西醫(yī)藥理學(xué)第十五章抗高血壓藥

2024/11/15西醫(yī)藥理1定義：能降低外周血管阻力，使動(dòng)脈血壓下降，治療高血壓的藥物。第十五章抗高血壓藥高血壓2024/11/15西醫(yī)藥理2高血壓：成人在休息安靜狀態(tài)下，動(dòng)脈收縮壓≥140mmHg、舒張壓≥90mmHg為高血壓。高血壓分類：

1.原發(fā)性高血壓（primaryoressentialhypertension占90%~95%病因不明）。

2.繼發(fā)性高血壓（secondaryhypertension）

，高血壓為某病的癥狀之一，如嗜鉻細(xì)胞瘤、腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變等。

病理生理基礎(chǔ)高血壓狀態(tài)→小動(dòng)脈硬化（長(zhǎng)期的小A痙攣）→腦（腦水腫等）、心（心肌肥厚與心力衰竭）、腎（腎單位萎縮、腎衰）的損害。持久的高血壓→有利于脂質(zhì)在大、中A內(nèi)膜的沉積而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。高血壓是腦卒中和冠心病等的危險(xiǎn)因素。

流行病學(xué)調(diào)查

1.高血壓病是世界各國(guó)最常見的心血管疾病

2.誘因:不健康生活方式主要危險(xiǎn)因素：年齡、性別、高血壓、高血脂、吸煙、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少運(yùn)動(dòng)以及精神壓力。血壓水平的分類（WHO/ISH，1999）影響因素：2024/11/15西醫(yī)藥理5No.1直接影響動(dòng)脈血壓調(diào)節(jié)的基本因素有外周血管阻力、心臟功能和血容量。這些因素主要通過(guò)①交感神經(jīng)系統(tǒng)；②腎素-血管緊張素-醛固酮兩個(gè)系統(tǒng)的調(diào)控來(lái)保持血壓的相對(duì)穩(wěn)定。No.2影響上述任何一個(gè)環(huán)節(jié)的藥物都可使血壓下降。第一節(jié)抗高血壓藥分類2024/11/156西醫(yī)藥理根據(jù)藥物的主要作用部位及作用機(jī)制將抗高血壓藥分為以下5類：利尿藥氫氯噻嗪等。鈣通道阻滯藥硝苯地平、尼群地平、吲達(dá)帕胺等。RAAS抑制藥ACE-I卡托普利、依那普利等。血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦等。2024/11/157西醫(yī)藥理4.交感神經(jīng)抑制藥(1)腎上腺素受體阻斷藥

①α受體阻斷藥：哌唑嗪等；

②β受體阻斷藥：普萘洛爾、阿替洛爾等；

③α、β受體阻斷藥：拉貝洛爾等。(2)中樞性交感神經(jīng)抑制藥可樂(lè)定、甲基多巴等。(3)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥利血平、胍乙啶等。(4)神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明等。5.血管擴(kuò)張藥(1)直接擴(kuò)張血管藥肼屈嗪、硝普鈉等。(2)鉀通道開放藥二氮嗪、米諾地爾等。一線抗高血壓藥2024/11/15西醫(yī)藥理8一、利尿藥二、

-受體阻斷藥三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥四、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥五、鈣通道阻滯藥

1-受體阻斷藥8

利尿藥、鈣通道阻滯藥、腎上腺素受體阻斷藥、血管緊張素工轉(zhuǎn)化酶抑制藥、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥是WHO和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)推薦的一線降壓藥，是公認(rèn)的比較安全、有效和常用的降壓藥。其他降壓藥不良反應(yīng)多，臨床較少單獨(dú)應(yīng)用。第二節(jié)常用抗高血壓藥2024/11/159西醫(yī)藥理利尿藥利尿藥是用于治療高血壓的基礎(chǔ)藥，包括高效、中效及低效利尿藥三類。其中高效利尿藥作用強(qiáng)，但不良反應(yīng)較大，僅短期用于重度高血壓，如高血壓危象等。臨床一般多選用中效利尿藥噻嗪類，以氫氯噻嗪最為常用。

氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)

藥理作用特點(diǎn)：降壓作用緩慢、溫和、持久；無(wú)水鈉潴留現(xiàn)象；不易產(chǎn)生耐受性；不引起直立性低血壓；鈉鹽攝人的多少可影響降壓效果。氫氯噻嗪降壓機(jī)制：用藥初期降壓與排鈉利尿、減少血容量有關(guān)；長(zhǎng)期用藥血容量恢復(fù)正常，其降壓作用與排Na+造成血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+減少有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)缺Na+可減少Na+-Ca2+交換，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，從而使血管擴(kuò)張，血壓下降。常與其他降壓藥合用，既可增強(qiáng)降壓效果又可減輕不良反應(yīng)。用途01單獨(dú)使用可治療輕度高血壓，與其他抗高血壓藥合用可治療中、重度高血壓，是抗高血壓聯(lián)合用藥方案中重要的藥物之—，對(duì)鈉敏感型高血壓、老年收縮期高血壓療效顯著。02不良反應(yīng)03長(zhǎng)期應(yīng)用可引起低血鈉、低血鉀、低血鎂；高血糖；引起高脂血和高尿酸血癥等。04二、鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers，CCB）CCB能抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，松弛平滑肌、舒張血管，使血壓下降。降血壓時(shí)不降低重要器官的血流量，不引起脂質(zhì)代謝及血糖的變化。CCB也可與其他抗高血壓藥合用，加強(qiáng)降壓效果的同時(shí)，抵消不良反應(yīng)，如與β受體阻斷劑合用，可消除硝苯地平因舒張血管引起的反射性心動(dòng)過(guò)速，與利尿藥合用可消除擴(kuò)張血管引起的水鈉潴留。【臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)】2024/11/15西醫(yī)藥理13用于原發(fā)性或腎性高血壓，對(duì)重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效尚可用于治療冠心病，尤以冠狀動(dòng)脈痙攣引起的心絞痛更佳常用于口服或舌下含服。目前研制出的緩釋或控釋制劑，可每日1～2次，作用可持續(xù)24小時(shí)與β受體阻滯藥和利尿劑合用，可加強(qiáng)療效，并能減輕不良反應(yīng)吲達(dá)帕胺

（壽比山,鈉催離，indapmide）常用劑量為輕微的利尿作用，主要表現(xiàn)為血管擴(kuò)張作用（該藥具有鈣通道阻滯作用）01不具有傳統(tǒng)利尿劑造成代謝異常的副作用02降壓有效率在80%左右，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。03三、R-A-AS抑制藥1、ACEI2、血管緊張素Ⅱ(AT1)受體拮抗劑

血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ

－（－）ACE-IACE卡托普利、依那普利血管緊張素Ⅱ（二）ATⅡ受體阻斷藥氯沙坦+

－

AT1受體

①血管收縮醛固酮↑血容量↑血壓↑

②心血管重構(gòu)（心室肥厚心衰；血管增厚）

降壓優(yōu)點(diǎn)：㈠ACE-I2024/11/15西醫(yī)藥理17126543不加快心率，心排出量無(wú)明顯變化；增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；增加腎血流量；長(zhǎng)期使用可逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)；不易引起電解質(zhì)及脂代謝異常；無(wú)耐受性，停藥后無(wú)反跳現(xiàn)象。123456卡托普利（巰甲丙脯酸）2024/11/15西醫(yī)藥理18【臨床藥動(dòng)學(xué)】1.口服吸收迅速，食物可減少其吸收，宜飯前1h服用。口服后15min起效，60～90min達(dá)到作用高峰，t1/2為2h，作用持續(xù)4～6h，為短效ACEI。2.部分經(jīng)肝臟代謝，40%～50%經(jīng)腎臟排出，腎功能不良時(shí)會(huì)產(chǎn)生蓄積?？捎糜诟餍透哐獕?，輕中度高血壓?jiǎn)斡眉纯桑橛行牧λソ?、糖尿病或腎病的高血壓患者，ACEI為首選藥?！九R床應(yīng)用】【作用】抑制ACE活性,使AngⅠ生成AngⅡ↓。因?yàn)锳CE與激肽酶Ⅱ?yàn)橥幻?，故它也能減少緩激肽（擴(kuò)血管）降解。長(zhǎng)期使用可逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護(hù)靶器官，并可增加糖尿病及高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。【不良反應(yīng)】2024/11/15西醫(yī)藥理20每日總量小于37.5mg很少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)干咳，發(fā)生率為15一30％，可能與緩激肽、P物質(zhì)或前列腺素等的積聚有關(guān)。血管神經(jīng)性水腫、皮疹。亦見味覺(jué)異?；騿适?，停藥后即可恢復(fù)。高K+血壓急劇下降，應(yīng)從小劑量開始，且逐漸增加㈡血管緊張素Ⅱ(AT)受體拮抗劑2024/11/15西醫(yī)藥理21氯沙坦(Losartan，洛沙坦)【機(jī)制】

1.松馳血管平滑肌、擴(kuò)張血管、增加腎臟鹽和水的排泄、減少血漿容量。

2.兼有ACEI的作用機(jī)制，沒(méi)有血管性水腫及咳嗽等副作用?！九R床應(yīng)用】

1.用于不能耐受ACEI的患者

2.心功能不全四、交感神經(jīng)抑制藥2024/11/15西醫(yī)藥理22221.β受體阻斷劑

β受體阻斷藥的種類很多，最常用者為普萘洛爾(Propranolol,心得安)。其它如美托洛爾(Metoprolol)、阿替洛爾(Atenolol)、納多洛爾、比索洛爾等拉貝洛爾、卡維地洛等兼有-及-受體阻斷作用㈠腎上腺素受體阻斷劑【機(jī)制】2024/11/15西醫(yī)藥理2323抑制腎素的釋放降低心輸出量阻斷突觸前膜β受體中樞作用β1受體興奮2024/11/15西醫(yī)藥理24致密斑血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ腎上腺皮質(zhì)（分泌醛固酮）球旁細(xì)胞腎素ADBP↑；鈉水潴留【臨床應(yīng)用】2024/11/15西醫(yī)藥理25可單獨(dú)應(yīng)用作為輕、中度高血壓的首選藥，也可與其他降壓藥（利尿藥、血管擴(kuò)張藥）合用于重度高血壓。對(duì)伴有心絞痛、腦血管病變者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好與其他降壓藥相比，其優(yōu)點(diǎn)為不引起直立性低血壓【不良反應(yīng)】2024/11/15西醫(yī)藥理2626可引起嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢冷厥及雷諾氏現(xiàn)象。哮喘、竇緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心功能不全者忌用長(zhǎng)期、大劑量使用可對(duì)脂代謝產(chǎn)生影響，使HDL↓，TG↑須個(gè)體化用藥，根據(jù)心律、心率及血壓變化而及時(shí)調(diào)整用量。中斷治療時(shí)應(yīng)逐漸撤藥，驟然停藥可使病情惡化哌唑嗪(Prazosin)2024/11/15西醫(yī)藥理2727【機(jī)制】

選擇性作用于突觸后α1受體，使容量血管和阻力血管擴(kuò)張→心臟的前、后負(fù)荷↓→使血壓↓。對(duì)心率、心輸出量、腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率都無(wú)明顯影響。降壓作用維持的時(shí)間較藥物T1/2為長(zhǎng)，尤其是長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)。與非選擇性-受體阻斷藥酚妥拉明不同，在降壓時(shí)不引起心率增快。2、α1受體阻斷劑可用于各種高血壓的初次治療。因可降低TC和LDL、VLDL，升高HDL，故有利于高血壓伴有動(dòng)脈粥樣硬化的治療。也可與利尿劑和/或其他抗高血壓藥物合用。在腎功能不全時(shí)亦可使用。首劑現(xiàn)象，睡前服用或自小劑量開始服用以避免之。頭痛、體重增加、口干、腹瀉等?！九R床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】特拉唑嗪(Terazosin)口服吸收較哌唑嗪更完全，生物利用度約90%。血藥濃度峰值在口服后1～2小時(shí)出現(xiàn)，與食物同進(jìn)，無(wú)明顯影響。藥物在肝內(nèi)廣泛代謝，膽道是主要排泄途徑。T1/2約為12小時(shí)，是哌唑嗪的2～3倍二）交感神經(jīng)末梢抑制藥2024/11/15西醫(yī)藥理30是印度蘿芙木根中的主要生物堿，國(guó)產(chǎn)蘿芙木提取的總生物堿的制劑稱降壓靈。降壓特點(diǎn)是緩慢而持久。因不良反應(yīng)較多，僅作為降壓藥復(fù)方制劑的成分之一。抑制交感神經(jīng)末梢攝取NA和DA，耗竭遞質(zhì)而產(chǎn)生降壓作用，如利血平及胍乙啶。五、血管擴(kuò)張藥2024/11/15西醫(yī)藥理31降壓作用:直接擴(kuò)張小動(dòng)脈血管平滑肌，降低外周阻力而降壓。降壓機(jī)制可能是干預(yù)血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流。降壓時(shí)伴有反射性心率↑，心輸出量↑，血漿腎素活性↑及水鈉潴留↑，從而減弱其降壓作用。故一般不單獨(dú)使用。合用利尿藥和β受體阻滯藥可增效。(一)直接擴(kuò)張血管藥----肼屈嗪降低舒張壓>收縮壓。降壓作用快而較強(qiáng)，口服后20～30min顯效。1次給藥維持12h?！窘祲禾攸c(diǎn)】【不良反應(yīng)】2024/11/15西醫(yī)藥理32頭痛、面紅、粘膜充血、心動(dòng)過(guò)速，并可誘發(fā)心絞痛和心力衰竭；大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生紅斑狼瘡樣綜合征，一旦發(fā)生,應(yīng)停藥并用皮質(zhì)激素治療。0102硝普鈉（亞硝基鐵氰化鈉）2024/11/15西醫(yī)藥理33不良反應(yīng):過(guò)度降壓引起嘔吐、出汗、頭痛、心悸。04用于高血壓危象，亦用于高血壓合并難治性心衰、嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓等。05降壓作用：快、強(qiáng)、短。擴(kuò)張小A、小V血管平滑肌，減少心臟前后負(fù)荷，利于改善心功能。01口服不吸收，需靜脈注射。03作用機(jī)制：在血管平滑肌內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，與血管舒張因子（EDRF）相似，NO激動(dòng)鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而舒張血管。02(二)鉀通道開放藥2024/11/15西醫(yī)藥理34【臨床應(yīng)用】主要用于輕、中度高血壓。與利尿藥和β受體阻滯藥合用可提高療效?！静涣挤磻?yīng)】水鈉潴留、頭痛、嗜睡、心悸、體位性低血壓等。【藥理作用】1.擴(kuò)張血管，血壓下降，作用強(qiáng)于哌唑嗪。2.降壓機(jī)制:通過(guò)開放K＋通道，K＋外流↑，細(xì)胞膜超極化，Ca2＋內(nèi)流↓，血管舒張，血壓↓。第三節(jié)┃抗高血壓藥的應(yīng)用原則2024/11/15西醫(yī)藥理35確切平穩(wěn)持續(xù)降壓：以藥物治療為主，力求將血壓控制在138/83mmHg以下，降低并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率。從小劑量開