腫瘤登記資料的統(tǒng)計分析-生存分析

腫瘤登記資料的統(tǒng)計分析

---生存分析河南省腫瘤防治研究辦公室孫喜斌電存率分析內(nèi)容：基本概念1觀察生存率2相對生存率4統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)5基本概念生存分析是一類時間到事件變量數(shù)據(jù)的分析（analysisoftime-to-eventdata）。醫(yī)學(xué)研究中用生存分析這一術(shù)語（工業(yè)工程中則稱作壽命時間分析或失效時間分析）。時間到事件變量三個基本限定：起點(diǎn)的時間是明確的。指標(biāo)單位（時、天、月、年）要統(tǒng)一。事件發(fā)生的界定要明確。時間-事件變量由于存在截尾數(shù)據(jù)及反應(yīng)變量往往呈非正態(tài)分布，故應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計方法處理是不合適的。生存率是一比例（不是率），但習(xí)慣上稱作率。生存率是腫瘤登記數(shù)據(jù)的常用統(tǒng)計指標(biāo)。臨床療效評價中常用的痊愈率、有效率、病死率等百分率指標(biāo)，其統(tǒng)計效能較差。人群110000人隨訪3年15人在1年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時存活死亡率=5/10000（年）人群210000人隨訪3年15人在3年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時存活死亡率=5/10000（年）12例子1例子2人群110000人隨訪3年15人在1年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時存活死亡率=5/10000（年）人群210000人隨訪3年15人在3年內(nèi)死亡9985人在隨訪結(jié)束時存活其中有10人在結(jié)束時失訪死亡率=5/10000（年）癌癥診斷到死亡的時間隨機(jī)分組到癌癥復(fù)發(fā)的時間HIV感染到死亡的時間癌癥臨床實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)分組到死亡的時間淋巴瘤治療期間緩解到復(fù)發(fā)的時間電燈（可）使用的時間………各學(xué)科中均涉及這類變量的處理。生存（失效）時間的界定研究群體的率在觀察期內(nèi)不一致（動態(tài)）關(guān)心生存時間的長短截尾觀察存在生存分析應(yīng)用01研究（觀察）結(jié)束的日期（研究對象仍存活）02退出研究的日期03死亡日期（如果對象在隨訪研究結(jié)束前死亡）時間=開始的日期到：生存時間的計算截尾記錄：被觀察的個體在整個隨訪期間未有關(guān)注的事件（死亡、復(fù)發(fā)等）發(fā)生。截尾生存時間發(fā)生原因：觀察期限已到失訪，隨訪不完整不相關(guān)的事件發(fā)生（如，在癌癥研究中，觀察對象在隨訪期間死于意外傷害）失訪終檢（有信息性），終末終檢（非信息）終檢要盡量避免，尤其是失訪終檢終檢（Censoring，截尾）終點(diǎn)事件的限定（二項(xiàng)變量）觀察終點(diǎn)的確定（截至日期）起始點(diǎn)的限定觀察對象的生存時間觀察對象的確定（癌腫、性別、地區(qū)、時期）生存分析所需信息死亡證書（生命統(tǒng)計系統(tǒng)）1人口登記系統(tǒng)2臨床記錄3信訪4電話隨訪5家訪6隨訪方法A直接法B壽命表法（Life-tablemethod,actuarialmethod）C極限乘積法（Kaplan-Meiermethod）觀察生存率的計算方法直接法隨訪期結(jié)束時存活病人的比例每個觀察對象均要隨訪夠限定的期限（如5年，除非死亡事件發(fā)生）失訪病例除外（不能處理截尾數(shù)據(jù)）不考慮存活時間長短信息丟失該方法基本不用，如果觀察對象中沒有終檢病例，該法得到的生存率結(jié)果與壽命表法和K-M法的結(jié)果相同。中位生存時間：50%病人存活過的時間。假如34例病例在觀察期間（5年）有10例死亡，24例存活，那么死亡概率為：q=10/34=0.29=29%生存概率：p=24/34=0.71=71%死亡概率+生存概率=1q+p=1P=1-0.29=0.71=71%生存概率計算考慮到每個觀察對象的生存過程包含終檢觀察數(shù)據(jù)壽命表法失訪的注釋

(保險統(tǒng)計的假定)失訪可定為截至日期前終檢：失訪終檢失訪終檢是有信息的，越低越好。（保險統(tǒng)計）假定：1、平均考慮，在一隨訪時段內(nèi)，失訪病例將存活一半的時間。2、這一時段內(nèi)，每一失訪病例貢獻(xiàn)1/2的生存時間。3、失訪病例的后續(xù)生存經(jīng)歷與該時段內(nèi)隨訪完整病例的相同。4、將1/2的失訪病例看作完整數(shù)據(jù)。壽命表（LT）法公式：i=1,2,...,m;用n(ti)、d(ti)、w(ti)分別表示在時間或隨訪區(qū)間t的期初存活病例數(shù)、期內(nèi)死亡數(shù)、期內(nèi)終檢數(shù)?？偟纳嫒藬?shù)是計算死亡概率的分母。01失訪減少了分母的數(shù)量。02有效觀察數(shù)ni’=ni-wi/203有效觀察病例數(shù)壽命表數(shù)據(jù):

某市某區(qū)1972-79年期間男性肺癌新病例隨訪結(jié)果

（截止時刻1979年12月31日）確診日期起

期內(nèi)死亡

其中死于

其中死于其他

生存者隨訪未滿隨訪期間總例數(shù)肺癌因的例數(shù)

個期間的例數(shù)

(包括期內(nèi)失訪)d w （1）

（2）

（3）

（4）

（5）0月~2912901343月~2102100126月~1381380279月~92920121年~2062033212年~4545093年~880114年~440115年~…

…

…21壽命表格式:

某市某區(qū)1972-79年期間男性肺癌觀察生存率的計算確診日期起期初觀

期內(nèi)死亡

有效觀

死亡概率

生存概率

累積生存概率

隨訪期間察例數(shù)總例數(shù)察人數(shù)

ndn`q

pSR（1）

（2）

（3）

（4）

（5）

（6）

（7）0月~11522911135 0.25640.74360.74363月~827210821 0.2558 0.74420.55346月~605138591.5 0.23330.76670.42439月~44091434 0.21200.78800.33431年~336206325.5 0.63290.36710.12272年~10945104.5 0.43060.56940.06993年~55849.5 0.16160.83840.05864年~36430.5 0.13110.86890.05095年~21…

…

…

…

…

0.7436×0.7442×0.7667×0.7880=0.3343

計算步驟估計各個時段的生存概率：

期內(nèi)死亡概率=死亡數(shù)/有效觀察人數(shù)

0～期初人數(shù)1152（n1）期內(nèi)死亡人數(shù)291（d1）期內(nèi)終檢人數(shù)34（w1）期內(nèi)有效觀察人數(shù)n1’=1152-34/2=1135

該時段死亡概率q1=291/1135=0.2564

該時段生存概率p1=1-0.2564=0.7436下一時段的期初人數(shù)=上一期初人數(shù)-上一期內(nèi)死亡人數(shù)-上期內(nèi)終檢人數(shù)

如：3～期初人數(shù)=1152-291-34=827以此類推。

計算累計生存概率（生存率）各個時段的生存概率相乘即得（各年的）生存率。生存率（Survivalrate）=∏pn×pn-1×pn-2×….p2×p1如上表中的9個月生存率=0.7436×0.7442×0.7667×0.7880=0.3343步驟：計算各時段死亡概率計算各時段生存概率計算累計生存概率SPSS軟件輸出的壽命表結(jié)果累積生存率KM法計算公式:極限乘積（K-M）法i=1,2,...,m;用n(ti)、d(ti)、分別表示在時間t的期初存活病例數(shù)、期內(nèi)死亡數(shù)。Kaplan-meier法計算(黑色素瘤）觀察生存率治療后月數(shù)（i）月初存活數(shù)（ni）死亡數(shù)(di)退出數(shù)(wi)死亡比例(qi)生存比例(pi)累計生存率（∏pi)050200.0400.9600.960148100.0210.9790.940247200.0430.9570.9003452*00.044……843100.023……1042100.024……12412*00.049……1339100.026……1538100.026……18371*00.027……1936100.028……2135012734023032013331110.0320.9680.6773429100.0340.9660.654*非黑色素瘤死亡01病例生存時間升序排列。03區(qū)間的長度取決于生存時間度量精度（年、月、天、小時…)。05終檢數(shù)據(jù)只對分母有貢獻(xiàn)（包括在分母內(nèi)）。02區(qū)間的樣本量漸進(jìn)于0，分割區(qū)間數(shù)量傾向無窮大。04計算時僅考慮有事件發(fā)生或終檢發(fā)生的區(qū)間，忽略其他區(qū)間。KM法說明Kaplan-Meier生存率曲線0504020301基本相同壽命表法較適用于成組數(shù)據(jù)生存指標(biāo)的刻度連續(xù)，選用KM法兩種方法都是計算出“觀察生存率”KM法的生存曲線是階梯狀的，每一階梯代表發(fā)生了限定的事件；壽命表法的曲線是平滑的。壽命表法與KM法比較原因別生存（Cause-specificsurvival）A（校正生存---correctedsurvivalrate;凈生存---Netsurvival)相對生存（relativesurvival）B生存率的“競爭”死因調(diào)整01020304估計限定的癌癥獨(dú)立于其他死因的生存概率（僅計算由于該種癌癥死亡作為事件結(jié)局的生存率）。原因別（觀察）生存率終點(diǎn)=死于特定的原因因的病例作為終檢觀察數(shù)據(jù)處理（？）?？傮w（觀察）生存率終點(diǎn)=死亡計算方法同總體生存率一樣，只是將死于其他（非特定）原這類指標(biāo)在臨床試驗(yàn)研究中運(yùn)用較多（死亡原因易確定）。0506原因別生存率人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記數(shù)據(jù)計算原因別生存率存在難度：死亡原因（死亡證書）：未獲得不準(zhǔn)確編碼錯誤用相對生存率表達(dá)原因別生存指標(biāo)相對生存率（relativesurvivalrate）較多地應(yīng)用于人群為基礎(chǔ)腫瘤登記資料調(diào)整了競爭死因不需要死因信息運(yùn)用人口統(tǒng)計壽命表觀察生存率為限定診斷時期內(nèi)、限定性別、癌癥種類及年齡的一組病人的觀察生存率（可由壽命表法及KM法計算獲得）。01期望生存率是除了未患癌癥外，其他因素（時期、年齡、地區(qū)等混雜因素）與癌癥組病人相同的普通人群（暴露于全部死因風(fēng)險）的生存率（該生存率從人口統(tǒng)計壽命表中計算獲?。?，即該組癌癥病人的期望生存率。02相對生存率=（觀察生存率/期望生存率）×100相對生存率定義區(qū)間相對生存率：ri=pi/eipi：區(qū)間觀察生存率，ei：區(qū)間期望生存率累計相對生存率：計算方法類似累計生存率的算法，各期間相對生存率的乘積，即得相應(yīng)時間的相對生存率。相對生存率計算累計相對生存率累計相對生存率1ri計算方法∏ri1r11r21rnr1r2×r1rn×rn-1×….×r2×r11ri=∏ri=∏

（pi/ei）=∏pi/

∏ei01例如某地一組男性患者的診斷時間集中在1982年02或相鄰年份內(nèi)，從人口壽命表得知，相當(dāng)于48-0352歲患者（假定用50歲代表這組患者）的一般男04性的五年生存概率為1-0.034089=0.965911，相05當(dāng)于53-57歲患者（假定用55歲代表這組患者）06的一般男性的五年生存概率為1-0.064116=07935884，余類推。將一般人口壽命表內(nèi)查得的08生存概率求其平均數(shù)，就得到該組患者的五年期09望生存率。簡單計算說明簡單算法再設(shè)n個患者的五年觀察生存率為P，則五年相對生存率為:設(shè)Pi'為相當(dāng)于第i個（i=1,2,……,n）患者的一般人群的五年生存概率，則所求的該組患者五年期望生存率（P’）為:例如：某地一組1990～1994年診斷的35～65歲乳腺癌病人的5年觀察生存率為0.57（57%），該地區(qū)相應(yīng)時期35～65歲一般人群女性的5年期望生存率為0.94。那么這組乳腺癌病人的5年相對生存率為：相對生存率=（觀察生存率/期望生存率）×100=0.57/0.94×100=61%期望生存率的計算

(EdeerⅠ)IDSexAgeatdxYeardxSurvtimeExpectedprob.ofsurvivingtheinterval123455-yCul.exp.survival1M728900.949000.943380.941160.937670.932570.73912F829100.920140.910550.898930.885480.874570.58343M739300.949290.944160.937670.937180.933290.7351……………….....……………….....……………….....……………….....32F808780.93131.....33M668680.96957.....34M678780.96574.....35F568690.995270.995310.994490.994200.993290.9729各病人5年累計期望生存率=各年期望生存概率的乘積

=0.94900×0.94338×-----×0.93257=0.739135例病人的5年累計期望生存率=各期望生存率合計/病人總數(shù)

=(0.7391+0.5834+0.7351+-------+0.9729)/35=0.8159

期望生存率的計算(EdeerⅡ)IDSexAgeatdxYeardxSurvtimeExpectedprob.ofsurvivingtheinterval123451M728900.949002F829100.92014………………9m649410.976790.97501……………….13f799320.944720.939070.93084………………..22F859230.885480.87475.0.858960.8457625M809140.903380.893600.886280.871860.8638534M678780.96574....35F568690.995270.995310.994490.994200.99329各年的期望生存率=每一病人的各年期望生存概率相加/相應(yīng)的病人總數(shù)

1年期望生存率=（0.94900+0.92014+-----+0.99527）/35=33.7398/35=0.963992年期望生存率=（0.97501+0.97943+-----+0.99531）/27=25.95746/27=0.9613935例病人的5年累計期望生存率=各年期望生存率的乘積

=0.96399×0.96139×0.95859×0.95543×0.95847=0.81355各年的期望生存率0.963990.961390.958590.955430.95847Hakulinen法首先生成期望壽命表il*(i)D*(i)v*(i)1l(1)d*(1)+σ*(1)v*(1)2l(2)d*(2)+σ*(2)v*(2)3l(3)d*(3)+σ*(3)v*(3)4l(4)d*(4)+σ*(4)v*(4)5etc.Hakulinen法計算區(qū)間的期望生存概率（與壽命表相同）計算總計的期望生存概率如果計算大于10年的相對生存率，這要用Hakulinen法計算期望生存率（可靠、穩(wěn)定？）。計算時較復(fù)雜統(tǒng)計程序的應(yīng)用Hakulinen法芬蘭1985-1994年男性皮膚黑色素瘤5年觀察生存率（p）、期望生存率（p*）及相對生存率(r)ageNpp*r15-28670.9470.9930.95430-442730.8560.9820.87245-595030.8240.9430.87460-744490.6790.8150.83375+2000.3960.5050.781觀察生存率OSR 相對生存率RSR上海市區(qū)肺癌生存率(全人群):1988-1991男性 31.5 12.5 9.9 32.6 13.9 12.0女性 29.7 12.1 9.8 30.5 13.1 11.31年 3年 5年 1年 3年 5年生存率曲線

表

6-11某市某時期男性膀胱癌生存資料的相對生存率

Indwn'PCPCR2*SECRSR2*SESRE1R0-7542240754.00.702920.702920.724150.034290.724150.034290.724151-5301060530.00.800000.562330.597550.038400.597550.038400.597552-424850424.00.799530.449600.493940.039810.493940.039810.493943-339590339.00.825960.371350.422610.040050.422610.040050.422614-280211279.50.924870.34345

0.40563

0.040850.40563

0.040850.40562

5-258170258.00.934110.320820.393600.041720.393600.041720.393576-241210241.00.912860.292870.373840.042330.373840.042330.373797-220170220.00.922730.270240.359640.043070.359640.043070.359578-203130203.00.935960.252930.351520.044030.351520.044030.351439-190100190.00.947370.23962

0.348260.045220.348260.045220.34814

10-18084178.00.955060.228850.348430.046640.348430.046640.3482611-168748144.00.951390.217720.347820.048370.347790.048360.34761

P-觀察生存率(期間),CP-觀察生存率(累積)CR-相對生存率,SR-相對生存率,E1R-相對生存率期望生存率不同方法（EⅠ、Ⅱ及Hakulinenmethod）所得結(jié)果有所差別，應(yīng)用時要標(biāo)明。相對生存率的計算關(guān)鍵在可比一般人群（性別、年齡、時期、地區(qū)的一致）壽命表的選取及期望生存率的計算。我國期望生存率的計算？？？01相對生存率是癌癥病人去除其他死亡危險（死亡競爭風(fēng)險）后），評價癌癥所產(chǎn)生的超額死亡率的綜合指標(biāo)。05相對生存率不是“粗率”，但也不是完全的年齡調(diào)整率。該指標(biāo)只是對分母部分做了年齡調(diào)整，未對分子部分進(jìn)行調(diào)整。03時間t時的累計相對生存率可解釋為假定只有該癌癥為可能死亡原因時，病人至少存活到t時的比例。02相對生存率等于1表示觀察生存與期望生存相等，沒有造成超額死亡。04盡管計算期望生存率時，所考慮的癌癥死亡也包括在一般人群的死亡風(fēng)險中，實(shí)際估計時其影響很小，可以忽略不計。相對生存率的解釋生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤和可信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)誤是評價（計算）生存率不準(zhǔn)確性的指標(biāo)。95%（99%)可信區(qū)間是取值范圍，表示重復(fù)100次研究，所得指標(biāo)有95(99)次所在的區(qū)間范圍。直接法：P=限定年數(shù)的生存率;n=觀察總數(shù)95%可信區(qū)間=p±1.96×Se(p)如一組30例病人的觀察生存率57%則：Se(p)==0.0995%區(qū)間=0.57±1.96×0.09=0.39～0.75壽命表法標(biāo)準(zhǔn)誤的計算:Pi*i年累計觀察生存率；qi區(qū)間死亡概率；ri區(qū)間有效人數(shù)；di區(qū)間死亡數(shù)置信區(qū)間估計:95%CIpi*±1.96Se(pi*)STEP01STEP02Se（ri）=Se(pi*)／期望生存率95%可信區(qū)間：相對生存率±1.96×Se(ri)相對生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤01生存率比較02生存期比較統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)生存率比較–U(Z)檢驗(yàn)兩組一年生存率：45%，40%兩組一年生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤：0.1250，0.11300.05(U=1.96,P=0.05)生存曲線（分布）比較：Logrank檢驗(yàn)

（適用于壽命表和KM法）2<3.84,自由度=1，P>0.05O：觀察期內(nèi)實(shí)際死亡人數(shù)E：觀察期內(nèi)期望死亡人數(shù)030201第一組期望死亡數(shù)=∑（區(qū)間內(nèi)第一組死亡數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的死亡數(shù)）/(區(qū)間內(nèi)第一組存活數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的存活數(shù)）×第一組有效觀察數(shù)第二組期望死亡數(shù)=∑（區(qū)間內(nèi)第一組死亡數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的死亡數(shù)）/(區(qū)間內(nèi)第一組存活數(shù)+區(qū)間內(nèi)第二組的存活數(shù)）×第二組有效觀察數(shù)存活數(shù)=組內(nèi)有效人數(shù)-組內(nèi)死亡數(shù)期望死亡數(shù)010203不提供生存曲線差異大小的指標(biāo)生存曲線出現(xiàn)交叉檢驗(yàn)不敏感不能調(diào)整混雜因素Log-rank檢驗(yàn)的局限Wilcoxon檢驗(yàn)：對各期間的觀察人數(shù)加權(quán)。010