第四十章 抗結(jié)核藥物課件

第四十章抗結(jié)核藥物Antituberculosisdrug(TB)

第四十章抗結(jié)核藥物全世界1/3人口感染結(jié)核每年1000萬(wàn)人發(fā)病死亡200萬(wàn)人致死率最高的傳染性疾病第四十章抗結(jié)核藥物一概述TB病肺內(nèi)TB肺外TBⅠ原發(fā)型Ⅱ血型播散型（急性粟粒型）Ⅲ浸潤(rùn)型Ⅳ慢性纖維空洞型腸TB，皮膚TB淋巴TB，腎TB，骨TB結(jié)腦，結(jié)胸Ⅴ胸膜炎第四十章抗結(jié)核藥物【三結(jié)合綜合治療】1休息2營(yíng)養(yǎng)3抗癆藥一線(xiàn)：異煙肼、利福平、Sm乙胺丁醇、吡嗪酰胺、二線(xiàn)：對(duì)氨水楊酸、卷曲M、卡那M、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、阿米卡星第四十章抗結(jié)核藥物一、一線(xiàn)抗結(jié)核病藥異煙肼利福平乙胺丁醇鏈霉素吡嗪酰胺第四十章抗結(jié)核藥物異煙肼（isoniazid—INH）雷米封（rimifonum）特點(diǎn)1.抗菌力強(qiáng)（繁殖期殺菌，靜止期抑菌）2.穿透力強(qiáng)：細(xì)胞內(nèi)，外TB均有效3.可口服，價(jià)廉，毒性小4.單用易產(chǎn)生耐藥性，5.合用：↑療效、延緩耐藥性產(chǎn)生第四十章抗結(jié)核藥物選擇性作用于結(jié)核桿菌，抑制分枝菌酸合成。分枝菌酸為分枝桿菌細(xì)胞壁主要成分，只存在于分子桿菌中，因此異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，而對(duì)其他細(xì)菌無(wú)效?！究咕饔眉皺C(jī)制】第四十章抗結(jié)核藥物【用途】各種TB病——

首選藥單用——早期輕癥、預(yù)防與其他一線(xiàn)藥合用第四十章抗結(jié)核藥物【不良反應(yīng)】1.神經(jīng)系統(tǒng)：周?chē)窠?jīng)炎:手腳麻木、肌肉震顫、步態(tài)不穩(wěn)大劑量：頭痛、頭暈、中毒性腦病、精神病2.肝臟毒性：定期查肝功3.其他：皮疹、發(fā)熱等與維生素B6相似，使體內(nèi)VitB6排泄增加-體內(nèi)不足，GABA減少-----補(bǔ)充VitB6第四十章抗結(jié)核藥物利福平（rifampicin—RFP）【抗菌作用】廣譜1.結(jié)核桿菌：低濃度抑菌；高濃度殺菌2.麻風(fēng)桿菌：有效3.多數(shù)G+

菌，少數(shù)G-

菌第四十章抗結(jié)核藥物【抗菌機(jī)制】特異性與細(xì)菌依賴(lài)DNA的RNA聚合酶的β亞單位結(jié)合→（-）該酶的活性→（-）細(xì)菌RNA合成的起始階段→殺菌第四十章抗結(jié)核藥物【用途】1.各種結(jié)核：與其他藥合用2.麻風(fēng)病，G+菌耐藥金葡菌感染，3.G-菌、某些病毒4.沙眼衣原體感染第四十章抗結(jié)核藥物【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)2.肝臟毒性：定期復(fù)查肝功3.變態(tài)反應(yīng):皮疹、藥疹第四十章抗結(jié)核藥物乙胺丁醇—ethambutol

特點(diǎn)：1.對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外TB桿菌有較強(qiáng)殺滅作用3.安全，耐藥慢，已取代PAS用于一線(xiàn)4.腎毒性，球后視神經(jīng)炎2.各種結(jié)核：與異/利藥合用第四十章抗結(jié)核藥物獎(jiǎng)項(xiàng)：生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

獲獎(jiǎng)時(shí)間：1952年

獲獎(jiǎng)理由：

發(fā)現(xiàn)了SM--第一個(gè)有效治療肺TB的抗生素

鏈霉素——streptomycinum瓦克斯曼(SelmanAbrahamWaksman)1888～1973第四十章抗結(jié)核藥物特點(diǎn)2.穿透力差、耳毒性1.體內(nèi)抑菌3.易產(chǎn)生耐藥4.僅聯(lián)合用藥第四十章抗結(jié)核藥物吡嗪酰胺pyrazinamide—PZA特點(diǎn)1.分布廣，［C內(nèi)、腦脊液］高2.聯(lián)合用藥常用（低劑量、短療程）3.肝損害、誘發(fā)痛風(fēng)第四十章抗結(jié)核藥物對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）乙硫異煙胺卷曲霉素環(huán)絲氨酸二、第二線(xiàn)抗結(jié)核藥第四十章抗結(jié)核藥物四、抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則***1.早期用藥：藥物易滲入病灶內(nèi)

結(jié)核桿菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥物敏感

病人抵抗力強(qiáng)，局部病灶血運(yùn)豐富，藥物濃度高，促進(jìn)炎癥吸收第四十章抗結(jié)核藥物2.聯(lián)合用藥：基礎(chǔ)藥—異煙肼

合用—至少應(yīng)用兩種以上藥物第四十章抗結(jié)核藥物3.適量：用藥劑量要適當(dāng)藥量不足—療效↓易產(chǎn)生耐藥性藥量過(guò)大—嚴(yán)重不良反應(yīng)↑第四十章抗結(jié)核藥物4.全程規(guī)律用藥：必須做到有規(guī)律長(zhǎng)期服用隨意改變劑量

、、改變藥物品種

、、過(guò)早停藥→易產(chǎn)生耐藥性、復(fù)發(fā)、治療失敗第四十章抗結(jié)核藥物5.適宜的療程短程療法：6～9M

單純結(jié)核的初期：

利福平+異煙肼+比嗪酰胺→最佳聯(lián)合

嚴(yán)重結(jié)核：三聯(lián)、四聯(lián)用藥利福平+異煙肼+Sｍ（乙胺丁醇、

吡嗪酰胺

方案：2HRZS（E）/4HR第四十章抗結(jié)核藥物長(zhǎng)程療法或間歇療法

傳統(tǒng)方案：Sm+INH+PAS→6～9m

鞏固治療→1～1.5y間歇療法：

強(qiáng)化治療：每日用藥

鞏固治療：間歇給藥第四十章抗結(jié)核藥物三、新一代抗結(jié)核藥利福定利福噴汀司帕沙星第四十章抗結(jié)核藥物利福噴汀rifapentine特點(diǎn)：1.抗菌譜，用途2.抗菌強(qiáng)度：3.利福噴汀：——同利福平7倍RFP1—2次/W4.療效、不良反應(yīng)有待評(píng)價(jià)第四十章抗結(jié)核藥物第四十一章抗菌藥的合理應(yīng)用

Arationalmanagementoftheantibacterialdrugs

第四十章抗結(jié)核藥物第一節(jié)臨床應(yīng)用抗菌藥的基本原則一、盡早明確病原學(xué)診斷；通過(guò)癥狀、體征、常規(guī)檢查、病原學(xué)檢查確定細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、結(jié)核桿菌等確定感染部位:腦、泌尿道等第四十章抗結(jié)核藥物二、根據(jù)抗菌活性、耐藥性、藥動(dòng)學(xué)特征與不良反應(yīng)合理選用；根據(jù)感染部位：腦、脊髓、前列腺等三、根據(jù)患者生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥；新生兒、老年人、孕婦、哺乳期婦女第四十章抗結(jié)核藥物病毒感染禁用；發(fā)熱病因不明慎用；局部用藥盡量避免使用；預(yù)防與聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)明確指征有選擇應(yīng)用四、掌握控制抗菌藥應(yīng)用的情況第四十章抗結(jié)核藥物第二節(jié)抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥在內(nèi)科領(lǐng)域中的預(yù)防應(yīng)用風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的預(yù)防流行性腦脊髓炎結(jié)核病新生兒眼炎泌尿道感染瘧疾的預(yù)防第四十章抗結(jié)核藥物感染性心內(nèi)膜炎口咽、頜面、胸部手術(shù)心血管手術(shù)全關(guān)節(jié)置換術(shù)、開(kāi)放性骨折胃十二指腸手術(shù)結(jié)腸腹部穿刺傷戰(zhàn)傷、燒傷抗菌藥在外科領(lǐng)域中的預(yù)防應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物第三節(jié)抗菌藥的治療性應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥物的選擇致病微生物首選藥物耐甲氧西林金葡菌萬(wàn)古霉素生膿鏈球菌青霉素G腦膜炎雙球菌青霉素G、SD破傷風(fēng)芽孢桿菌青霉素G擬桿菌甲硝唑傷寒沙門(mén)菌氟喹諾酮類(lèi)、頭孢三嗪、氯霉素、SMZ+TMP第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥物的選擇致病微生物首選藥物志賀氏菌氟喹諾酮類(lèi)軍團(tuán)菌屬紅霉素類(lèi)綠膿桿菌頭孢哌酮霍亂弧菌四環(huán)素類(lèi)鼠疫耶爾森菌鏈霉素±四環(huán)素類(lèi)肺炎支原體阿齊霉素，紅霉素梅毒螺旋體青霉素G第四十章抗結(jié)核藥物第三節(jié)抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用第四十章抗結(jié)核藥物抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類(lèi)：Ⅰ類(lèi)為繁殖期殺菌，如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等；Ⅱ類(lèi)為靜止期殺菌，如氨基甙類(lèi)、多粘菌素等，它們對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用；Ⅲ類(lèi)為速效抑菌，如四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi);Ⅳ類(lèi)為慢效抑菌劑，如磺胺類(lèi)等。聯(lián)合用藥可獲得四種效果協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、無(wú)關(guān)或相加（Ⅰ+Ⅳ）。第四十章抗結(jié)核藥物一、聯(lián)合用藥的協(xié)同機(jī)制

作用于相同機(jī)制的不同環(huán)節(jié)改變細(xì)菌壁或細(xì)胞膜通透性抑制抗菌藥的滅活酶抑制不同的耐藥群（抗結(jié)核藥）第四十章抗結(jié)核藥物二、聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥

1.病因未明的嚴(yán)重感染2.單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重或混合感染，如腸穿孔后腹膜炎、感染性心內(nèi)膜炎、敗血癥；3.長(zhǎng)期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者，如結(jié)核、慢性尿路感染等；4.用以減少藥物毒性反應(yīng)，如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌，前者用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)；臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。第四十章抗結(jié)核藥物肝腎功能不全患者中的應(yīng)用（1）腎功能減退腎功能減退時(shí)，避免使用主要經(jīng)腎排泄且對(duì)腎有毒的藥物，如兩性霉素B、萬(wàn)古霉素及氨基苷類(lèi)等。（2）肝功能減退避免或慎用氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素類(lèi)等。（3）新生兒禁用氯霉素、呋喃類(lèi)和磺胺類(lèi)藥物，以免造成灰嬰綜合征、溶血、核黃疸；兒童應(yīng)避免使用對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有影響的四環(huán)素、氟奎諾酮類(lèi)；孕婦應(yīng)禁用四環(huán)素類(lèi)、氯霉素、依托紅霉素、氨基糖苷類(lèi)、氟奎諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)第四十章抗結(jié)核藥物第四十五章抗惡性腫瘤藥

Anti-cancerdrugs第四十章抗結(jié)核藥物惡性腫瘤常稱(chēng)癌癥，是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見(jiàn)病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長(zhǎng)生命的作用.腫瘤化療二大障礙：毒性反應(yīng)，耐藥性第四十章抗結(jié)核藥物第一節(jié)抗惡性腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十章抗結(jié)核藥物一、抗腫瘤藥物的分類(lèi)

細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥非細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥第四十章抗結(jié)核藥物二、抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和耐藥機(jī)制細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制第四十章抗結(jié)核藥物第四十章抗結(jié)核藥物Cellcyclenonspecificagents,CCNSA：細(xì)胞周期非特異性藥物

能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞的藥物。Cellscyclespecificagents,CCSA（細(xì)胞周期特異性藥物)僅對(duì)增殖周期中的某一期有較強(qiáng)作用的藥物，對(duì)G0期不敏感。第四十章抗結(jié)核藥物1CCNSA

(1)烷化劑(氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派等)

(2)抗生素(絲裂霉素、放射菌素D、博來(lái)霉素)(3)鉑類(lèi)配合物2.CCSA(1)作用于S期的藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、巰基嘌呤、溶癌呤等.(2)作用于M期的藥物:長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、秋水仙堿第四十章抗結(jié)核藥物二、非細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥的作用機(jī)制三、耐藥性產(chǎn)生第四十章抗結(jié)核藥物CellmembraneDrugactivationDruginactivationGSTABCtransporterDrugtargetDrugInfluxDrugEffluxCellularstressSurvivalsignalsCellcyclearrestDNArepairApoptosisMGMTp21,p27,MDM2TP53,c-MYCTopⅡ第四十章抗結(jié)核藥物近期毒性共有毒性1.骨髓抑制：是最常見(jiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中無(wú)明顯抑制作用的有長(zhǎng)春新堿、博萊霉素。2.消化道反應(yīng)：惡心、厭食等3.脫發(fā)四、毒性反應(yīng)第四十章抗結(jié)核藥物特有毒性心臟毒性：多柔比星-心肌退行性變呼吸系統(tǒng)：博來(lái)霉素-肺間質(zhì)纖維化肝臟毒性：L-門(mén)冬酰胺酶腎和膀胱：環(huán)磷酰胺-出血性膀胱炎，膀胱癌神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿-外周神經(jīng)炎過(guò)敏反應(yīng)：多肽類(lèi)化合物、蛋白質(zhì)類(lèi)組織壞死和血栓性靜脈炎：絲裂霉素第四十章抗結(jié)核藥物第二節(jié)細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥第四十章抗結(jié)核藥物核苷酸脫氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）蛋白質(zhì)酶微管柔紅霉素、依托泊苷抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制DNA合成放線(xiàn)菌素D嵌入DNA抑制RNA合成長(zhǎng)春堿類(lèi)抑制微管聚合6-巰嘌呤、6-硫鳥(niǎo)嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L-門(mén)冬酰胺酶使門(mén)冬酰胺脫氨抑制蛋白質(zhì)合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博來(lái)霉素?fù)p傷DNA，阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)結(jié)嘌呤合成嘧啶合成第