吡侖帕奈治療成人癲癇的中國專家共識2024（附圖表）

吡侖帕奈治療成人癲癇的中國專家共識2024(附圖表)癲癇是世界最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，影響全世界各個年齡段的患者約5000萬[1],而中國至少有1000萬左右的癲癇患者，每年新發(fā)患者約50萬[2]。2017年調(diào)查結(jié)果顯示我國11家三級綜合醫(yī)院門診的癲癇患者中74.9%為成人，平均年齡為27.5歲，最常見的病因是160萬傷殘調(diào)整生命年(Disability-adjustedlifeyear,DALY),占全球的12%,東亞地區(qū)的95%[4]。癲癇患者每年經(jīng)濟負擔5253元，占中國人均國民生產(chǎn)總值的31.4%[5]。癲癇患者死亡的風險約為藥物治療依然是癲癇首選和主要的治療策略。根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇抗癲癇發(fā)作藥物(Antiseizuremedications,ASMs)是目前在中國有近20種ASMs。傳統(tǒng)藥物如卡馬西平、丙戊酸等不良反應明顯(如皮膚過敏、肝損傷、心血管不良反應等)[10]。第二代-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid,AMPA)AcademyofNeurology,AAN)/美國癲癇協(xié)會(AmericanEpilepsySociety,AES)癲癇指南[13]所述證據(jù)評級方法(表1)對研究證據(jù)進價值觀與偏好、成本與資源耗費等因素，并參考國際抗癲癇聯(lián)盟會、蘇格蘭學院間指南網(wǎng)絡(luò)(ScottishIntercollegiateGuidelines經(jīng)兩輪專家組面對面討論修改后，結(jié)合Delphi法，由102位中國抗家投票完全同意+同意比例>75%表示對該推薦意見達成共識。最終16I級同，或者對差異進行適當?shù)慕y(tǒng)計調(diào)整。符合a.隱蔽分配；b.明確定義的主要終點；c.明確定義的排除/納入標準；d.充分考慮脫落的情況(至少80%的入組受試者完成研究),具有足夠低的交又數(shù)量以減少可能的偏倚；e.對于非劣效性或等效性試驗需要證明一種或兩種藥物的有效性，則還需要以下內(nèi)容：1.作者通過定義等效性或非劣效性的閥值明確說明要排除的具有臨床意義的差異；量調(diào)整與之前證明有效的方法相似);3.入排標準以及終點與之前確定標準治療療效的研究終點相4.對研究結(jié)果的閑釋基于方案分析，該分析需考結(jié)果測量獨立得出的“1、Ⅱ或Ⅲ類研究以外的研究，包括共識或?qū)＜乙庖娭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)不平衡是癲癇的主要發(fā)病機基丁酸(Gamma-aminobutyricacid,GABA)和谷氨酸(Glutamate,Glu)[17]。Glu受體的表達和/或功能上調(diào)被認為與癲癇發(fā)作有關(guān)。Glu受體分為離子型和代謝型，前者又包括AMPA受體、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體和紅藻氨酸(Kainate,受體拮抗劑，通過非競爭性結(jié)合突觸后膜AMPA受體，阻斷Glu遞質(zhì)的興奮作用，發(fā)揮抗癲癇發(fā)作的作用[20]。2012年，吡侖帕奈在全球成人和4歲及以上兒童癲癇局灶性發(fā)作(伴有或不伴有進展為雙側(cè)強直陣攣發(fā)作)的單藥或添加治療、成人和12歲及以上兒童癲癇原發(fā)性全多項國內(nèi)外真實世界研究均證實吡侖帕奈可以作為初始單藥治療 (NCT03201900)為一項單臂Ⅲ期研究，觀察89例吡侖帕奈單藥治療局灶性發(fā)作或局灶起源進展為雙側(cè)強直-陣攣發(fā)作(Focaltobilateraltonic-個月的癲癇無發(fā)作率分別為63.0%(4mg/d)和74.0%(4mg/d或真實世界觀察性研究中，70例FOS患者(56例成人)經(jīng)吡侖帕奈單藥治療6、12個月的保留率分別為78.6%和70.0%,癲癇無發(fā)作率分別為69.84%和65.08%[25](Ⅲ級證據(jù))。吡侖帕奈作為成人FOS添加治療藥物在2018年AAN/AES指南難治性FOS患者50%有效率[RR=1.67,95%CI(1.43,1.95)]75%有效率以及無發(fā)作率分別可達59.5%、45.3%、和18.4%[27](Ⅱ級證據(jù))。中國開展一項IV期研究顯示，在≥12歲的159例FOS伴達67.9%,無發(fā)作率達30.5%,FBTCS無發(fā)作率達76%[28](Ⅲ級證據(jù))。盲安慰劑對照研究(304/305/306)的事后分析顯示在1480例≥12歲FOS患者中，基線時服用1種ASMs的患者比基線時服用3種ASMs的患者更有可能減少癲癇發(fā)作頻率(P<0.02),并提高50%有效率(P<0.02)[29](Ⅱ級證據(jù))。專家共識意見一：推薦吡侖帕奈可作為FOS,尤其是伴有FBTCS患者的初始單藥基于多項I級證據(jù)，吡侖帕奈被2022年NICE指南推薦作為GTCS研究)共納入162例≥12歲GTCS患者，吡侖帕奈組癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%以上的比例顯著高于安慰劑組(64.2%vs.39.5%,P=0.0019),并且在維持治療期間，吡侖帕奈組GTCS達到無發(fā)作的比例也顯著高于安慰劑組(30.9%vs.12.3%,P=0.0042)[30](I級證據(jù))。中國人群的Ⅲ期雙盲開放標簽研究顯示：吡侖帕奈治療后GT頻率下降的中位百分率和下降50%以上的患者比例均顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為61.1%vs.33.3%和82.6%vs.37.9%[31](Ⅱ級證據(jù))。3.2.2肌陣攣發(fā)作和/或失神發(fā)作成人肌陣攣發(fā)作及失神發(fā)作發(fā)生率較低，部分參考青少年人群研究攣發(fā)作[32]。PERMIT研究為來自17個國家44項研究匯總的真實世界研究，共包含156例有肌陣攣發(fā)作的患者，對142例患者的有效性治療12個月時緩解率和癲癇無發(fā)作率分別為89.5%和68.8%,最后一次隨訪時分別為85.9%和63.4%[33](Ⅲ級證據(jù))。一項事后分析顯示163例年齡≥12歲有肌陣攣和/或失神發(fā)作的特發(fā)性全面性癲率分別為16.7%和13.0%(肌陣攣發(fā)作)及22.2%和12.1%(失神發(fā)作)[34](Ⅱ級證據(jù))。雖然，成人癲癇綜合征并不常見，但伴海馬硬化的內(nèi)側(cè)顳葉癲癇性海馬區(qū)AMPA受體表達增強，因此AMPA受體拮抗劑可能對內(nèi)側(cè)顳帕奈作為首個添加藥物對MTLE-HS的療效：在治療3個月時，20例患者中有14例癲癇發(fā)作頻率降低≥50%,其中6例達到無發(fā)作；6例患者改為吡侖帕奈單藥治療后有5例未再發(fā)作；而將吡侖帕奈作為晚期添加治療的17例患者中僅23.5%達到癲癇發(fā)作頻率降低≥50%,且沒有患者達到無發(fā)作[36](Ⅲ級證據(jù))。推薦吡侖帕奈可以作為MTLE-HS患者術(shù)前治療藥物使用。睡眠相關(guān)癲癇(Sleeprelatedepilepsy,SRE)可增加癲癇患者死亡風險，充分控制睡眠期間的癲癇發(fā)作，特別是GTCS,可降低癲癇不癇綜合征，以睡眠期間發(fā)生“過度運動”為主要特征[38]。一項回顧性研究納入經(jīng)吡侖帕奈添加治療的14例耐藥SHE患者，結(jié)果顯示10例對吡侖帕奈治療有效，其中6例(60%)無發(fā)作時間超過6個月，吡侖帕奈使用的平均時長為(24.6±15.7)個月[39](Ⅲ級證據(jù))。一項意大利多中心研究納入了49例年齡在(36.6±15.6)歲的各療無效的患者仍然有效[41](Ⅲ級證據(jù))。癲癇持續(xù)狀態(tài)(Statusepilepticus,SE)的發(fā)病率為每年10/10萬～20/10萬，其中12%～48%的病例會形成難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Super-refractorystatusepilepticus,SRSE)[42,43]。SRSE的3個月死亡率高達36%[44]。一項納入21項研究系統(tǒng)評價，共涉及368例11月齡～99歲的SE患者。大多數(shù)為RSE(n=220)和SRSE(n=70),病因(n=218)相關(guān)，在吡侖帕奈之前使用的ASMs和/或麻醉劑的數(shù)量為1～13種，匯總結(jié)果顯示共有119例(36.6%)經(jīng)吡侖帕奈(2~36mg)治療后有效(達到≥50%有效率)[45](Ⅲ級證據(jù))。推薦吡侖帕奈用于SE/RSE的添加治療，對于多種ASMs治療失進行分類有助于個體化地針對病因選擇更合適ASMs治療。與其它ASMs不同的是，吡侖帕奈作為非競爭性AMPA受體拮抗劑，除了對3.5.1腦腫瘤相關(guān)癲癇統(tǒng)評價納入8項吡侖帕奈添加治療腦腫瘤相關(guān)癲癇(Brain50%的患者比例為86.4%(89/103),所有患者中45%(50/111)BTRE患者，在12個月隨訪結(jié)束時，50%有效率(癲癇發(fā)作頻率降低≥50%)為66.6%,其中25%患者達到癲癇無發(fā)作，納入符合方案分析集中的21例患者50%有效率為90.4%,其中33.3%無癲癇發(fā)event,SAE),總體耐受性良好[48](Ⅲ級證據(jù))。目前相關(guān)研究主梗死體積、腦水腫、神經(jīng)元凋亡以及促炎細胞因子表達等，并通過證據(jù))。2024年發(fā)表的一項回顧性研究納入了58例卒中后癲癇 (Post-strokeepilepsy,PSE)患者，其中13例接受了吡侖帕奈單藥治療，45例接受了添加治療。6個月的隨訪結(jié)果顯示：吡侖帕奈在3、6個月時的保留率分別為94.8%和84.5%。其中添加治療組中，3、6個月有效率分別為66.7%和78.6%,而單藥治療組的有效率分別為80.0%和85.7%?？傮w癲癇發(fā)作頻率降低≥50%的比率在3、6個月分別為69.1%和79.6%[54](Ⅲ級證據(jù))。癲癇發(fā)作。兩篇病例分別報道了一例26歲抗NMDA受體腦炎女性患者及一例62歲抗AMPA受體腦炎男性患者添加吡侖帕奈后癲癇發(fā)作和異常行為迅速消失[56,57](IV級證據(jù))。推薦吡侖帕奈用于AE相關(guān)癲癇發(fā)作。引起突觸損傷和功能障礙。Ca2+通透性AMPA受體亞型的過度激活能數(shù)目和功能異?？赡苁菍е翧D發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一[59,60]。但應道一例患有嚴重AD癡呆、伴精神癥狀和難治性肌陣攣性癲癇的89歲[61](IV級證據(jù))。吡侖帕奈可能有助于控制AD相關(guān)癲癇，但有必要隨著對癲癇的不斷了解，癲癇共患病也成為了關(guān)注的重點，69.9%的癲癇患者有一種或多種共病，癲癇患者的共病率是一般人群的8倍癲癇的發(fā)作可導致患者出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與睡眠前瞻性真實世界研究顯示：吡侖帕奈單藥治療SRE患者的癲癇無率顯著高于非SRE組，治療依從性也更高[65](Ⅲ級證據(jù))。一項評示：與其它ASMs相比吡侖帕奈可以降低失眠發(fā)生率[66,67](Ⅲ級證據(jù))。2020年發(fā)表的一項前瞻性開放標簽研究發(fā)現(xiàn)：吡侖帕奈添加開始后的蘇醒時間和N3睡眠階段的持續(xù)時間均得到顯著改善[68](Ⅲ級證據(jù))。推薦吡侖帕奈作為共病睡眠障礙或伴有夜間發(fā)作的癲癇患者的一線3.6.2癲癇共病認知障礙認知功能障礙是癲癇常見并發(fā)癥。臨床實踐中應盡量選用不損害認知功能的ASMs。一項RCT評價了添加吡侖帕奈對FOS患者認知功能[69](I級證據(jù))。一項系統(tǒng)綜述納入9項研究241例添加吡侖帕奈治療的癲癇患者(54%為成人),通過客觀標準化神經(jīng)心理學測量評估認知惡化或改善[70](Ⅲ級證據(jù))。吡侖帕奈對總體認知功能的影響是中性的，沒有系統(tǒng)性認知惡化或3.6.3癲癇共病偏頭痛偏頭痛與癲癇兩者都和神經(jīng)遞質(zhì)介導的神經(jīng)元過度興奮、突觸傳遞中興奮性(Glu釋放過多)和抑制性(GABA水平降低)信號之間的不平衡以及離子通道功能障礙有關(guān)。吡侖帕奈通過非競爭性拮抗AMPA究觀察了吡侖帕奈對癲癇合并偏頭痛的影響，27例使用吡侖帕奈聯(lián)合治療的患者在6、12個月隨訪時不僅癲癇發(fā)作顯著減少，而且偏頭痛發(fā)作和每月使用止痛藥物次數(shù)也顯著減少[72](Ⅲ級證據(jù))。侖帕奈可引起劑量相關(guān)的不良反應。Ⅲ期臨床研究304/305/306匯應為頭暈(4、8和12mg組分別為16%、32%和43%,安慰劑組為9%)、嗜睡(9%、16%和18%,安慰劑組為7%)、疲勞(8%、8%和12%,安慰劑組為5%)、易激惹(4%、7%和12%,安慰劑組為3%)、惡心(3%、6%和8%,安慰劑組為5%)和跌倒(2%、5%和10%,安慰劑組為3%)[73](Ⅱ級證據(jù))。不良反應多出現(xiàn)在滴定良反應導致停用的患者比例為0.4%[74](Ⅲ級證據(jù))。因此，美國FDA在2016年5月19日更新吡侖帕奈說明書，增加了接和停藥后注意監(jiān)測[75]。對3項注冊研究(304/305/306)進行開放標簽長期隨訪發(fā)現(xiàn)(307研究),1216例患者隨訪3年共有47例(3.9%)患者發(fā)生精神SAE(其中10例患者有超過一種不同精神SAE);12例 (1.0%)患者發(fā)生攻擊行為(包括攻擊行為和攻擊行為加重),6例(0.5%)出現(xiàn)精神障礙和自殺意念；情感性障礙、抑郁和自殺企圖各發(fā)生4例(0.3%),妄想癥3例(0.2%);2例(0.2%)患者出現(xiàn)異常行為、及12例出現(xiàn)攻擊行為SAE的患者中，分別有20例(42.6%)及6例(50%)既往均存在精神疾病史[74](Ⅲ級證據(jù))。頭暈、嗜睡、易激惹是吡侖帕奈的常見不良反應，建議低起始劑量(≤2mg)、緩慢加量(間隔≥2周),以降低不良臨床醫(yī)生決定使用吡侖帕奈時，應充分評估患者既往是否存在任何誘導或抑制肝細胞色素P450酶(CytochromeP450),導致有害的肝CYP3A4(CytochromeP4503A4)和CYP3A5(CytochromeP4503A5)酶代謝，其代謝產(chǎn)物70%經(jīng)腸道排泄，30%經(jīng)腎排泄，血漿半衰期約為105h,每日一次的使用方法可以提高老年患者治療依從性入394例(5.9%)≥65歲老年癲癇患者，在老年FOS人群中的12個月有效率優(yōu)于總體人群[74.2%(112/151)vs.54.6%(998/1829)];不同年齡組不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，但隨著暈、嗜睡及站立不穩(wěn)/共濟失調(diào)比例更高(>5%)[77](Ⅲ級證據(jù))。回顧性觀察性研究(FYDATA)同樣發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲的患者(n=25)比年齡≤65歲的患者(n=439)有效率更高[78](Ⅲ級證據(jù))。較男性患者降低17%(0.605L/hvs.0.730L/h),使女性患者中數(shù)據(jù)[80,81]。由歐洲發(fā)起的國際妊娠登記中截至2023年11月共登記2例吡侖帕奈單藥及36例吡侖帕奈添加治療的妊娠女性，但未報的數(shù)據(jù)，截至2018年8月31日90例接受吡侖帕奈治療過的女性共產(chǎn)生96次懷孕，其中71例已報告結(jié)局：43例達到足月妊娠，28例未足月[人工流產(chǎn)18例、自然流產(chǎn)6例、不完全自然流產(chǎn)2例、早產(chǎn)1例、死產(chǎn)1例(法洛四聯(lián)癥)],失訪18例，仍在進行中7例。其中5例出現(xiàn)不良事件，兩名嬰兒Apgar評分低(沒有同時使用其它