第7章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥課件

第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)第七章

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

目標(biāo)要求

1.掌握毒扁豆堿在眼科的應(yīng)用及其主要不良反應(yīng)；其與毛果蕓香堿比較在治療青光眼方面的優(yōu)缺點(diǎn)；新斯的明在全身應(yīng)用的特點(diǎn)及不良反應(yīng)。2.熟悉毒扁豆堿的藥理作用及作用機(jī)制。3.了解抗膽堿酯酶藥的概念、分類及各類所包括的藥名。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)第一節(jié)膽堿酯酶

1.分類：（1）乙酰膽堿酯酶（

acetylcholinesterase,AchE），亦稱真性膽堿酯酶。主要存在膽堿能神經(jīng)末梢和突觸間隙。（2）假性膽堿酯酶，分布廣泛。

2.功能：（1）乙酰膽堿酯酶：主要功能水解乙酰膽堿。（2）假性膽堿酯酶：目前還不太清楚，已知琥珀膽堿、普魯卡因以及其它酯類經(jīng)該酶水解。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)Glu:谷氨酸Ser:絲氨酸His:組氨酸第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥分類：（1）易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明。（2）難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)新斯的明（neostigmine）為人工合成品[體內(nèi)過(guò)程]1.本品具有季胺基團(tuán)，不通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用；不透過(guò)角膜，對(duì)眼睛無(wú)明顯作用。2.口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)3.新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形經(jīng)腎排泄。[藥理作用及作用特點(diǎn)]（1）對(duì)骨骼肌興奮作用強(qiáng)

A

抑制AchE，使受體附近Ach增加。

B

直接激動(dòng)骨骼肌細(xì)胞上的N2受體。

C

促使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。（2）對(duì)胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌也有較強(qiáng)興奮作用。（3）對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌等作用弱。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)[作用機(jī)理]第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)[臨床應(yīng)用]1.重癥肌無(wú)力。

2.腹氣脹和尿潴留。

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。

4.非除極化肌松藥過(guò)量中毒的解救。[不良反應(yīng)]1.膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無(wú)力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過(guò)大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過(guò)緩、肌震顫和無(wú)力。

2.禁用于：機(jī)械性腸梗阻，尿路阻塞，支氣管喘病人。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)

吡斯的明（pyridostigmine）特點(diǎn)：1.起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)。2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。3.主要用于重癥肌無(wú)力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)

毒扁豆堿(physostigmine,

依色林,eserine)

本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。[作用機(jī)制]抑制AchE，使Ach增加，通過(guò)Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)毒扁豆堿（physostigmine）特點(diǎn)：1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長(zhǎng)期用藥，病人不易耐受。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)毒扁豆堿（physostigmine）4.本品為叔胺類化合物，無(wú)季胺結(jié)構(gòu)，易通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)

有機(jī)磷酸酯類一、中毒機(jī)理有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入機(jī)體內(nèi)后，與AchE牢固結(jié)合，生成難以水解的磷酸化AchE，使AchE失去水解

Ach的能力，造成Ach在體內(nèi)大量堆積，從而引起一系列中毒癥狀，實(shí)際上就是M,N受體過(guò)度興奮引起的癥狀。

從作用機(jī)理說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題1.有機(jī)磷酸酯類抗AchE作用強(qiáng)而持久，若不及時(shí)搶救，AchE在幾分鐘內(nèi)或幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就“老化”。

2.有機(jī)磷酸酯類進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，使AchE活性下降，故可根據(jù)體內(nèi)AchE活性測(cè)定有助于判斷中毒的程度第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)二、侵入途徑口、皮膚等三、中毒癥狀（急性中毒）

1.M樣癥狀（M受體過(guò)度興奮的表現(xiàn)）（1）眼：瞳孔縮小。（2）腺體分泌增加。（3）呼吸困難：支氣管平滑肌痙攣呼吸道腺體分泌增加，阻塞呼吸道嚴(yán)重病人可出現(xiàn)肺水腫（4）消化道癥狀（5）泌尿道癥狀

2.N樣癥狀（1）骨骼?。杭∈痤潱?）神經(jīng)節(jié)興奮（交感與副交感神經(jīng)節(jié)都興奮）胃腸道平滑肌、腺體、眼等副交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)；在心血管方面交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)3.中樞癥狀（先興奮，后抑制）

4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及繼發(fā)性心血管功能障礙。

5.小結(jié)：輕度中毒：以M樣癥狀為主。中度中毒：以M、N樣癥狀為主。嚴(yán)重中毒：除M、N樣癥狀外，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。四、慢性中毒主要見(jiàn)于生產(chǎn)車間的工人以及噴灑藥物的農(nóng)民等。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)五、中毒的防治

1.預(yù)防為主

2.一般處理原則（1）迅速切斷毒源

A、迅速離開(kāi)現(xiàn)場(chǎng)

B、清除皮膚表面的毒物

C、洗胃（3）立即解開(kāi)中毒者的領(lǐng)口、腰帶及緊身衣物（4）加速毒物排泄（5）輸氧（6）特效解毒劑阿托品以及膽堿酯酶復(fù)活藥。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)

第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥碘解磷定（pralidoximeiodide）一、藥理作用

1.復(fù)活A(yù)chE

解磷定+磷酰化AchE磷?；疉chE與解磷定復(fù)合物磷酰化解磷定+復(fù)活的AchE第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無(wú)毒的磷?；饬锥?，由尿排除。

3.用藥后能迅速緩解肌束震顫。

4.對(duì)體內(nèi)堆積的Ach無(wú)效，所以必須與阿托品合用

5.作用快、維持時(shí)間短，必須反復(fù)多次給藥。二、應(yīng)用：1.療效好：內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷。

2.療效稍差：敵敵畏、敵百蟲(chóng)。

3.無(wú)效：樂(lè)果。三、不良反應(yīng)

氯解磷定

1.作用與用途和解磷定相似

2.不良反應(yīng)輕

3.應(yīng)用方便，毒性小，常用。第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)

思考題1.離體骨骼肌分別滴入毒扁豆堿、毛果蕓香堿、新斯的明、乙酰膽堿后，骨骼肌有何變化？2.兩只家兔，四個(gè)瞳孔，每只家兔其中一只眼用普魯卡因球后注射，然后：甲兔：兩眼滴入毛果蕓香堿乙兔：兩眼滴入毒扁豆堿兩只家兔瞳孔有何變化？為什么？3.與新斯的明比較，毒扁豆堿的藥理作用顯著特點(diǎn)是

A.對(duì)胃腸平滑肌作用弱B.具有中樞作用

C.對(duì)骨骼肌興奮作用強(qiáng)D.對(duì)腺體分泌作用弱

E.對(duì)心血管系統(tǒng)作用強(qiáng)第7章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)4.治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)，阿托品用量過(guò)大時(shí)，為何不宜用新斯的明？（1）優(yōu)點(diǎn)：可對(duì)抗阿托品對(duì)M受體的阻斷作用