抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診治指南（2024年版）

抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診治指南(2024年版)【摘要】藥物性肝損傷是患者抗結(jié)核治療過程中最常見的藥物不良反應(yīng)之一，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會于2013年組織相關(guān)專家制定了《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》,2019年對該建議進行了更新，形成了《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》,上述建議和指南的出臺對規(guī)范指南進行修訂和更新，形成了《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診治指南(2024年版)》。本次指南更新內(nèi)容主要包括以下幾個方面：(1)流行病學(xué)：ATB-DILI發(fā)生率全球呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，我國為9.5%~14.1%。(2)危險因素：強調(diào)(3)發(fā)生機制：可分為固有型、特異質(zhì)型和間接型。ATB-DILI的發(fā)生與多種機制相關(guān)。(4)ATB-DILI的診斷：提出肝臟生化診斷閾值標(biāo)準(zhǔn)僅適用于急性DILI的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的診斷。伴基礎(chǔ)肝病患者，當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶較基線水平升高1倍或肝臟生化指標(biāo)顯著惡化無法用基礎(chǔ)肝病解釋時，應(yīng)懷疑評估，避免誤診及漏診。(5)ATB-DILI的嚴(yán)重程度分級：調(diào)整為4級。(6)保肝藥物：推薦根據(jù)ATB-DILI的肝損傷類型應(yīng)用保肝藥物。(7)抗結(jié)核藥物：過反復(fù)討論與修改，制定了“抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診治指南(2024年版)”。本指南的推薦意見匯總見表1,指南的主要更新要點見表2。國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級和推薦標(biāo)準(zhǔn)(2011版)進行證據(jù)評估(表3,4)。在國際實踐指南注冊與透明化平臺(http://23456789疑似ATB-DILI患者需計算R值，在病程中的不同時間計算R標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)(2)AST、ALP和TBil同時升高，且至少1項>2×ULNATB-DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)有使用可能引起肝損傷的抗結(jié)核藥物暴露史；(2)停藥后異常肝臟生化指恢復(fù)：肝細胞損傷型患者血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>50%為高度提示，在30d內(nèi)下降>50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清ALP或TBi峰值水平在180d內(nèi)下降>50%為重要提示；(3)排除其他病因或疾病所致的肝損傷；(4)再激發(fā)反應(yīng)陽例，實踐的中的ATB-DILI絕大多數(shù)為疑似病例因果關(guān)系評估因果關(guān)系評估推薦RUCAM量表作為因果關(guān)系評估的主要方法，在聯(lián)合應(yīng)用多個物、伴隨基礎(chǔ)肝病、新藥臨床試驗等情況下，按照RUCAM量表評估ATB靠性會降低，建議結(jié)合專家意見進行因果關(guān)系評估建議所有患者在開始抗結(jié)核治療前進行基線肝臟生化、HBsAg(如H步查HBVDNA)、抗-HCV檢測，監(jiān)控頻率無高危因素者，建議每個月監(jiān)測1次肝臟生化指標(biāo)；有高危因素者或聯(lián)合應(yīng)用肝損傷藥物者，在抗結(jié)核治療的前2個月避免損害肝臟藥物同評估同時使用其他肝損傷藥物，以及中藥時應(yīng)用抗病毒治療ATB-DILI患者合并病毒性肝炎，如具有抗病毒治療指征，建議盡快給予抗病毒治療存在肝損傷高危因素的人群可考慮；不建議在普通人群中常規(guī)應(yīng)用早期靜脈注射NAC有利于成人藥物引起的急性肝應(yīng)謹(jǐn)慎使用，不能作為ATB-DILI的常規(guī)治療；雙環(huán)醇和(或)異甘草推薦應(yīng)用于ALT/AST明顯升高的急性肝細胞損傷型或其他保肝藥物的選擇對于ALT/AST升高的輕、中癥肝細胞損傷型DILI,可合理選擇甘草對于ALP/GGT/TBil升高的膽汁淤積型DILI,可選擇熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸；不推薦2種或以上都以降低ALT為主的藥物聯(lián)合應(yīng)用重癥患者的治療對藥物性肝衰竭等重癥患者，建議肝移植治療；人工肝(高容量血漿置換、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)等)可作為有益選擇；門冬氨酸鳥氨酸可能有助于降低重癥或肝衰竭患者的血氨水平在肝功能恢復(fù)中(后)應(yīng)根據(jù)患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關(guān)危險Ucla因果關(guān)系評估量表；HB?Ag:乙型肝炎表面抗原；HBV:乙型肝炎病毒；HCV:丙型肝炎病毒；NAC:N-乙酰半胱氨酸內(nèi)容1ATB-DIL1發(fā)生率全球呈現(xiàn)明顯上升趨勢，我國為9.5%-14.1%2減少或避免其他損害肝臟藥物的合并應(yīng)用，中藥的合并應(yīng)用需3分為固有型、特異質(zhì)型和間接型；ATB-DILI的4肝臟生化診斷閾值標(biāo)準(zhǔn)僅適用于急性DILI的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的診斷；應(yīng)懷疑DILI的可能性；在RUCAM量表的應(yīng)用基礎(chǔ)上，建議結(jié)合專家意見進行因果關(guān)系評估，避567對于不能組成有效抗結(jié)核治療方案的患者，可應(yīng)用環(huán)絲氨酸和利奈唑胺；注：ATB-DILI:抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷；DILI表3英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(2011年版)證據(jù)級別描述1基于RCT的系統(tǒng)評價、全或無研究、效應(yīng)量大的觀察性研究2單個RCT、效應(yīng)量大的觀察性研究3非隨機對照的隊列研究，隨訪研究4病例系列、病例對照研究、回顧性對照研究5機制研究注：分級可根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、不精確性、間接性(所引用研究的PICO與指南推薦意見所涉及的PICO不匹配)、效應(yīng)量小而降級，也可以根據(jù)效應(yīng)量大進行升級；RCT:隨機對照試驗；PICO:participants,interventions,comparisons,outcomes(對象、干預(yù)、對表4英國牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心推薦標(biāo)準(zhǔn)(2011年版)推薦級別描述證據(jù)級別為1的一致研究證據(jù)級別為2、3的一致研究；證據(jù)級別為1的間接研究C證據(jù)級別為4的一致研究，證據(jù)級別為2、3的間接研究D證據(jù)級別為4的研究或任何級別的不一致或不確定的研究注：“推薦強度以2011年版牛津分級為原則，但在部分推薦強度的形成過程中考慮了臨床實踐的具體情況，并參考了歐美藥物性肝損傷診療指南得出最終分級ityassessmentofdiagnosticaccuracystudies,QUADAS-2)等對相應(yīng)類型3%~35.07%,以非洲和亞洲國家較高，烏干達為35.07%,格魯吉亞為19%[2-3],我國為9.5%~14.1%[4-5],印度為3.8%~10%[6];歐洲和北美洲國家較低，意大利為1.13%,英國為4%,土耳其為3.2%[7]。這種差別具體取決于人群特球ATB-DILI的發(fā)病率為11.50%,其診斷閾值范圍為ALT>1~5×正常值上限(U也從9.81%上升至15.00%?？傮w而言，ATB-DILI的發(fā)病率曲線在全球范圍內(nèi)顯示出明顯的上升趨勢，由1999年的5.07%升至2020年的29.40%[8]。地區(qū)及醫(yī)院的非大樣本研究中，ATB-DILI發(fā)生率的報道可達6%[9],我國部分研究結(jié)果提示，住院患者中的ATB-DILI發(fā)生率為8.1%~40.7%,具有肝臟的基礎(chǔ)病變的患者更易發(fā)生嚴(yán)重的ATB-DILI,包括合并HBV感染、非酒精性單純性脂肪肝等[10-11]?！就扑]意見1】明確危險因素可以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)ATB-DILI。NAT2慢乙?；蛐秃虶STM1基因變異、高齡、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、HIV感染、營養(yǎng)不良和酒精(乙醇)攝入是ATB-DILI的危險因素(2,B)。明確危險因素可以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)ATB-DILI。世界不同地區(qū)ATB-DILI的危險因素不同，但是高齡、酒精(乙醇)攝入、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養(yǎng)不良和人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染等是其共同的危險因素[12-16]。老年人膽汁淤積型DILI患病率較高；女性和年輕DILI患者更易進展為急性肝衰竭[17-18]。ATB-DILI的危險因(一)宿主因素：包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素1.遺傳學(xué)因素[19-35]:藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體、抗氧化和免疫反應(yīng)在DILI發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要作用，體內(nèi)炎癥-抗炎反應(yīng)的失衡方向，決定增高[36-37]。2.非遺傳性因素：(1)高齡：普遍認為，高齡是ATB-DILI的重要危險因素之一，可增加異煙肼導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險[38];大于60歲的患者ATB-DILI的發(fā)生率為其他人群的2倍[18]。(2)肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝?。褐委煹囊倚筒《拘愿窝谆颊吒菀装l(fā)生嚴(yán)重的DILI、肝衰竭甚至死亡[39];tisCvirus,HCV)才是ATB-DILI的真正獨立危險因素[40]。因此，患者抗結(jié)核治療前需進行病毒性肝炎的篩查并及時給予必要的抗病染患者抗結(jié)核治療后轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為4%~27%,黃疸發(fā)生率為0~7%;抗逆52]。(4)營養(yǎng)不良：營養(yǎng)不良或低蛋白血癥是ATB-DILI的獨立危險因素[53-57]。(5)酒精(乙醇)攝入：過量飲酒可能增加ATB-DILI的風(fēng)險，飲酒量越大，發(fā)生DILI的風(fēng)險越高，其發(fā)生頻率可增高2~4倍[58],并可增加異煙肼的DILI風(fēng)險[59]。(6)女性、抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療、復(fù)治是影響抗結(jié)核藥物DILI嚴(yán)重程度的危險因素[18,60]。 抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物、免疫調(diào)節(jié)劑等[12,68-70]。亞太地區(qū)有應(yīng)用草藥可誘導(dǎo)DILI的發(fā)生，因此抗結(jié)核治療時應(yīng)避免盲目應(yīng)用[12,71-72]?？菇Y(jié)使用時，DILI的發(fā)生率將增加[66-67]。52/)和我國Hepatox()網(wǎng)站有具體信息可供查閱，制，DILI分為固有型、特異質(zhì)型和間接型[12,16,72]。多數(shù)抗結(jié)核藥物導(dǎo)量閾值[70]。此類機制常見的藥物為：氟喹諾酮類、碳青霉烯類等[67]。制劑可導(dǎo)致肝損傷；藥物可誘導(dǎo)自身免疫性肝炎等[69]。謝通道)變異后，乙?；癄顟B(tài)較慢的患者出現(xiàn)DILI的概率更高。異煙肼代謝中有型DILI,也有學(xué)者認為盡管缺乏超敏反應(yīng)的顯著特征，但再次給藥后損傷可乏直接的證據(jù)[73-74]。利福平有導(dǎo)致過敏反應(yīng)的可能性，但只占全部病例的1%~3%。利福平為細胞色素P450的誘導(dǎo)劑，可增加自身和其他藥物代謝，當(dāng)利福平結(jié)合異煙肼(特別是慢乙?；?時，可誘導(dǎo)異煙肼水解酶增加肼產(chǎn)物；利福平可以誘導(dǎo)微粒體中酶的產(chǎn)生，理論上可以增加毒性代謝產(chǎn)物的生成[75]。盡管如此，異煙肼和利福平合用導(dǎo)致的肝毒性是疊加作用還是協(xié)同作用目前仍不確定[74-75]。嘌呤氧化酶途徑代謝導(dǎo)致肝臟損傷，其引起的DILI缺少過敏的依據(jù)和癥狀，可量可以增加肝毒性的風(fēng)險[76-77]。需要注意的是，抗結(jié)核治療往往需要多藥聯(lián)合治療，患者的DILI發(fā)生率比DILI損傷的靶細胞主要是肝細胞、膽管上皮細胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇[12,16]。DILI發(fā)生時的最常見類型是急性肝炎樣損傷，約占39%;肝炎伴膽汁淤積樣損傷約占32%;主要病理損傷類型包括急/慢性肝炎、急/慢性膽汁淤積性肝炎，共約占83%[78-80]。DILI缺乏特征性組織學(xué)改變，DILI病程的不同階段其組織學(xué)改變可能不盡肝細胞壞死等[81-82]。N)(/ALP實測值/ALPULN),ALT、ALP值應(yīng)在同一天獲得，最多間隔不超過481.急性和慢性[83-84]:根據(jù)病程DILI分為急性和慢性。急性DILI定義ransferase,AST)、堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)及總膽紅素(t2.肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型[85-88]:根據(jù)受~59%,是DILI最常見的臨床表型；以ALP和(或)谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(γ-glut差[89]。這種情況下病死率可高達14%[90-91]。1.肝適應(yīng)性反應(yīng)[1,88,92-93]:患者在接觸某些抗結(jié)核藥物后觸發(fā)了2.急性肝炎或肝細胞損傷[1,7,90-91]:患者的肝細胞損傷進一步加重，4.超敏反應(yīng)性肝損傷[95-97]:部分抗結(jié)核藥物可引發(fā)機體的超敏反應(yīng)，5.急性肝衰竭和亞急性肝衰竭[1,7,90-91]:患者的病情進展迅速，且≥1.5判斷為凝血功能下降，可作為監(jiān)測肝(一)診斷思路[12,16,69]考慮肝活組織檢查：(1)經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；(3)停用可疑藥物1~2個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；(4)懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時；(5)肝移植、骨髓移植等器官移植后出現(xiàn)的肝損傷(4,B)。延遲恢復(fù)的風(fēng)險增大[67,87,99],疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作af因果關(guān)系評估(Roussel-Uclafcausalityassessmentmethod,RUCAM)6.肝活組織檢查[69,100]:最近的研究指出，肝活組織檢查可顯著影響下列情況應(yīng)考慮肝活組織檢查[69]:(1)經(jīng)臨床和實驗室檢查仍不能確診DILI,尤其是不能排除自身免疫性肝炎且考慮應(yīng)用免疫抑制劑；(2)停用可疑藥藥物1~2個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；(4)懷疑慢性DILI或標(biāo)準(zhǔn)之一：(1)ALT≥3×ULN和(或)TBil≥2×ULN;(2)AST、ALP和TBil(三)診斷標(biāo)準(zhǔn)的ATB-DILI絕大多數(shù)為疑似病例(3,B)。見進行因果關(guān)系評估(3,B)。至2個月，有特異質(zhì)反應(yīng)者可發(fā)生在5d以內(nèi)。(2)臨水平在180d內(nèi)下降≥50%為重要提示。(3)必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。(4)再激發(fā)反應(yīng)陽性[16]:再次用藥后出現(xiàn)肝功能損傷，且ALT>3×U的發(fā)生率為0~24%(治療方案去除吡嗪酰胺后無DILI再發(fā)生)[106],與初次明顯上升，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[107]。2.疑似病例[7]:對于疑似病例，建議采用RUCAM量表進行量化評估[1素進行評分，可以判斷藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系：>8分為極可能，6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，≤0分為可排除(表4)。盡管存在用，是所有DILI因果關(guān)系評估方法中應(yīng)用最廣泛的工具[16,108]。需注意的伴隨基礎(chǔ)肝病、新藥臨床試驗等情況下，按照RUCAM量表評估DILI的可靠性會I因果關(guān)系評估方法之一。對疑似DILI的個體患者，專家意見在綜合考慮所有相關(guān)信息后做出專業(yè)判斷，可進行更細致深入的鑒別診斷，有助于特I的診斷[109-110]。診斷流程見圖1。急性肝損傷化學(xué)指標(biāo)滿足以下任意1條：2.AST、ALP和TBil同時升高，且至少1項>2×ULN藥物暴露史：1.有使用可能引起肝損傷的抗結(jié)核藥物史，發(fā)生時間與ATB-DILI的發(fā)病規(guī)律相一致；2.停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)，肝細胞損傷型患者血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>50%為高度提示，在30d內(nèi)下降>50%為降>50%為重要提示采用RUCAM量表進行評分：>8分為極可能，6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，<0分為可排除臨床判斷：建立ATB-DILI診斷支持肝損傷歸因于藥物的信息：1.同時出現(xiàn)肝外損傷的表現(xiàn)，如：皮2.有相同/同類可以藥物導(dǎo)致的DILI史基線轉(zhuǎn)氨酶異常者，轉(zhuǎn)氨酶較基線水平升高1倍而無法用基礎(chǔ)肝病解釋者病因尚不明確/符合肝活組織檢查指征者：肝活組織檢查不明原因慢性或者特殊表型肝損傷或肝病診斷仍有疑問：專家會診建立診斷專家意見否關(guān)系評估量表圖1抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷(ATB-DILI)的診斷流程(四)DILI的嚴(yán)重程度分級南、美國胸科學(xué)會指南、2021年亞太肝病學(xué)會共識指南、2022年美國肝病學(xué)會實踐指南及2023年中國藥物性肝損傷診治指南等[1,71-72,111],將急性ATB-DILI進行分級(表5)。臨床表現(xiàn)/預(yù)后1級(輕度)2級(中度)3級(重度)可有肝炎癥狀并伴以下任意一項：INR>1.5;腹水和(或4級(致命)因DILI死亡或需接受肝移植1次肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；其后每個月監(jiān)測1次(2,B)。用需評估獲益與風(fēng)險(4,C)。建議盡快給予抗病毒治療(3,B)。聯(lián)合應(yīng)用，降低重度DILI的發(fā)生[113]。變化[101,114]。(1)有高危因素：前2個月每1~2周檢測肝功能1次，此后若肝功能正常可每個月監(jiān)測1~2次。(2)無高危因素：每個月檢測肝功能1損傷程度每周檢測肝功能相關(guān)指標(biāo)1~2次。(3)對于多個抗結(jié)核藥物聯(lián)合的治1次直至療程結(jié)束[71-72,115-117]。泛，但亦是最為常見的DILI原因之一，在我國占比為20~30%[12,69,120-1應(yīng)避免在抗結(jié)核藥物治療期間應(yīng)用[12,16,71-72]。福布汀[123]。防性保肝治療有一定的作用[128-130],但亦有多項研究提示，預(yù)防性保肝治療并不能降低ATB-DILI的發(fā)生風(fēng)險及全因死亡率[131-134],故對于一般人(一)ATB-DILI的處理原則[71,101,103]【推薦意見17】發(fā)生ATB-DILI應(yīng)立即停用可疑藥物(4,A)。(二)ATB-DILI的治療推薦應(yīng)用雙環(huán)醇和(或)異甘草酸鎂(2,B)。DILI,可選擇熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸(4,C)。不推薦2種或以上都以降低ALT為主的藥物聯(lián)合應(yīng)用(4,B)。血氨水平(4,C)。平，促進ALT回復(fù)正常[135-138]。異甘草酸鎂：是目前唯一具有急性DILI自小樣本RCT或回顧性研究[141-144],安全性均較好，可應(yīng)用于不伴黃疸的的利膽作用，可增加膽汁引流[145];③其他藥物：茴三硫、茵梔黃等。上述聯(lián)合治療是可接受的[72]。床應(yīng)用存在爭議[146-150],應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證。適用于超敏或自身免疫分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)[146-147]。國肝病協(xié)會及胃腸協(xié)會推薦用于急性肝衰竭的治療[16,69]。靜脈注射NAC可顯著提高I~Ⅱ級早期昏迷患者的無移植生存率[151],成人用法：50~150m益，故不推薦應(yīng)用[152]。門冬氨酸鳥氨酸可能有助于重癥或肝衰竭患者的高血氨治療[153-155]。重癥DILI患者應(yīng)用人工肝(血漿置換、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)等)支持療法，可提高無移植患者生存率[156]。肝移植是目前藥物性急性/亞急性肝衰竭(無肝病基礎(chǔ))/慢加急性肝衰竭(有慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ))最有效的治療手段，可在1~5年內(nèi)獲得約66.2%~80.0%的生存率[157-159]。(三)肝功能損傷后抗結(jié)核藥物的應(yīng)用【推薦意見23】在肝功能恢復(fù)中(后)應(yīng)根據(jù)患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關(guān)危險因素和結(jié)核病嚴(yán)重程度等進行綜合判斷，合理選擇抗結(jié)核藥物(4,4.對于肝損傷合并過敏反應(yīng)(同時有發(fā)熱、皮疹等)的患者：待機體過敏反率達27.3%[160];藥物性急性/慢加急性肝衰竭的整體預(yù)后較差，無移植生存率僅為27.1%[157-158,161]。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似肝性腦病和腹腔積液的患者病死率較高[162]。病機制等，均是未來研究的方向。今后應(yīng)加強藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，建立全國范圍的報告數(shù)據(jù)庫，整合資源進行大數(shù)據(jù)分析，綜合評估ATB-DILI在抗結(jié)核藥物使用人群中的風(fēng)險及應(yīng)對措施及效果，結(jié)合藥物流行病學(xué)分析性研究，評估各類抗結(jié)核藥物導(dǎo)致DILI的風(fēng)險及其對預(yù)后的影響，為患者、臨床醫(yī)生、結(jié)核病防治機構(gòu)提供臨床證據(jù)和決策依據(jù)。附表1DILI鑒別診斷常見病因及相關(guān)實驗室檢查自身免疫性肝炎ANA和ASMA滴度、IgG、IgA、AMA(尤其AMA-M2)滴度、IgG、IgA、急性或慢性充血性心力衰竭、低血壓、缺氧、肝靜脈阻塞病史，超聲或MRI超聲或MRI,ERCP(視情況而定)銅藍蛋白αl-抗胰蛋白酶缺乏癥α1-抗胰蛋白酶注：DILI:藥物性肝損傷；HAV:甲型肝炎病毒；IgM:免疫球蛋白M;HBsAg:乙型肝炎表面抗原；抗-HBe:乙型肝炎核心抗體；藥物：_初始ALT:初始ALP:_R值=[ALT/ULN]÷[ALP/ULN]=肝損傷類型：肝細胞型(R≥5.0),膽汁淤積型(R≤2.0),混合型(2.0<R<5.0)1.用藥至發(fā)病的時間●提示●可疑<5d或>90d●可疑注：若肝損傷反應(yīng)出現(xiàn)在開始服藥前，或停藥后>15d(肝細胞損傷型)或>30d(膽汁淤積型),則應(yīng)考慮肝損傷與藥物無關(guān)RUCAM量表評分ALP(或TBil)在峰值與ULN之間●高度提示不適用●提示●可疑不適用●無結(jié)論0●與藥物作用相反不適用●無結(jié)論0酒精(乙醇)酒精或妊娠(任意1種)有有無無0≥55歲≥55歲<55歲<55歲0O無伴隨用藥，或無資料，或伴隨用藥至發(fā)O伴隨用藥的肝損傷證據(jù)明確(再刺激反應(yīng)呈陽性，或與肝損傷明確相關(guān)并有典型的警示標(biāo)志)05.除外其他肝損傷原因第I組(6類病因)O急性甲型病毒性肝炎(抗HAV-IgM+)或HBV感染(HBsHBc-IgM+)或HCV感染(抗-HCV+和/或HCVRNA+,伴有相應(yīng)的臨床病史)O膽道梗阻(影像檢查證實)O酒精(乙醇)中毒(過量飲酒史且AST/ALT>2)O近期有低血壓、休克或者肝臟缺血史(發(fā)作2周以內(nèi))第Ⅱ組(2類病因)O合并自身免疫性肝炎、膿毒癥、慢性乙型或丙型病毒性肝炎O臨床特征及血清學(xué)和病毒性檢測提示CMV、EBV●排除組I和Ⅱ中的所有病因●排除組I中的所有病因●排除組I中的4~5種病因●排除組I中的少于4種病因●非藥物因素高度可能性0O肝損傷反應(yīng)已在說明書中注明00standardizationinr,2011,89(6):806-815.DOI:10.1038/clpt.2011.58.[2]NaidooK,Hassan-MoosaR,MlotshwaP,etal.Highratesofdrugrculosis(TB)irrespectiveofantiretroviraltherapytimitituberculosistreatment:resultsfrom2675-2682.DOI:10.1093/cid/ciz732.co-infectionincreasestheriskofhepatotoxicityamongpatientswe,2013,8(12):e83892.DOI:10.1371/journal.pone.008dliverinjury:asystematicreviewand2023,24(5):332-339.DOI:10.1111/1751-2980.13205.[5]Jiang,F,Yan,H,LiangL,etal.Incidenc021,41(7),1565-1575.DOI:10.1111/liv.14896.[6]GaudeGS,ChaudhuryA,HattiholiJ.Drug-inducedhepa[J].JFamilyMedPrimCare,2015,4(2):238stematicreview[J].TurkJGastroenterol,2014,25(1):35.DOI:10.5152/tjg.2014.4231.[8]NannanW,XinyuC,ZhuoluH,etal.Incidenceandndmeta-analysis[J].JTropMed,2022,202[9]CusackRP,ChawkeL,0′Brie2017,110(4):219-225.DOI:10.1093/qjmed/hcw160.yliverdiseaseonantituberculosisdrug-inducedliverfectDrugResist,2021,14,3667-3671.DOI:10.2147/IDR.S326386.ookingoilwasassociatedwrculosistreatment:apreliminarycohortstudy[J].FrontNutr,2021,8:652311.DOI:10.3389/fnut.2021.652311.ondrug,herbal,anddietarysupplement-inducedatology,2023,77(3):1036-1065.DOI:10.1002/hep.32689.7:979-980.DOI:10.13638/j.issn.1671-4040.2021.03.051.[16]EASLClinicalJHepatol,2019,70(6):1222-1261.DOI:10.1016/j.jhep.2019.02.01[17]Bj?rnssonES,BergmannOM,Bj?rnssonHK,etantation,andoutcomesinpatientswithdrug-inducedliverthegeneralpopulationofIceland[J].Gastroenterology,2013,144(7):1419-1425,1425.e1-3;quize19-20.DOI:10.105[18]GeorgeN,ChenM,YuenN,etal.Interplayofgender,agRegulToxicolPharmacol,2018,94:101-107.DOI:10.1016/j.yrtph.201[21]Zhang,D,Hao,J,Hou,R,etal.TheroleofNAndmethylationinanti-tungoliantuberculosispatients[J].JClinPharmTher,2020,45:561-569.DOI:10.1111/jcpt.13097.PMID:32364660.標(biāo)記研究[J].遺傳，2020,42(4):374-379.DOI:10.16288/j.yczz.19-27ymorphismswithriskofanti-tuberculosisdrug-induinWesternChineseHanpopulation[J].InfectGenetEv104147.DOI:10.1016/j.meegi[25]SunQ,ShaW,LiuHP,etal.Genetictenzymesmodulatethesusceptibilityofidiosyncraticantituberculoutuberculosis[J].Pharmacotherapy,2020,40:4-16.DOI:10.100[26]LiY,RenQ,WuD,etentofhumanleucocyt[J].BasicClinPharmacolbcpt.13401.[27]ZhuJ,LiuW,ZhangM,etal.AvalidationstudyoftheUGT1A4rs2011404variantandtheriskofr,2021,46(5):1288-1294.DOI:10.1111/jcpt.13452.胞介素-18在抗結(jié)核藥物性肝損傷中的臨床意義[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020,49(5):396-399,404.DOI:10.12007/j.issn.0258-4646.2020.05.003.展[J].肝臟，2021,26(7):807-810.DOI:10.3969/j.issn.1008-1704.2021.P450polymorphismsandanti-tuberculosisdrug-inducedliverinjury:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AnnPalliatMed,2021,10(6):6518-6534.DOI:10.21037/apm-21-1224. 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