《藥物化學(xué)》課件-第三章 藥物結(jié)構(gòu)與作用的關(guān)系

《藥物化學(xué)》第三章藥物的結(jié)構(gòu)與作用關(guān)系本章內(nèi)容本質(zhì)1.藥物結(jié)構(gòu)變，其療效大小、作用時(shí)間等會(huì)改變。2.什么樣的基團(tuán)，會(huì)導(dǎo)致什么樣的結(jié)果？影響的原因是什么？——即本章解決的問題。藥物產(chǎn)生作用1.理化性質(zhì)影響（結(jié)構(gòu)非特異性藥物，如中和胃酸藥、高滲利尿藥、全麻藥等）2.與體內(nèi)某些物質(zhì)（受體）結(jié)合后，影響其作用；或類似體內(nèi)某些物質(zhì)，干擾體內(nèi)正常代謝等（結(jié)構(gòu)特異性藥物）。結(jié)構(gòu)與療效有較大關(guān)系第一節(jié)藥物產(chǎn)生作用的主要因素為什么藥物會(huì)產(chǎn)生各種藥效？？？？Ｐ30

受體學(xué)說：受體:本是與體內(nèi)某物結(jié)合，產(chǎn)生相應(yīng)作用物質(zhì)。

排泄（多經(jīng)腎臟）藥物胃腸道血液吸收組織分布

代謝（多在肝臟）代謝物口服注射等受體結(jié)合結(jié)合蛋白藥效大小與藥物吸收、分布、代謝、排泄、與受體結(jié)合等都有關(guān)，最終取決于與受體結(jié)合大小。藥物產(chǎn)生作用的主要因素－Ｐ30

受體結(jié)構(gòu)、性質(zhì)是已固定了的，只能改變藥物結(jié)構(gòu)或性質(zhì)，使之更易與其作用。藥物產(chǎn)生作用的主要因素－Ｐ30

本章內(nèi)容本質(zhì)1.藥物結(jié)構(gòu)變，療效大小、作用時(shí)間等會(huì)改變。2.什么樣的基團(tuán)，會(huì)導(dǎo)致什么樣的結(jié)果？影響的原因是什么？答：藥物結(jié)構(gòu)改變，會(huì)影響到藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝及與受體結(jié)合程度，故最終影響到療效。藥物的基本結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)改變基本結(jié)構(gòu)：—某類藥物結(jié)構(gòu)中相同部分。P32局部麻醉藥基本結(jié)構(gòu)：同類型藥物一般有共同基本結(jié)構(gòu)！安定類巴比妥類嗎啡類腎上腺素類藥物基本結(jié)構(gòu)

以“基本結(jié)構(gòu)”為模板，以受體理論等為指導(dǎo)，通過增減基團(tuán)，得新物，再通過實(shí)驗(yàn)篩選，可能得比原藥更好的新藥。磺胺類··沙星類藥物基本結(jié)構(gòu)R1R2R3R1R2R3

可待因CH3HCH3海洛因

CH3苯乙基嗎啡HHCH2CH2丙烯嗎啡HHCH2CH=CH2藥物改造常見方式：一、類似基團(tuán)置換嗎啡二、增減基團(tuán)

R1R2R3R4CH3HHClCH3OHHClHOHHClHOHClCl安定（地西泮）羥安定（替馬西泮）去甲羥安定（奧沙西泮）去甲氯羥安定（勞拉西洋）藥物改造常見方式：

以“基本結(jié)構(gòu)”為模板，以受體理論等為指導(dǎo)，通過增減基團(tuán)，得新物，再通過實(shí)驗(yàn)篩選，可能得比原藥更好的新藥?；前奉悺ぁど承穷愋滤巹?chuàng)新方法之一喹諾酮類藥發(fā)展第一代，1962年，萘啶酸結(jié)構(gòu)特征：雙環(huán)基本結(jié)構(gòu)，基本必須取代基。第二代，1974年，吡哌酸結(jié)構(gòu)特征：第一代基礎(chǔ)上，7位引入哌嗪基喹諾酮類藥發(fā)展

第三代：XX沙星。R1R2HC2H5

諾氟沙星（氟哌酸）

CH3C2H5

培氟沙星

H△環(huán)丙沙星結(jié)構(gòu)特征：二代基礎(chǔ)上C6位引F，常稱“氟喹諾酮類”喹諾酮類藥發(fā)展第四代：XX沙星從1999年至今，人們又相繼開發(fā)了第四代及超廣譜喹諾酮類藥物，和前三代相比，第四代還有個(gè)特殊的名稱“呼吸道喹諾酮類藥物”，這是因?yàn)槠鋵?duì)目前耐藥性最嚴(yán)重的肺炎鏈球菌有非常好的療效而得名。莫西沙星結(jié)構(gòu)特征：8位甲氧或氟，5位引入氨基作用特點(diǎn)：抗菌譜廣，作用強(qiáng)，抗肺炎鏈球菌好。司帕沙星喹諾酮類藥發(fā)展

排泄（多經(jīng)腎臟）藥物胃腸道血液吸收組織分布

代謝（多在肝臟）代謝物口服注射等受體結(jié)合結(jié)合蛋白藥效大小與藥物吸收、分布、代謝、排泄、與受體結(jié)合等都有關(guān)，最終取決于與受體結(jié)合大小。藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度對(duì)吸收、分布等影響，從而影響藥效。第二節(jié)理化性質(zhì)與藥效關(guān)系一、水溶性、脂溶性對(duì)藥效影響。藥物需一定水溶性及脂溶性—P31水溶、脂溶性以“脂水分配系數(shù)P”表示－Ｐ31P=CO/CW常以lgP表示。

脂溶性大，易被吸收；但不易隨血液擴(kuò)散。所以，藥物既要一定脂溶性，又要一定水溶性。P=C生物相C水相常以正辛醇模擬生物相，計(jì)算各藥物的P值！正辛醇Ｐ38（3）水Ｐ>1，酯溶性大；<1，水溶性大。一、水溶性、脂溶性對(duì)藥效影響。影響藥物水溶、脂溶性大小結(jié)構(gòu)因素：引入非極性基團(tuán)，如烴基、苯等，脂溶性增大。引入極性大基團(tuán)，如COOH、胺等，水溶性增大；（酸堿基團(tuán)）Ｐ31各類藥對(duì)水、脂溶性要求不同，（P31）一般P的對(duì)數(shù)值lgP=0.5~2間,有效！

——中樞神經(jīng)類藥物，Ｐ值要高，方可進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)！局麻藥構(gòu)效關(guān)系：1.基本結(jié)構(gòu)：2.親脂部分：使之能夠進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。3.親水部分：便于在一定范圍內(nèi)擴(kuò)散，一般為叔胺。影響藥物水溶、脂溶性大小結(jié)構(gòu)因素：二、藥物解離度對(duì)藥效影響（與溶解度影響相似原理）藥物通過細(xì)胞膜，以分子型好，原因：1.解離型帶電荷，與水成水合物，體積增大。難過脂質(zhì)組成的細(xì)胞膜。2.膜上帶電荷分子層，對(duì)離子型吸附或排斥。

藥物解離情況與所處環(huán)境有關(guān)；改變結(jié)構(gòu)，可能能改變其在相同條件下解離度。藥物分子不解離，分子型；解離后，離子型。HR

H+

+

R－分子型離子型離子型解離度對(duì)藥效影響：離子型：脂溶性小，不易被吸收分子型：脂溶性大，易被吸收。有機(jī)藥物酸性藥物，酸性下游離；堿性下解離；堿性藥物，堿性下游離；酸性下解離；酸性藥物在胃易吸收（胃：PH1.2左右）堿性藥物在腸道吸收（腸液：PH約7~8）Ｐ32第三節(jié)結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥效影響在基本結(jié)構(gòu)上引入不同基團(tuán)，體現(xiàn)在脂溶性、解離度、電負(fù)性等不同，從而影響藥物的吸收、分布、代謝、結(jié)合等！二、官能團(tuán)對(duì)藥效的影響－Ｐ33

三、藥物的電子云密度分布與藥效關(guān)系Ｐ34（分子中各處帶電大小）藥物與受體結(jié)合，是氫鍵、范得華力、立體空間互補(bǔ)、電荷間互相吸引等而結(jié)合的。當(dāng)藥物與受體距離較遠(yuǎn)時(shí)，先是電荷間相互吸引為首。而電荷間互相吸引與藥物、受體電子云密度分布相關(guān)。-++-電子云密度與電性關(guān)系：電子云密度高：負(fù)電荷電子去密度低：正電荷密度正常下：電子與核正負(fù)對(duì)消了，即無電性。-++-

藥物與受體兩者極性剛好能互補(bǔ)，則結(jié)合牢，作用強(qiáng)。引入各種極性基團(tuán)，能改變電子云分布。三、藥物的電子云密度分布與藥效關(guān)系Ｐ34

鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系與受體三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說：1.環(huán)平面，與受體平面結(jié)合，環(huán)上有羥基，作用↑2.叔胺堿性基團(tuán)與受體酸性基團(tuán)結(jié)合3.哌啶環(huán)椅式立體結(jié)構(gòu)，陷入受體相應(yīng)穴中，結(jié)合牢。（美沙酮、內(nèi)啡肽可扭曲成該形）三、藥物的電子云密度分布與藥效關(guān)系Ｐ34

機(jī)體蛋白質(zhì)等電點(diǎn)多在7以下，在體內(nèi)多以負(fù)離子形式存在，與外界正離子引力強(qiáng)。

—對(duì)于堿性物或其鹽類，微量即有強(qiáng)烈藥理（或毒性）作用；而酸性藥物，需用量較大，而毒性較低。三、藥物的電子云密度分布與藥效關(guān)系Ｐ34

四、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系藥物與受體結(jié)合，是氫鍵、范得華力、立體空間互補(bǔ)、靜電互引力等而結(jié)合的。其中立體空間互補(bǔ)對(duì)結(jié)合影響大。藥物與受體空間互補(bǔ)性越大，作用越強(qiáng)。Ｐ34

藥效構(gòu)象：某藥物分子存在多種結(jié)構(gòu)形狀，某種形狀能與受體結(jié)合產(chǎn)生作用，該形狀稱“藥效構(gòu)象”。Ｐ35（二）光學(xué)異構(gòu)（旋光異構(gòu)）

藥物右、左旋光在藥效上可能表現(xiàn)為活性相近、活性強(qiáng)弱不同、活性相反、不同類型活性。P13~一般而言，R1R2R3R4互不相同，該C稱之。含手性C藥物，多數(shù)具有旋光性，有左旋（一）與右旋（+）之分。（二）光學(xué)異構(gòu)（旋光異構(gòu)）

藥物右、左旋光在藥效上可能表現(xiàn)為活性相近、活性強(qiáng)弱不同、活性相反、不同類型活性。解釋：表現(xiàn)在結(jié)合程度不同上，或能結(jié)合不同受體，故作用大小不同或作用類型不同。Ｐ35三點(diǎn)能結(jié)合，作用強(qiáng)；只有二點(diǎn)結(jié)合，作用弱。（一）幾何異構(gòu)(順反異構(gòu)）順反結(jié)構(gòu)對(duì)藥效影響，解釋同光學(xué)異構(gòu)。四、藥物立體結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系兩點(diǎn)結(jié)合，作用強(qiáng)一點(diǎn)結(jié)合，作用弱（三）構(gòu)象異構(gòu)P35構(gòu)象異構(gòu)：?jiǎn)捂I旋轉(zhuǎn)而發(fā)生的動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象。（方向可能不確定性，有多種構(gòu)型，能與不同受體結(jié)合，作用不同，可能表現(xiàn)為激動(dòng)或拮抗）出現(xiàn)機(jī)率最高之構(gòu)象稱“優(yōu)勢(shì)構(gòu)象”Ｐ35五、鍵合特性和藥效關(guān)系個(gè)性，并非通性）概述：藥物與藥物或藥物與受體以不同化學(xué)鍵形式（鍵合）“粘”在一起，粘合情況不同，相應(yīng)性質(zhì)可能反生變化，從而影響藥效。不同形式：分子間引力、氫鍵、靜電引力等相應(yīng)性質(zhì)：溶解度、穩(wěn)定性、結(jié)合力度等（二）氫鍵：與H結(jié)合形成的化學(xué)鍵P36

藥物與溶劑形成氫鍵，增加水溶性；藥物相互間或分子內(nèi)形成H鍵，脂溶性增加。如受體與藥物形成H鍵，作用增強(qiáng)。（三）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：P36（豐、乏分子結(jié)合物）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物形成，增加藥物穩(wěn)定性及溶解度，利于與受體結(jié)合。（一）共價(jià)鍵：結(jié)合牢，藥效久五、鍵合特性和藥效關(guān)系個(gè)性，并非通性）（四）疏水鍵親脂基團(tuán)與受體形成的鍵，增加脂溶性。五、鍵合特性和藥效關(guān)系個(gè)性，并非通性）（五）金屬離子配合物特定金屬離子通過螯合與受體結(jié)合而起作用。金屬螯合劑可作重金屬中毒時(shí)解毒劑。P37五、鍵合特性和藥效關(guān)系個(gè)性，并非通性）

部分藥物在體內(nèi)與蛋白質(zhì)結(jié)合，失去活性。如果結(jié)合是可逆的，則慢慢釋放出藥物（長(zhǎng)效）。補(bǔ)充：藥物與蛋白結(jié)合的影響藥物+蛋白藥物+蛋白

排泄（多經(jīng)腎臟）藥物胃腸道血液吸收組織分布

代謝（多在肝臟）代謝物口服注射等受體結(jié)合結(jié)合蛋白藥效大小與藥物吸收、分布、代謝、排泄、與受體結(jié)合等都有關(guān)，最終取決于與受體結(jié)合大小。藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度對(duì)吸收、分布等影響，從而影響藥效。補(bǔ)充：藥物與蛋白結(jié)合的影響本章練習(xí)一、單選：1、藥物的解離度與生物活性的關(guān)系是：

A.增加解離度，離子濃度上升，活性增強(qiáng)。

B.增加解離度，離子濃度下降，活性增強(qiáng)

C.增加解離度，不利吸收,活性下降.D.增加解離度，有利吸收,活性增強(qiáng).E.適度的解離度,有最大活性.2、藥物親脂性與生物活性的關(guān)系是：

A。增強(qiáng)親脂性，有利吸收，活性增強(qiáng)

B。降低親脂性，不利吸收，活性下降

C。適度親脂性，有最佳活性

D。增強(qiáng)親脂性，作用時(shí)間延長(zhǎng)

E。降低親脂性，作用時(shí)間延長(zhǎng)3、可使藥物親脂性增加的基團(tuán)是

A。氨基B。羥基C。烴基D。羧基E?；撬峄?、可使藥物親水性增加的基團(tuán)是

A。苯B。羥基C。酯基D。烴E。鹵素5、藥物與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象稱為

A。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象B最低能量構(gòu)象C藥效構(gòu)象

D最高能量構(gòu)象E反式構(gòu)象6、下列中哪個(gè)是顯效最快的藥物？

A戊巴比妥（未解離率80%）

B苯巴比妥酸（未解離率0.022%）

C海索比妥（未解離率90%）

D苯巴比妥（未解離率50%）

E異戊巴比妥（未解離率75%）7、下列對(duì)脂水分配系數(shù)敘述哪項(xiàng)正確

A以pKa表示B藥物脂水分配系數(shù)越大，活性越高

C藥物脂水分配系數(shù)越大，活性越低

D脂水分配系數(shù)在一定范圍內(nèi)，藥效是好，各藥不定

E脂水分配系數(shù)對(duì)藥效無影響8、下列關(guān)于在藥物分子中引入烴基的敘述，哪項(xiàng)不正確

A可改變藥物的分配系數(shù)B可改變藥物的解離度

C可影響分子間的電荷分布D可影響藥物的溶解度

E可增加位阻效應(yīng)9、以下哪項(xiàng)不屬立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響

A幾何異構(gòu)B對(duì)映異構(gòu)C構(gòu)象異構(gòu)

D結(jié)構(gòu)異構(gòu)E官能團(tuán)間距離10、下列敘述不正確的是

A藥物分子中有雙鍵時(shí)，有對(duì)映異構(gòu)體

B藥物分子中有手性C時(shí)，有對(duì)映異構(gòu)體

C對(duì)映異構(gòu)體之間生物活性常有顯著差別

D藥物分子構(gòu)象變化對(duì)基活性有重要影響

E官能團(tuán)空間距離對(duì)藥效有重要影響B(tài)型題11~14題選項(xiàng)

A結(jié)構(gòu)特異性藥物B結(jié)構(gòu)非特異性藥物

ClgPD藥效構(gòu)象EpH11、評(píng)價(jià)藥物親脂性12、藥效主要受藥物理化性影響

13、化學(xué)結(jié)構(gòu)改變直接影響其藥效

14、藥物與受體相互作用時(shí)，與受體互補(bǔ)的藥物構(gòu)象18~20選項(xiàng)

A鹵素B羥基C烴基D?；鵈酯18、易與生物大分子形成氫鍵19、強(qiáng)吸電子基團(tuán)，影響電荷分布和脂溶性20、可改變分子的解離度、分配系數(shù)、增加位阻X型題（不定項(xiàng)）21