜脈滴注鉀鹽

⑶抗心律失常：室速：苯妥英鈉，利多卡因竇緩：阿托品

⑷地高辛抗體：2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物34體內(nèi)過程及制劑特點(diǎn)

根據(jù)藥物的脂溶性高低排列順序?yàn)檠蟮攸S毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K?？杀憩F(xiàn)如下特點(diǎn)：⑴從口服制劑到注射劑應(yīng)用；⑵從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；⑶從長效到短效。⑷洋地黃毒苷生物利用度較高（90%~100%），有腸肝循環(huán)故作用持久；⑸地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物35

第二節(jié)非苷類正性肌力藥磷酸二酯酶（PDE）抑制藥通過對PDEⅢ的抑制而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴(kuò)張動、靜脈，降低心臟負(fù)荷的一類具有正性肌力和擴(kuò)張血管的藥物。代表藥有：米力農(nóng)（Milrinone)、維司力農(nóng)（Vesnarinone)等。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物361.米力農(nóng)主要用于短期靜脈給藥治療急性心衰，有正性肌力，明顯改善心收縮功能和舒張功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動耐力；抑制PDEⅢ作用與正性肌力作用呈正相關(guān)。2.維司力農(nóng)除能抑制PDEⅢ外還能激活Na+通道，促進(jìn)Na+內(nèi)流；抑制K+通道，延長動作電位時程；也可因增加cAMP量而促進(jìn)Ca2+內(nèi)流；增加心肌收縮成分對Ca2+的敏感。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物37第三節(jié)ACEI及AT1拮抗藥ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。一.常用藥物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物38二.作用及機(jī)制：1.抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化酶的活性而降低AngⅡ含量通過抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低AngⅡ含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進(jìn)NO、EDRF、PGI2的生成而發(fā)揮作用。此外，還能降低血中的兒茶酚胺含量，恢復(fù)下調(diào)的

1受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物392.改善血流動力學(xué)作用能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量。，2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物403.抑制AngⅡ所致的心肌及血管的肥厚、增生在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚及已出現(xiàn)的纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁的增厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性。此作用與它們對血管、血壓的作用無關(guān)。其作用機(jī)制為減少心肌和血管平滑肌細(xì)胞中的AngⅡ含量，并抑制AngⅡ所誘導(dǎo)的原癌基因的異常表達(dá)，從而產(chǎn)生防止和逆轉(zhuǎn)心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加運(yùn)動耐力，及提高生活質(zhì)量。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物41水鈉潴留醛固酮分泌BP血管收縮血管緊張素Ⅱ血管緊張素Ⅰ血管緊張素原腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶無活性的降解產(chǎn)物緩激肽激肽原血管舒張BP2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物42AT1拮抗藥：氯沙坦（Losartan)、纈沙坦

(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的AngⅡ（ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的）都有拮抗作用。2.AngⅡ的促生長作用被抑制,故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反應(yīng)少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物43第四節(jié)利尿藥1.能促進(jìn)Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物44第五節(jié)其他治療CHF藥一.

受體阻斷藥：主要是針對慢性CHF時，交感神經(jīng)的活性持續(xù)增高，則造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動和折返激動而誘發(fā)心律失常；

1受體下調(diào)，所導(dǎo)致收縮功能下降的表現(xiàn)而發(fā)揮治療作用的。并能夠阻止癥狀的惡化，對CHF的改善預(yù)后有價值。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物45（一）.常用的代表藥：美托洛爾（Metoprolol)、卡維洛爾

(Carvedilol)等。（二）特點(diǎn)：1.通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性，上調(diào)

受體，恢復(fù)

受體—AC系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善

受體對兒茶酚胺的敏感。2.通過抑制RAAS，使心臟前后負(fù)荷降低及減慢心率來降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時的血流動力學(xué)效應(yīng)。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物463.卡維洛爾還兼有

受體阻斷，抗生長、抗氧自由基等作用。臨床較為常用。4.美托洛爾用于治療擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，可阻止癥狀惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率。5.臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量；起效時間比較慢，應(yīng)與其他藥物合并使用。2024/11/14第20章治療充血性心力衰竭的藥物47二.鈣拮抗藥：臨床主要用長效鈣拮抗藥如氨氯地平（Amlo