羅沙司他治療非透析慢性腎臟病合并腎性貧血的療效觀察

羅沙司他治療非透析慢性腎臟病合并腎性貧血的療效觀察2武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/武漢市第一醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北武漢430022摘要：目的：觀察羅沙司他在慢性腎臟病并腎性貧血患者非透析治療階段中的效果。方法：2020年10月-2021年12月武漢市第一醫(yī)院診治非透析慢性腎臟病合并腎性貧血患者50例，依循兩種治療方式將所有納入的研究對(duì)象分為對(duì)照組和觀察組，各25例，觀察周期2月，對(duì)照組采用外源性注射重組人促紅素（rHuEPO），觀察組采用口服羅沙司他。觀察兩組治療前后的貧血相關(guān)指標(biāo)水平、鐵代謝相關(guān)指標(biāo)水平、血脂相關(guān)指標(biāo)及腎功能水平等相關(guān)情況。結(jié)果：治療前，比較兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P﹥0.05）。經(jīng)治療，比較治療前后差值差異，其中RBC、Hb、Hct、SF、TSAT、TRF水平觀察組均明顯高于對(duì)照組（P﹤0.05），Hepc、TCH、LDL水平觀察組明顯低于對(duì)照組(P﹤0.01)。結(jié)論：采用羅沙司他治療ND-CKD合并腎性貧血患者，療效確切，能有效的改善患者的貧血癥狀，提高患者的鐵代謝水平，降低血脂水平，有利于緩解患者的病情，值得臨床應(yīng)用。關(guān)鍵詞：羅沙司他；重組人促紅細(xì)胞生成素；慢性腎臟病；腎性貧血腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）患者主要并發(fā)癥之一，而進(jìn)入腎功能失代償期的非透析（non-dialysis,ND）CKD患者，其腎性貧血病情進(jìn)展較快，遠(yuǎn)期生存率亦明顯降低[1-2]。目前，治療上以紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）配合其他對(duì)癥治療為主，慣用的藥物有重組人促紅素（rHuEPO），但長(zhǎng)期或大劑量使用rHuEPO易導(dǎo)致患者血壓上升，可增加心梗、卒中、死亡、惡性腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)。新型低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰輕化酶抑制劑（HIF-PHI）羅沙司他，能促進(jìn)腎臟器官生產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素（EPO）的同時(shí)，從多途徑糾正CKD所致貧血[3]。本研究通過(guò)對(duì)比觀察口服羅沙司他與皮下注射rHuEPO對(duì)腎性貧血的療效情況，現(xiàn)報(bào)告如下。1資料與方法1.1臨床資料：將2020年10月至2021年12月期間，在武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（武漢市第一醫(yī)院）接受治療的CKD3~4期合并腎性貧血非透析患者作為本次研究對(duì)象，共計(jì)50例，收集患者基本信息（年齡、性別）、基礎(chǔ)體重、治療前基礎(chǔ)疾病（糖尿病、高血壓等）情況，記錄治療前血常規(guī)、鐵代謝、血脂及腎功能相關(guān)指標(biāo)。所有研究對(duì)象根據(jù)采用不同的治療方式分為對(duì)照組與觀察組，每組各25例患者。對(duì)照組男性患者有10例，女性患者15例；最小年齡者47歲，最大年齡者87歲，平均（65.8±3.4）歲。觀察組男性患者有11例，女性患者14例；最小年齡者41歲，最大年齡者88歲，平均（69.6±3.6）歲。對(duì)照組與觀察組患者治療前各項(xiàng)資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。1.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者及其家屬了解并知曉治療過(guò)程情況，自愿簽訂同意書；②均符合CKD診斷[4]分期3~4期，且并未達(dá)到須透析治療指征；③腎性貧血病情評(píng)估[5]達(dá)到藥物干預(yù)指征；④年齡＞18歲；⑤本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏者；②患嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如：心、肝嚴(yán)重功能異常者、惡性腫瘤患者；③處于嚴(yán)重感染、活動(dòng)性出血狀態(tài)者；④精神異常者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥診治低依從性、臨床追蹤丟失者；⑦治療開始前3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)用過(guò)其他治療方式或?qū)ρ芯拷Y(jié)果產(chǎn)生影響者。1.4治療方法：觀察組：給予羅沙司他膠囊[琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180024，50mg/粒]口服。體質(zhì)量45~60kg者初始劑量為70mg/次，體質(zhì)量＞60kg者初始劑量為100mg/次，均3次/周。對(duì)照組：給予重組人促紅細(xì)胞生成素注射液（山東科興生物制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20133003,0.5mL:10000IU)皮下注射，1次/周。治療時(shí)間兩月。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以X±S表示，分析前進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)性和方差齊性，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)性或方差齊性，則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用2檢驗(yàn)。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1.6觀察指標(biāo)：對(duì)比兩組患者治療前后血常規(guī)（Hb、RBC、Hct）、血脂（TCH、LDL）、鐵代謝指標(biāo)（SF、TSAT、TRF、Hepc）、Scr、eGFR等血生化指標(biāo)（采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定）。2結(jié)果2.1兩組患者治療前后貧血指標(biāo)水平比較兩組患者治療前紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞比容（Hct）水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P﹥0.05）；治療后，觀察組、對(duì)照組各組指標(biāo)均明顯高于治療前（P﹤0.01），對(duì)兩組治療前后差值差異比較，觀察組高于對(duì)照組（P﹤0.05），見(jiàn)表1。

表1兩組治療前后RBC、Hb、Hct的比較組別RBC（*1012/L）Hb（g/L）Hct（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2.78±0.473.17±0.691)87.11±12.8598.44±13.241)26.73±3.5129.75±4.541)觀察組2.67±0.693.29±0.831)3)78.71±18.7595.47±21.601)3)25.30±5.6530.15±6.571)3)統(tǒng)計(jì)量0.559-0.4771.5550.4940.907-0.209P值0.580.6360.1300.6240.3710.836注：與同組治療前相比：1)P﹤0.01；與對(duì)照組治療前后差值相比：3)P﹤0.052.2兩組患者治療前后鐵代謝指標(biāo)水平比較兩組患者治療前的血清鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、鐵調(diào)素（Hepc）水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P﹥0.05）；治療后，觀察組SF、TSAT、TRF水平均明顯高于治療前，Hepc水平明顯低于治療后（P﹤0.01），見(jiàn)表2表2兩組治療前后鐵代謝指標(biāo)的比較組別SF（ng/mL）TRF（mg/dl）TSAT（%）Hepc（ng/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組122.54±16.30121.47±17.54166.20±47.43165.12±46.2619.53±1.5719.42±1.73112.22±57.67109.23±55.25觀察組117.53±17.13135.25±17.781)177.34±43.79231.66±35.961)20.32±1.8333.21±1.831)118.95±47.5378.70±43.731)統(tǒng)計(jì)量0.886-2.309-0.3970.391-1.344-22.898-0.3751.806P值0.3820.0270.694﹤0.010.188﹤0.010.7100.80注：與同組治療前相比：1)P﹤0.012.3兩組患者血脂水平比較兩組患者治療前總膽固醇（TCH）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P﹥0.05）；治療后，觀察組各組指標(biāo)水平均明顯低于治療前（P﹤0.01），見(jiàn)表3。表3兩組治療前后血脂水平的比較組別TCH（mmol/L）LDL（mmol/L）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組3.63±1.183.68±1.271.98±0.891.93±0.85觀察組3.56±0.902.82±0.741)2.08±0.851.50±0.611)統(tǒng)計(jì)量0.1972.426-0.3451.716P值0.850.020.7330.10注：與同組治療前相比：1)P﹤0.012.4兩組患者腎功能水平比較兩組患者血肌酐（Scr）水平和估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR)水平分布不符合正太性，采用Wilcoxon檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)照組Scr治療前后中位數(shù)（M）比較，治療后明顯低于治療前（P﹤0.01）；觀察組Scr治療前后M比較，治療后明顯低于治療前（P﹤0.05），兩組治療前后差值差異比較無(wú)明顯差異（P﹥0.05）。對(duì)照組eGFR治療前后M比較，治療后明顯高于治療前（P﹤0.01）；觀察組eGFR治療前后M比較，治療后明顯高于治療前（P﹤0.01），兩組治療前后差值差異比較無(wú)明顯差異（P﹥0.05），詳見(jiàn)表4。表4兩組治療前后腎功能的比較組別Scr（μmol/L）M（P25,P75）eGFRM（P25,P75）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組292.0（248.75,454.75）196.5（173.25,295.75）1)18.01（16.27,20.40）23.11（21.10,26.84）1)觀察組411.0（261.5,652.0）281.0（188.0,397.5）2)4)20.35（18.22,23.96）25.85（21.97,30.86）1)4)統(tǒng)計(jì)量-1.502-1.419-1.914-1.419P值0.1330.1560.060.16注：與同組治療前相比：1)P﹤0.01，2)P﹤0.05；與對(duì)照組治療前后差值比較：4)P﹥0.053討論腎性貧血的病因復(fù)雜，由于CKD患者腎臟生產(chǎn)EPO功能下降，致機(jī)體EPO水平過(guò)低，或因患者腎臟功能進(jìn)一步惡化至血漿中的有毒物質(zhì)積聚，對(duì)患者機(jī)體紅細(xì)胞產(chǎn)生干擾、縮短其壽命進(jìn)而造成貧血，甚則伴發(fā)鐵穩(wěn)態(tài)失衡是其發(fā)生的主要因素[6-7]。腎性貧血發(fā)生率隨著CKD病情的惡化而顯著提高，其中CKD3-5期腎性貧血的患病率分別為51.7%、82.4%、94.4%[8]。臨床中多采用rHuEPO對(duì)患者治療，通過(guò)藥物作用促進(jìn)RBC增殖、成熟、釋放，達(dá)到改善患者的貧血癥狀的目的。但是，rHuEPO的長(zhǎng)期或大劑量使用會(huì)使患者出現(xiàn)鐵代謝異常及其他的不良反應(yīng)，影響其治療效果[9]，甚則產(chǎn)生純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等嚴(yán)重不良后果[10]。對(duì)癥性結(jié)合靜脈注射鐵劑的使用則會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)氧自由基釋放量增加[11]，進(jìn)一步限制機(jī)體對(duì)鐵的吸收能力。由于慢性疾病患者需要長(zhǎng)期維持治療，受輸血相關(guān)性感染風(fēng)險(xiǎn)影響[12]，在治療中多次或一直采用輸血的治療方式并不是適用于臨床中的常規(guī)治療。羅沙司他作為一種新型HIF-PHI藥物，通過(guò)制約脯氨酰羥化酶（prolylhydroxylasedomain，PHD）而穩(wěn)定HIF-α，并控制HIF-α降解程度，同時(shí)激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生相應(yīng)的生理反應(yīng)、適度濃度，進(jìn)而提高促紅細(xì)胞生成素受體的敏感性，增加腎、肝的內(nèi)源性合成，協(xié)調(diào)紅細(xì)胞生成；此外，該藥物還能有效的影響Hepc、TRF受體的含量、活性，有利于促進(jìn)鐵吸收[13]。羅沙司他藥物與臨床采用的注射療法相比較，口服增加了用藥的便捷性，同時(shí)也規(guī)避了皮下注射、靜脈輸入所帶來(lái)的疼痛、意外風(fēng)險(xiǎn)，極大的提高了治療的安全系數(shù)，能夠提高患者的治療依從性。本研究觀察并對(duì)比了羅沙司他和rHuEPO治療ND-CKD合并腎性貧血的臨床效果，結(jié)果顯示治療2個(gè)月后，觀察組RBC、Hb、Hct水平顯著提高，其治療前后差值差異高于對(duì)照組，表明羅沙司他治療腎性貧血的效果較rHuEPO更佳。本研究中，治療后，觀察組SF、TSAT、TRF水平均高于對(duì)照組，Hepc水平低于對(duì)照組。機(jī)體中Hepc指標(biāo)比較，CKD患者普遍較正常人群偏高[7]，而Hepc水平的增高會(huì)產(chǎn)生對(duì)腸道功能的抑制作用，使巨噬細(xì)胞對(duì)循環(huán)鐵的釋放受到限制，從而降低了血漿中的鐵水平[14]。另一方面，Hepc水平的增高易激惹機(jī)體的炎癥反應(yīng)[15]，影響RBC壽命，降低EPO的功能，從而降低Hb、Hct水平，導(dǎo)致貧血加重。羅沙司他可在誘導(dǎo)低氧的狀態(tài)下抑制PHD，促進(jìn)CKD患者機(jī)體中EPO水平上調(diào)，并提升造血干細(xì)胞的分化功能[16]，穩(wěn)定RBC、Hb、Hct水平；同時(shí)下調(diào)Hepc水平，增強(qiáng)腸道對(duì)鐵的吸收效率，并提高SF、TSAT、TRF相關(guān)受體活性，改善SF、TSAT、TRF的水平，從而糾正CKD患者貧血現(xiàn)象[17]。在CKD患者中脂代謝紊亂的發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為L(zhǎng)DL升高，是心血管相關(guān)性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清TCH、LDL水平較治療前下降，而對(duì)照組TCH、LDL水平治療前后無(wú)明顯差異，表明羅沙司他在糾正貧血的同時(shí)，還可以降低TDH、LDL，改善血脂代謝。其機(jī)制目前研究尚不完善，相關(guān)研究[18]指出，限制PHD作用能改善機(jī)體胰島素抵抗而降低血清中的胰島素濃度，進(jìn)而降低3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-COA還原酶）的還原活性，進(jìn)而控制肝臟合成膽固醇（CHOL），起到降低CHOL的作用；另一方面增加肝臟HIF的表達(dá)可以起到抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）的表達(dá)作用，限制脂肪酸合成增加，而一定程度上起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用[19]。本研究觀察比較，兩組患者腎功能指標(biāo)均較治療前有改善，對(duì)比觀察組與對(duì)照組治療前后腎功能指標(biāo)Scr、eGRF水平無(wú)明顯差異（P﹥0.05）。本研究為回顧性研究，不能完全去除針對(duì)慢性腎臟病的用藥治療方案對(duì)患者腎功能的影響，針對(duì)于使用羅沙司他對(duì)比使用rHuEPO對(duì)改善患者腎功能水平需要更持久、更大樣本量的觀察研究。綜上所述，口服羅沙司他與外源性注射rHuEPO對(duì)于ND-CKD合并腎性貧血均有明顯的治療效果，但本研究觀察中羅沙司他的應(yīng)用療效更佳，在改善患者的貧血癥狀、鐵代謝功能的同時(shí)，能有效改善血脂代謝，穩(wěn)定腎功能。因本研究為樣本量較小、隨訪時(shí)間較短，羅沙司他的應(yīng)用對(duì)于改善血脂、腎功能的療效、不良反應(yīng)、安全性等方面觀察不夠完善與詳盡，需以多中心、大量本、長(zhǎng)期的觀察研究進(jìn)一步證實(shí)。參考文獻(xiàn)：[1]GarofoloM,RussoE,MiccoliR.etal.Albuminuricandnon-albuminuricchronickidneydiseaseintype1diabetes：associationwithmajorvascularoutcomesriskandall-causemortality[J].JDiabetescomplications,2018Jun,32(6):550-557.[2]高飛,宋艷萍,董昌虎,周智輝,杜明珠.核因子-κB在慢性腎臟病腎性貧血中作用的研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2020,34(07):748-750.[3]張馨文，劉雯明，肖桂芝，孫鶴.低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑roxadustat[J].現(xiàn)代藥物與臨床2016,31(04):551-556.[4]上海慢性腎臟病早發(fā)現(xiàn)及規(guī)范化診治與示范項(xiàng)目專家組.慢性腎臟病篩査診斷及防治指南[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2017，37(1):28-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