B細(xì)胞靶向藥物治療風(fēng)濕免疫病中國(guó)專家共識(shí)（2024版）

B細(xì)胞靶向藥物治療風(fēng)濕免疫病中國(guó)專家共識(shí)(2024版)靶向藥物的適用疾病譜(表1)。因此，如何在臨床上合理選擇和應(yīng)用B細(xì)胞靶向藥物，如究中心(NCRC-DID)牽頭，聯(lián)合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕細(xì)胞靶向藥物治療風(fēng)濕免疫病中國(guó)專家共識(shí)(2024版)”。奧貝昔單抗(obexelimab)伊奈利單抗(inebilizumab)奧妥珠單抗(obinutuzumab)奧法木單抗(ofatumumab)莫蘇單抗(mosunetuzumab)依帕珠單抗(epratuzumab)伊那魯單抗(ianalumab)芬布替尼(fenebrutinib)艾爾蘇布替尼(elsubrutinib)靶向CD19:抗CD19和Fe受體(FeyRⅡB)的單SLE的Ⅱ期臨床試驗(yàn)達(dá)到了次要終點(diǎn)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于AQP4-IgG陽(yáng)性靶向CD20:全人源化I型IgG1抗CD20單克隆已批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。同時(shí)祀向CD20和CD3的雙特異性抗體試驗(yàn)(PCT:WO同時(shí)祀向CD20和CD3的雙特異性抗體達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)叫靶向B細(xì)胞刺激因子及增殖誘導(dǎo)配體：全人源化已在干燥綜合征患者中完成了Ⅱ期臨床抗BAFF-R的單克隆抗體B細(xì)胞數(shù)量減少；在活動(dòng)性SLE患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到了主要終點(diǎn)，但試驗(yàn)結(jié)果尚未發(fā)表口靶向B細(xì)胞內(nèi)的分子靶點(diǎn)：非共價(jià)、高選擇性的已在SLE患者中進(jìn)行了Ⅱ期多中心、隨DTK抑制劑照臨床試驗(yàn)，未達(dá)到主要終點(diǎn)5-國(guó)祀向B細(xì)胞內(nèi)的分子祀點(diǎn)：高選擇性的BTK抑在SLE患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，靶向B細(xì)胞內(nèi)的分子靶點(diǎn)：BTK抑制劑在RA患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，療效并未優(yōu)于安慰劑(NCT03682705)祀向B細(xì)胞內(nèi)的分子粑點(diǎn)：BTK抑制劑和烏帕替在SLE患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯尼的新型組合藥物未優(yōu)于烏帕替尼單藥治療(NCT03978520)1共識(shí)形成方法本共識(shí)的設(shè)計(jì)與制訂嚴(yán)格遵循《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》[1臨床診療指南的指導(dǎo)原則(2022版)》[17],并參照衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目(reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcar1.1共識(shí)發(fā)起機(jī)構(gòu)本指南由國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(北京協(xié)和醫(yī)院)發(fā)起并組織撰寫，中識(shí)制訂工作于2023年6月啟動(dòng)，2024年4月定稿。1.2共識(shí)工作組員為70人，專家組由具有豐富風(fēng)濕免疫病治療經(jīng)驗(yàn)的專家組成。專家具有地域、學(xué)科代表評(píng)價(jià)與分級(jí))。外審組由5名本領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富但未參與共識(shí)制訂的專家組成，其主要職責(zé)為t量表(1分：不納入；2分：可不納入；3分：不確定是否納入；4分：可以納入；5分：levelsofevidenceworkinggroup;https://www.cebm.o-X.ac.uk/resources/1evels-of-evidence/OXford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-ev年1月19日進(jìn)行德爾菲推薦意見調(diào)查，共邀請(qǐng)72名專家參與，收到來(lái)自72名專家的9072.1%得到臨床緩解。2010年發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)(納入29項(xiàng)研究)[25]探究了利妥昔單抗治2018年發(fā)表的一篇Meta分析納入了22項(xiàng)在難治性SLE患者中進(jìn)行的研究，其中10項(xiàng)europsychiatriclupus,NPSLE)患者中進(jìn)行的，共1112例患者[26],結(jié)果顯示利妥昔單的系統(tǒng)綜述和Meta分析[30],納入了5項(xiàng)RCTs(共463例患者),結(jié)果顯示，與常規(guī)治療療比例更高[46.8%比32.5%;RR值(95%CI)=1.42(1.13,1.77),P=0.002],部分應(yīng)答組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[57.6%比46.7%;RR值(95%CI)=1.26(0.95,1.67),P=0.11],這貫治療可顯著降低SLE患者的抗dsDNA抗體水平[47(25,88)U/ml比103(49,213)U/嚴(yán)重復(fù)發(fā)事件(BILAGAflare)[HR值(95%CI)=0.27(0.07,0.98),L0g-rankP=0.033];2.2臨床問(wèn)題2:利妥昔單抗治療AAV的時(shí)機(jī)推薦意見2.1:對(duì)于重癥活動(dòng)性或復(fù)發(fā)的肉芽腫性多血管炎(granulomatouspolyang療組的持續(xù)緩解率為76%,環(huán)磷酰胺組為82%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.68)[36]。另外一隨訪60個(gè)月后，利妥昔單抗組的總體生存率(100%)顯著高于硫唑嘌呤組(93.0%)(P=0.7項(xiàng)研究，共納入117例(14例初治和103例復(fù)發(fā)/難治患者)合并重要臟器(肺、周圍神2.3臨床問(wèn)題3:利妥昔單抗治療pSS患者的時(shí)機(jī)昔單抗(每次200mg或500mg,間隔1~2周，持續(xù)1~3次)治療后，有效率為81%[46],另量為(2.75±0.65)mg/kg]相比，利妥昔單抗[累積劑量為(543±239)mg]治療可顯著提高血小板減少的緩解率[0R值(95%CI)=4.89(1.64,14.58)]。一項(xiàng)回顧性研究表明，利妥昔單抗治療伴有外周神經(jīng)病變患者的3個(gè)月緩解率為65%,6個(gè)月持續(xù)緩解率為53%,其他方面無(wú)顯著改善[44,49-51]。2016年發(fā)表的1篇納入了4項(xiàng)RCT的Meta分析[52]顯2.4臨床問(wèn)題4:利妥昔單抗治療RA的時(shí)機(jī) [95%CI=一0.19(一0.15,0.13),P=0.24],且利妥昔單抗的健康相關(guān)費(fèi)用低于TN 維持緩解方面療效明確，完全緩解率高達(dá)88.5%,復(fù)發(fā)率為16.9%;可減少IgG4-RD復(fù)發(fā)[62.6臨床問(wèn)題6:利妥昔單抗治療特發(fā)性炎性肌病(idiopathiCinfl推薦意見6:對(duì)于難治性、活動(dòng)性IIMs可考慮使用利妥昔單抗治療(A,la)。IIMs的有效率為65%[95%CI=(54%,75%)],45%[95%CI=(22%,70%)]的患者達(dá)到完全緩 [95%CI=(17%,35%)],嚴(yán)重不良事件和感染的發(fā)生抗早期使用組(第0~1周)和晚期使用組(第8~9周)達(dá)到臨床有效的時(shí)間分別是20.0周獲得良好療效。一項(xiàng)研究中[67],6例難治性IIMs患者使用利妥昔單抗治療6個(gè)月后，52.7臨床問(wèn)題7:利妥昔單抗治療抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome,AP推薦意見7:對(duì)于難治性災(zāi)難性APS(catas-troph表面積給藥(每周1次，共4次)與利妥昔單抗給藥2次(1000mg/次，間隔2周)相比，2次利妥昔單抗(500mg/次，間隔7D),聯(lián)合其他藥物治療1個(gè)月后患者的急性腎損傷、復(fù)2天、第86天、第92天和第100天給予利妥昔單抗(375mg/m2),能夠成功治療APS繼發(fā)素、血漿置換、環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤)相比，利妥昔單抗治療者在12月(64.3%比3.5%,P<0.001)和24月時(shí)(60.7%比3.5%,值(95%CI)=3.7(1.3,10.6),P=02.9臨床問(wèn)題9:貝利尤單抗治療SLE的時(shí)機(jī)7項(xiàng)貝利尤單抗治療SLE的RCT研究(共納入4022例患者)的Meta分析顯示，貝利尤單抗治療組52周時(shí)SRI-4應(yīng)答率顯著高于安慰劑組[RR值(95%CI)=1.27(1.18,1.38),P<0.一項(xiàng)為期2年、納入448例LN患者的Ⅲ期RCT研究(BLISS-LN研究)結(jié)果顯示，接受maryefficacyrenalresponse)的比例顯著高于安慰劑組[43%比32%,OR值(95%CI)=2,16.58)mg/d],治療后無(wú)需接受免疫抑制劑治療的患者比例從15%升至43%;14例基線期尿蛋白定量(24h)>0.5g的LN患者治療后尿蛋白定量(24h)顯著下降，其中7例患者推薦意見11.1:使用B細(xì)胞靶向藥物前應(yīng)對(duì)患者的病情進(jìn)行全面評(píng)估，選用合適的B根據(jù)2023生物制劑在SLE中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)[83],對(duì)羥氯喹單藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激對(duì)于LN的維持治療，2023生物制劑在SLE中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)[83]建議可尤單抗聯(lián)合低劑量激素和嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤，治療時(shí)長(zhǎng)至少3年床研究中除抗瘧藥和糖皮質(zhì)激素外，超過(guò)80%的患者聯(lián)合使用了傳統(tǒng)免疫抑制劑，其中超過(guò)B細(xì)胞靶向藥物的適應(yīng)證和常規(guī)用法用量、常見不良反應(yīng)與處理。見表2。推薦意見11.2:使用B細(xì)胞靶向藥物前應(yīng)進(jìn)行相關(guān)感染篩查，使用期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不患者應(yīng)在充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益后謹(jǐn)慎使用[88]患者中使用。在藥物使用過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)[89-91]。應(yīng)用B細(xì)胞靶向藥物治的患者，建議進(jìn)行抗病毒治療以防乙肝再激活[92],對(duì)于抗HBc陽(yáng)性而HBSAg陰性者也要預(yù)防性進(jìn)行抗病毒治療。建議對(duì)使用利妥昔單抗聯(lián)合激素治療的患者進(jìn)行結(jié)核感染篩查[93]。藥物名稱半衰期用法用量常見不良反應(yīng)及處理適應(yīng)證或應(yīng)用指征貝利尤單抗特異性人IgG1靶向可溶性人19.4單克隆抗體BLyS,通過(guò)阻斷其合抑制過(guò)渡和成與分化，從而抑制自身抗體的產(chǎn)生泰它西普BLyS受體TACI靶向結(jié)合BLyS和11.8胞外特定可溶性APRIL,通過(guò)BR3.滅菌注射用水復(fù)溶，0.9%氯低，可考慮使用預(yù)防性藥動(dòng)4、自身抗體陽(yáng)性的5化鈉溶液稀釋后輸注(終濃物，包括抗組胺藥(聯(lián)合或歲及以上SLE患者，活動(dòng)度不得超過(guò)4mg/ml),輸注不聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥)以預(yù)性狼瘡腎炎成人患者，聯(lián)周給藥1次，隨后每4周給常見不良反應(yīng)：上呼吸道藥1次感染、鼻咽炎、發(fā)熱等；對(duì)②皮下注射給藥，每次200癥處理皮下給藥，凍干粉，需滅菌注射部位反應(yīng)，表現(xiàn)為瘙①聯(lián)合用于經(jīng)傳統(tǒng)治療注射用水至少15min復(fù)癢、腫脹、皮疹、疼痛和紅仍為高疾病活動(dòng)度的活動(dòng)溶，80mg/ml,皮下注射給斑等，多為輕度，建議嚴(yán)密性、自身抗體陽(yáng)性的系統(tǒng)藥，160mg/次，每周1次觀察注射部位，對(duì)于較嚴(yán)性紅斑狼瘡成人患者·重的局部反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)蘑诟稍锞C合征常見的不良反應(yīng)：腰肋骨疹、皮疹；肌肉骨骼疼痛；對(duì)癥處理靜脈注射給藥，0.9%氯化鈉超半數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)輸液反①用于甲氨蝶呤聯(lián)用1種溶液或者5%葡萄糖溶液稀應(yīng)，其中12%為嚴(yán)重輸液或者多種TNFi反應(yīng)不佳釋至1mgfml,用藥時(shí)應(yīng)以盡反應(yīng)，在用藥前應(yīng)使用解的中重度RA患者：使用量慢的速度開始，觀察有無(wú)熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥和激劑量為每次1000mg,每明顯過(guò)敏表現(xiàn)，再逐漸增加速素以降低輸液反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)2周1次，共2次，之后的度；用法一：每次1000mg,和嚴(yán)重程度。輸注過(guò)程中給藥間隔為24周或者根隔周1次，共2次；用法二：應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)體溫、血壓、是據(jù)臨床具體情況而定，但每次375mg/m2,每周1次，否出現(xiàn)皮疹、呼吸困難等一般不少于16周連續(xù)4次，之后的給藥間隔癥狀，如出現(xiàn)輸液反應(yīng)，應(yīng)②可用于難治或重癥SLE為24周或者根據(jù)臨床具體立即減慢或暫停輸注，必(如狼瘡腎炎、血液系統(tǒng)受情況而定，但一般不少于要時(shí)采取治療措施，待癥累、神經(jīng)精神狼瘡)患者16周狀好轉(zhuǎn)再酌情減慢速度繼③GPA/MPA:每次375續(xù)輸注或放棄此次輸注mg/m2,每周1次，連續(xù)4常見不良反應(yīng)：呼吸道感周；維持治療：每6個(gè)月給染、鼻咽炎、尿路感染等；藥1次，復(fù)發(fā)患者：靜脈給及時(shí)評(píng)估，必要時(shí)抗感染藥1000mg,并根據(jù)情況治療恢復(fù)或者增加激素劑量④ITP:低劑量100mg/周，連用4周；或者常規(guī)劑量注：中位終末消除半衰期；*平均消除半衰期；范圍6.1d-52d;‘高疾病活動(dòng)包括抗ds-DNA抗體陽(yáng)性及低補(bǔ)體、SELE-NA-SLEDAI評(píng)分≥8;"終末半衰期；基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)；BLyS:B細(xì)胞刺激因子蛋白；TACI:跨膜活化分子和鈣調(diào)蛋白相互作用分子；APRIL:增殖誘導(dǎo)配體；BR3:B細(xì)胞活化因子受體3;BCMA:B細(xì)胞成熟抗原；RA:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；TNFi:腫瘤壞死因子抑制劑；GPA/MPA:肉芽腫性多血管炎/顯微鏡下多血管炎；ITP:免疫性血小板減少臨床研究顯示。使用利妥昔單抗治療長(zhǎng)達(dá)9.5年的RA患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率并未隨利妥昔單抗使用時(shí)長(zhǎng)和次數(shù)增加而增加，心肌梗死、卒中和惡性腫瘤的發(fā)生率與普通患病人群一致且未觀察到隨時(shí)間累積的現(xiàn)象[94],但其在SLE患者中的長(zhǎng)期安全性有待進(jìn)一步探索。研究數(shù)據(jù)顯示，泰它西普治療1年時(shí)IgG降低的患者比例高于對(duì)照組(16.2%比1.8%),因2.12臨床問(wèn)題12:特殊人群(如孕產(chǎn)婦、疫苗接種者等)應(yīng)用B細(xì)胞靶向藥物的推薦意見12.1:在備孕和孕期不推薦使用B細(xì)胞靶向推薦意見12.2:在使用B細(xì)胞靶向治療前，建議按時(shí)接種疫苗(B,2b)。的安全性問(wèn)題的研究尚在不斷積累中，但仍無(wú)結(jié)論性建議。最近發(fā)表的一篇綜述[10表3應(yīng)用B細(xì)胞靶向藥物患者的疫苗接種推薦貝利尤單抗：尚無(wú)具體說(shuō)明，應(yīng)根據(jù)一般人群的情況進(jìn)行接種貝利尤單抗：尚無(wú)具體說(shuō)明；應(yīng)根據(jù)一般人群的情況進(jìn)行接種的時(shí)間內(nèi)(最好≥6個(gè)月),并在下一次用藥前4周接種貝利尤單抗：尚無(wú)數(shù)據(jù)，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估接種疫苗的決定，尤其是對(duì)有帶狀皰疹感染并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者破傷風(fēng)疫苗利妥昔單抗：開始使用利妥昔單抗前接種疫苗貝利尤單抗：沒(méi)有具體說(shuō)明；應(yīng)根據(jù)一般人群接種疫苗其他滅活疫苗利妥昔單抗：推遲疫苗接種至下一次應(yīng)用利妥昔單抗前，在疫苗接種至少2周3展望B細(xì)胞靶向藥物作為現(xiàn)代治療學(xué)進(jìn)展的體現(xiàn)，已經(jīng)越來(lái)越多地用于治療風(fēng)濕免疫病。本共識(shí)對(duì)目前已在我國(guó)上市的3種B細(xì)胞靶向藥物在治療風(fēng)濕免疫病中的應(yīng)用提出了推薦意見，[1]FurstDE,KeystoneEC,KirkhamB,etal.Updatedologicalagentsforthetreatmentofrheumatics,2008,67:SupplDrugs,2018,78(3):355-366.DOI:10.1007/s40265-018-0872-z.[3]SalzerU,GrimbacherB.TACIdeficiency-acomplexsystemCurrOpinImmunol,2021,71:81-88.DOI:10.1016/j.coi.20[4]ChenX,HouY,JiangJ,etal.Pharmacokinetics,pharmacody-namicss40262-014-0175-9.志，2022,31(23):2310-2317.DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2022.23.004.ptionsinsystemicautoimmunedisea36/annrheumdis-2021-220920.[8]PouletA,JarrotPA,MazodierK,etalupuserythematosus-relatedrefractoryautoimmunehemolyticanemiawithofatumumab[J].Lupus,2019,28(14):1735-1736.DOI:10.1177/09612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