陳灝珠-房顫藥物治療進(jìn)展

心房顫動藥物(yàowù)治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)附屬中山(zhōnɡshān)醫(yī)院上海市心血管病研究所陳灝珠CHENHZ1共五十八頁流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)（一）最常見的持續(xù)性快速心律失常人群中的患病率2％美國共約有220萬患者，每年(měinián)新增16萬以上患病率隨年齡而增加，50～59歲為0.5％，80～89歲為9％KannelWBetal：AmJCardiol1998；82：2N－9N2共五十八頁流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)（二）Framingham研究隨訪38年，女性17.1‰，男性21.5‰發(fā)生心房顫動占內(nèi)科住院病人的6％～7％心臟手術(shù)后發(fā)生率平均(píngjūn)26.7％也是最常見的心律失常急診KannelWBetal:NEnglJMed1982;306:1018~1022ConnorsSetal:CanJCardiol1997:13(SupplA):19A~24AAndrewsTCetal:Circulation1991;84(SupplIII):III~2363共五十八頁流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)（三）復(fù)旦大學(xué)附屬中山(zhōnɡshān)醫(yī)院和華山醫(yī)院住院心臟病病人中，因心律失常入院的病人數(shù)由50年代的占0.63％（第11位）增至90年代的18.84％（第2位）%構(gòu)成比陳灝珠等：中華內(nèi)科雜志，2003；42：829～8324共五十八頁心房顫動在心律失常(xīnlǜshīchánɡ)的病人中占12.5％至13.0％陳灝珠等：中華內(nèi)科(nèikē)雜志，2003；42：829～83214%病態(tài)竇房結(jié)綜合征13%

心房顫動8%房室傳導(dǎo)阻滯7%預(yù)激綜合征8%室上性心動過速

39%期前收縮11%其它58.3%室上性心動過速

20.8%期前收縮12.5%

心房顫動4.2%室性心動過速4.2%其它50年代90年代5共五十八頁病因(bìngyīn)（一）傳統(tǒng)基本(jīběn)心臟病依次排列常為：風(fēng)心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、縮窄性心包炎、病竇、原因不明（特發(fā)性）6共五十八頁病因(bìngyīn)（二）老年58.1％平均年齡65.5歲高血壓病40.3％男:女13:12冠心病34.8％占住院病人7.9％心力衰竭33.1％風(fēng)心病23.9％陣發(fā)性房顫33.7％特發(fā)性房顫7.4％持續(xù)性房顫16.7％心肌病5.4％永久性房顫49.5％糖尿病4.1％1999～2001年我國41家醫(yī)院9297例房顫住院病人基本病因(bìngyīn)回顧性分析（單項％）中國醫(yī)學(xué)論壇報2003年7月3日第2版7共五十八頁病因(bìngyīn)（三）全國(quánɡuó)13個省14個自然人群29079人的調(diào)查（抽樣調(diào)查）房顫總患病率0.77％（標(biāo)化為0.61％）男性0.9％，女性0.7％>80歲7.5％瓣膜病性12.9％非瓣膜病性65.2％特發(fā)性21.9％發(fā)生腦卒中者13.0％（非房顫人群為2.4％）健康報2004年8共五十八頁解剖生理(shēnglǐ)病變基礎(chǔ)心房擴大，壓力增高（高血壓、冠心病、風(fēng)心病、心肌病、甲亢，左房為主；先心病、肺心病，右房常見）心房肌缺血、梗死(ɡěnɡsǐ)、纖維化（高血壓、冠心病、風(fēng)心?。┬姆考⊙装Y、壞死、纖維化（風(fēng)心病、心肌病、甲亢）心房各部分割成小島電活動不一致9共五十八頁特發(fā)性房顫可能有導(dǎo)致折返的異常旁道可能自律神經(jīng)失調(diào)，心房對其介質(zhì)敏感(mǐngǎn)如迷走興奮→釋出Ach→作用于M受體→激活I(lǐng)kAch→增加鉀離子外流→加速細(xì)胞復(fù)極化→APD縮短，ERP離散度增加如交感興奮→激活I(lǐng)ks和Ikur→APD、ERP縮短（心房肌ERP）可能為家族性基因突變?nèi)旧w10q22～24（Brugada1997）11P15.5的KCNQ1（陳義漢2003）6q14～16（Ellinor2003）10共五十八頁發(fā)病(fābìng)機理（一）1.多發(fā)微波折返學(xué)說（Moe1962年，Multiplewaveletre-entry）多發(fā)微波以紊亂方式經(jīng)過心房互相碰撞、再激動和再形成(xíngchéng)有足夠的心房組織塊來維持此多發(fā)微波折返MoeGK：ArchInternPharmTher1962;140:183~18811共五十八頁12共五十八頁Allessie1984年：核心微波折返環(huán)概念。至少需要5～6個折返環(huán)，少于3個房顫不能維持。Winfree1989年：自旋波概念。心肌興奮(xīngfèn)波旋渦形成自旋波Kecskemeti等1985年：心房易感性概念心房內(nèi)有傳導(dǎo)減慢區(qū)域(qūyù)和多種不應(yīng)性，使心房異位搏動在“易感期”造成多發(fā)微折返A(chǔ)llessieMAetal:Circulation1984;70:12313共五十八頁發(fā)病(fābìng)機理（二）2.快速發(fā)放沖動灶學(xué)說（Haissaguerre等1997年，Rapidfiringfocus）左、右心房，肺靜脈，冠狀靜脈竇和腔靜脈口或其內(nèi)一定距離處——肌袖，有快速發(fā)放沖動灶，驅(qū)使周圍心房組織產(chǎn)生房顫，然后由多發(fā)微波折返機制(jīzhì)維持?？焖侔l(fā)放沖動停止后房顫得以繼續(xù)。Haissaguerre,Metal:NEnglJMed,1998;339:659~66614共五十八頁郭繼鴻：新概念(gàiniàn)心電圖200215共五十八頁發(fā)病(fābìng)機理（三）3.其他學(xué)說(xuéshuō)自律性學(xué)說：心房內(nèi)有多個自律灶，其興奮性增加(Scherf1947)環(huán)行運動學(xué)說：環(huán)行中“母環(huán)”不斷發(fā)放沖動激動環(huán)外心房肌“子環(huán)”（Mines1913，Lewis1920）,“母環(huán)”逆鐘向運行，依托三尖瓣峽部和右心房界嵴等。Scherf,D.:ProcSocExpBioMed1947;64:233~239Mines,G.R.:JPhysiol1913;46:349~383Lewis,T.etal:Heart,1920;7:191~24516共五十八頁維持(wéichí)機制（一）1.電生理重構(gòu)。房顫一旦啟動，引起電生理改變心房肌不應(yīng)期縮短，離散度增加，動作電位時程縮短，使房顫更易維持或終止后再啟動，房顫發(fā)作間期延長直至持久性（房顫連綴現(xiàn)象，AFbegetsAF）竇房結(jié)功能不全。房顫發(fā)作之間出現(xiàn)竇緩和竇性靜止，進(jìn)一步增加異位搏動發(fā)生和再啟動房顫的能力(nénglì)房顫終止后電重構(gòu)約在一周后消失。AllessieMAetal:AmJCardiol1996;77:10A~23A17共五十八頁維持(wéichí)機制（二）2.組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)房顫中左心房增大(zēnɡdà)有助于房顫的維持（轉(zhuǎn)復(fù)竇性并維持竇律后左心房增大(zēnɡdà)減輕，情況可好轉(zhuǎn)）心房肌萎縮、纖維化等心房肌局部RAS激活，促進(jìn)間質(zhì)纖維化GrantAO:AmJCardiol,1998;82:43N~49N18共五十八頁維持(wéichí)機制（三）3.離子通道重構(gòu)房顫時心房肌細(xì)胞離子通道發(fā)生功能性變化，主要成為維持房顫的功能性基質(zhì)，但也可能是啟動機制鈉離子通道密度下降，有關(guān)的mRNA表達(dá)減低，INa內(nèi)流減少，使傳導(dǎo)速度減慢，縮短(suōduǎn)折返波長，增加房顫的易感性。也有認(rèn)為INa的失活電壓提高。19共五十八頁鈣離子通道早期心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷，并使INa內(nèi)流減少，其后（1～2周后）鈣離子通道密度下降，有關(guān)mRNA表達(dá)(biǎodá)減低，ICa內(nèi)流減少，使ERP縮短，APD縮短且其對頻率的適應(yīng)性降低，心房肌接受高頻激動的能力增強。20共五十八頁鉀離子通道種類多，變化較復(fù)雜，意見未一致，一般認(rèn)為IKr、IKs、IKur、IKach、IKATP的激活增加鉀外流，會導(dǎo)致APD和ERP的縮短。但房顫病人中見Ito、IKr、IKs、Ikur密度下降，也見上述變化，可能(kěnéng)是對其他離子通道產(chǎn)生影響所致。21共五十八頁臨床(línchuánɡ)分類分類臨床特點發(fā)作情況治療選擇初發(fā)房顫（recentonsetAF）有癥狀可復(fù)發(fā)或不復(fù)發(fā)不需預(yù)防性抗心律失常藥治療，除非癥狀嚴(yán)重?zé)o癥狀發(fā)生時間不明陣發(fā)性房顫（paroxysmalAF）持續(xù)時間<7日,反復(fù)發(fā)作預(yù)防復(fù)發(fā)，控制心室率，必要時抗凝最常見為<48小時能自行終止持續(xù)性房顫（persistentAF）持續(xù)時間>7日,反復(fù)發(fā)作控制心室率，必要時抗凝或轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防性抗心律失常藥治療或以前轉(zhuǎn)復(fù)過非自限永久性房顫（permanentAF）不能終止發(fā)作控制心室率，必要時抗凝終止后又復(fù)發(fā)無轉(zhuǎn)復(fù)愿望引自ESC和NASPE資料(zīliào)22共五十八頁臨床(línchuánɡ)主要表現(xiàn)快速不規(guī)則心搏，病人不適、焦慮房室傳導(dǎo)不協(xié)調(diào)，影響心臟(xīnzàng)舒縮功能，心搏量減少，心力衰竭心房內(nèi)血液停滯，引起血栓栓塞23共五十八頁臨床特殊(tèshū)表現(xiàn)從竇性突發(fā)房顫，心室(xīnshì)率很快時引起頭昏、黑矇或暈厥從房顫突轉(zhuǎn)竇律，有較長間歇時亦可發(fā)生頭昏、黑矇或暈厥原有器質(zhì)性心臟病者引發(fā)心衰甚至肺水腫，心絞痛可有尿頻、尿量也多，尿色淡，比重低24共五十八頁藥物治療(zhìliáo)目標(biāo)控制心室率轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律維持竇性心律，預(yù)防復(fù)發(fā)防治血栓(xuèshuān)栓塞并發(fā)癥25共五十八頁控制(kòngzhì)心室率指征：心室率>100～120次/分，尤其有器質(zhì)性心臟病者(bìnɡzhě)房顫并發(fā)心衰者不擬轉(zhuǎn)復(fù)或轉(zhuǎn)復(fù)不成功者目標(biāo)：維持心室率在60～80次/分（靜息時）和90～100次/分（日常活動時）改善心衰癥狀初發(fā)或陣發(fā)者心室率控制后可能自行轉(zhuǎn)復(fù)竇性26共五十八頁治療(zhìliáo)措施洋地黃類（尤適用于有心衰者）西地蘭0.4mgi.v.4～6小時后再給0.2～0.4mg地高辛0.25mg～0.375mgq.d.7日后0.125mg～0.25mgq.d.β阻滯劑（有心衰或低血壓者不用或慎用）艾司洛爾300μg/kg于1分鐘內(nèi)滴注，然后50μg/kg?min

維持(wéichí)（15分鐘可見效）美多洛爾5mgi.v.（1～2mg/min），如需要5分鐘后再注射5mg?？诜?0mgt.i.d.阿替洛爾25mgb.i.d.普萘洛爾10mgt.i.d.27共五十八頁鈣拮抗劑（有心衰或低血壓者慎用或不用）地爾硫卓0.15mg～0.35mg/kg，2分鐘以上i.v.，5～10分鐘后可再給（4分鐘可見效）。30mg～60mgt.i.d.p.o.維拉帕米5mg～10mg緩慢i.v.（5分鐘可見效）。40mg～80mgt.i.d.，維持量40mgt.i.d.胺碘酮150mgi.v.gtt10分鐘滴完，維持量0.5mg～1.0mg/min200mgt.i.d.維持量200mgq.d.同時(tóngshí)給予抗血栓治療28共五十八頁甲亢伴發(fā)房顫治療甲亢，用β阻滯劑或鈣拮抗劑，慎用洋地黃預(yù)激綜合征伴房顫普羅帕酮75mgi.v.，10～20分鐘可重復(fù)(chóngfù)，100mg～200mgt.i.d.p.o.胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黃類，維拉帕米，地爾硫卓，β阻滯劑迷走神經(jīng)介導(dǎo)的房顫氟卡尼，雙異丙吡胺禁用洋地黃類，β阻滯劑，普羅帕酮交感神經(jīng)介導(dǎo)的房顫β阻滯劑，洋地黃類，普羅帕酮，胺碘酮29共五十八頁AFFIRM多中心(zhōngxīn)隨機，4060例，>65歲心室率控制2027例（β阻滯劑、鈣拮抗劑、洋地黃類或其聯(lián)合）維持竇律2033例（胺、雙、氟、莫、普、普、奎、索、多或其聯(lián)合）5年隨訪：累計病死率21.3％對23.8％，P＝0.08，無顯著差異再入院率73.0％對80.1％，P<0.001，心室率控制者優(yōu)AtrialFibrillationFollow-upInvestigationofRhythmManagementTheAFFIRMInvestigation:NEnglJMed2002;847:1825~183330共五十八頁31共五十八頁PIAF隨機(suíjī)，前瞻性，252例心室率控制，125例維持竇律，127例1年隨訪:

病情改善61％對55％，P=0.3176分鐘步行維持竇律者優(yōu)，P=0.008再入院率24％對69％，心室率控制者優(yōu)，P=0.001PharmacologicalInterventioninAtrialFibrillationHohnolserSHetal:Lancet2000;356:1789~179432共五十八頁STAF多中心隨機200例持續(xù)房顫心室率控制100例維持竇律100例隨訪19.6±8.9個月:終點率6.09%/年對5.54%/年,P=0.99再入院率26%對54%(終點包括(bāokuò)死亡、中風(fēng)、TIA、周圍栓塞、心肺復(fù)蘇)

TheStrategiesofTreatmentofAtrialFibrillationCarlssonJ.etal：JAmCollCardiol2003;41:1690~169633共五十八頁轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律指征：房顫并發(fā)心衰，心室率已控制，心功能已改善心室率>100～120次/分，得不到控制（尤其合并預(yù)激綜合征）房顫持續(xù)時間<6～12個月心臟手術(shù)后房顫持續(xù)1～3個月基本病因已去除，仍有房顫。年輕特發(fā)性房顫病人。心房內(nèi)有血栓或既往有栓塞(shuānsè)史者，抗凝治療3周以上再復(fù)率34共五十八頁目標(biāo)：轉(zhuǎn)復(fù)竇性，恢復(fù)心房功能改善血流動力情況(qíngkuàng)，消除癥狀（尤其是心衰）減少血栓栓塞發(fā)生率避免長期抗凝引起出血的危險35共五十八頁禁忌：心臟明顯增大（心胸比>55％），巨大左心房心室率自然緩慢（病態(tài)竇房結(jié)），或有高度至完全性房室傳導(dǎo)阻滯已數(shù)次轉(zhuǎn)復(fù)但不能維持(wéichí)竇性心律房顫持續(xù)1年以上有風(fēng)濕活動、急性心肌炎癥時，或感染未控制洋地黃中毒、低血鉀36共五十八頁治療(zhìliáo)措施直流電同步轉(zhuǎn)復(fù)成功率80％～88％，加上藥物幾乎達(dá)到100％術(shù)前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、或普羅帕酮能量與房顫顫動波周期的長度和有效不應(yīng)期均呈反比，與V1導(dǎo)聯(lián)f波振幅呈負(fù)相關(guān)，100J～200J停用洋地黃2天，糾正(jiūzhèng)低血鉀（使血鉀>4mmol/L）及時處理心律失常、心衰、低血壓等并發(fā)癥37共五十八頁藥物轉(zhuǎn)復(fù)1.奎尼丁p.o.(Ia類藥)傳統(tǒng)用法0.2gq.2.h.共5次，翌日0.3gq.2.h.共5次，第3日0.4gq.2.h.共5次用藥前測血壓，觀察QT間期轉(zhuǎn)復(fù)成功率（回顧性研究）75％～85％15系列（1966～1999）0.15～0.2gq.2.h.或q.3.h.直至轉(zhuǎn)復(fù)或總量，24小時達(dá)1.6g轉(zhuǎn)復(fù)成功率：陣發(fā)房顫（前瞻(qiánzhān)隨機）79％～92％（240～648min）持續(xù)房顫（前瞻隨機）32％～60％（3.9日）持續(xù)房顫（回顧性）62％SlavikRSetal:CurrProblCardial,2003;28:349~41238共五十八頁2.雙異丙吡胺p.o.200mgq.4.h.～q.6.h.(Ia類藥)（1系列(xìliè)1999）前瞻隊列研究成功率：陣發(fā)房顫終點4小時56％8小時76％12小時84％24小時92％KishikawaTetal:IntJCardiol1999;68:57~6239共五十八頁3.普魯卡因胺i.v.（9系列(xìliè)，1980～2000）(Ia類藥)

1000mgi.v.gtt30min（33mg/min）以上，繼而2mg/mini.v.gtt轉(zhuǎn)復(fù)成功率：陣發(fā)房顫（回顧性）75％陣發(fā)房顫（前瞻隊列）43％～66％陣發(fā)房顫（前瞻隨機）65％（31min）混合房顫（前瞻隨機）51％～69.5％（4.1h）SlavikRSetal40共五十八頁4.氟卡尼p.o.（7系列，1988～2000）(Ic類藥)300mg或200mg即服，繼而(jìér)每1小時100mg至轉(zhuǎn)復(fù)或日總量達(dá)400mg也用2mg/kg（最多150mg）i.v.gtt，15分鐘滴完轉(zhuǎn)復(fù)成功率：陣發(fā)房顫（回顧性）59％陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）50％（104min）陣發(fā)房顫（前瞻隨機）59％～95％（158～234min）混合房顫（前瞻不隨機）52％SlavikRSetal41共五十八頁5.普羅(pǔluó)帕酮p.o.（18系列，1989～1999）(Ic類藥)單劑450mg，600mg或750mg150mgq.4.h.×48h300mgq.8.h.×48h450mg/d×4w轉(zhuǎn)復(fù)成功率：陣發(fā)房顫（回顧性）60％陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）65％（2～6h）陣發(fā)房顫（前瞻隨機）37％～87％（163～267min）持續(xù)房顫（前瞻不隨機）65％混合房顫（前瞻不隨機）24％SlavikRSetal42共五十八頁6.索他洛爾p.o.（6系列1990～2000）（Ⅲ類藥物）80～120mgb.i.d.×48h最大用到960mg/d轉(zhuǎn)復(fù)成功率：陣發(fā)房顫（前瞻(qiánzhān)隨機）52％（10.2h）持續(xù)房顫（前瞻隨機）8～20％（3.6d）混合房顫（前瞻不隨機）27％SlavikRSetal43共五十八頁7.胺碘酮i.v.（32系列，1983～2000）（Ⅲ類藥物）3mg～7mg/kg彈丸(dànwán)式i.v.900mg～3000mg/di.v.gtt，>1500mg/d為大劑量轉(zhuǎn)復(fù)成功率：房顫病危（回顧性）47％～86％（27min）陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）55％～86％（0.5～22h）陣發(fā)房顫（前瞻隨機）68％～100％（328～571min）陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）25%~66%(20~330min)持續(xù)房顫（前瞻隨機）44％～48.5％混合房顫（前瞻不隨機）20％～64％44共五十八頁8.胺碘酮p.o.傳統(tǒng)用法(yònɡfǎ)0.2gq.i.d.1天，然后0.2gt.i.d.2～3周，一旦轉(zhuǎn)復(fù)改為0.2gq.d.維持觀察心率，心電圖QT間期轉(zhuǎn)復(fù)成功率70％（加維拉帕米40mgb.i.d.可增加效果）16系列（1979～2000）單劑30mg/kg口服（約1800mg），1600mg/d為大劑量800mgt.i.d.×1d，b.i.d.×1d，400mgb.i.d.×1d，然后400mgq.d.20mg/kgi.v.gtt1日后200mgq.8.h.×7d口服然后200mgb.i.d×3w口服轉(zhuǎn)復(fù)成功率：陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）64％陣發(fā)房顫（前瞻隨機）63％～87％（6.9～7.9h）持續(xù)房顫（回顧性）31％～47％持續(xù)房顫（前瞻不隨機）18％～86％（平均4d）混合房顫（前瞻不隨機）29％SlavikRSetal45共五十八頁9.依布利特（Ibutilide新Ⅲ類藥物，鉀通道阻滯劑）i.v.（8系列1996～2001）1.0mgi.v.緩慢注射10min以上(yǐshàng)需要時再0.5～1.0mgi.v.轉(zhuǎn)復(fù)成功率：陣發(fā)房顫（回顧性）60％～75％陣發(fā)房顫（前瞻隨機）20％～51％（31.2min）房顫90日內(nèi)（前瞻隨機）26.9％～29％（19.0～32.5min）SlavikRSetal46共五十八頁10.多非利特（Dofetilide新Ⅲ類，鉀通道(tōngdào)阻滯劑）p.o.（2系列1999，2000）125μg，250μg，500μg，b.i.d.轉(zhuǎn)復(fù)成功率（有癥狀，左心功能不全）前瞻隨機125μgb.i.d.6.1％（<24h）250μgb.i.d.9.8％～44.0％（<36h）500μgb.i.d.22.0％～29.9％47共五十八頁對陣發(fā)房顫<7日（平均24小時）奎尼丁、普魯卡因胺i.v.、氟卡尼、普羅帕酮、胺碘酮大劑量i.v.、胺碘酮i.v.+p.o.、胺碘酮大劑量p.o.復(fù)律有效。索他洛爾和常規(guī)(chángguī)劑量胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)率則與安慰劑相似，大劑量胺碘酮使代謝產(chǎn)物DEA（脫乙基胺碘酮）增多因而有效。如選i.v.途徑，宜用普魯卡因胺，亦可選依布利特或大劑量胺碘酮；如選口服，宜用600mg普羅帕酮單劑，均因其作用快。SlavikRSetal48共五十八頁對持續(xù)房顫普羅帕酮，胺碘酮和多非利特p.o.有效前兩者治療(zhìliáo)后30日的效果才優(yōu)于安慰劑其中胺碘酮與DEA累積有關(guān)多非利特療效可在72小時即達(dá)到，并適于有心衰者SlavikRSetal49共五十八頁ACC/AHA/ESC指南建議(jiànyì)用藥：胺碘酮（口服或i.v.）多非利特（口服）氟卡尼（口服或i.v.）