奧妥珠單抗臨床用藥指導(dǎo)原則中國專家共識(2021年版)

奧妥珠單抗臨床用藥指導(dǎo)原則中國專家共識（2021年版）作用機(jī)制和藥理機(jī)制（1）結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制奧妥珠單抗的結(jié)構(gòu)和功能與利妥昔單抗有所差異。利妥昔單抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20單抗，奧妥珠單抗是人源化Ⅱ型抗CD20單抗。奧妥珠單抗在Fc段的糖基化修飾可增強(qiáng)其與免疫效應(yīng)細(xì)胞的親和力，從而增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用。在體外研究中，奧妥珠單抗誘導(dǎo)的ADCC活性比利妥昔單抗高35~100倍。臨床前研究顯示奧妥珠單抗還可誘導(dǎo)有效的直接致細(xì)胞死亡（DCD）作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）作用。（2）藥代動力學(xué)（PK）奧妥珠單抗具有靶點介導(dǎo)的藥物處置（TMDD）特征，清除途徑包括非線性和線性清除途徑。治療早期，由于患者體內(nèi)存在大量CD20+B細(xì)胞，奧妥珠單抗從血液循環(huán)中快速清除這些細(xì)胞，以非線性清除途徑為主；隨著治療的持續(xù)，大多數(shù)CD20+細(xì)胞與奧妥珠單抗結(jié)合，此時以線性清除途徑為主。在我國B細(xì)胞淋巴瘤患者中開展的PK研究GERSHWIN結(jié)果顯示，奧妥珠單抗治療后中國人群的PK特征與非中國人群相似。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示奧妥珠單抗未出現(xiàn)明顯的劑量限制性毒性；在第1個周期，每次1000mg、注射3次的用藥方案具有可行性，該劑量方案被用于Ⅲ期臨床試驗，并最終成為獲批劑量。2適應(yīng)證和用法、用量奧妥珠單抗在我國獲批的適應(yīng)證為初治FL，在歐美國家獲批的適應(yīng)證還包括復(fù)發(fā)難治FL和初治CLL。奧妥珠單抗治療FL和CLL的具體給藥劑量見表1，輸注速率見奧妥珠單抗說明書。初治FL奧妥珠單抗聯(lián)合化療可用于初治Ⅱ期伴有巨大腫塊、Ⅲ期或Ⅳ期成年FL患者。奧妥珠單抗與化療聯(lián)合時按如下方式給藥：奧妥珠單抗+苯達(dá)莫司汀治療6個周期，每個周期28d；奧妥珠單抗+CHOP方案治療6個周期，每個周期21d，后續(xù)增加奧妥珠單抗單藥治療2個周期；奧妥珠單抗+CVP方案治療8個周期，每個周期21d。經(jīng)過最初6個或8個周期奧妥珠單抗聯(lián)合化療治療后達(dá)到完全緩解或部分緩解的患者，應(yīng)繼續(xù)接受奧妥珠單抗（1000mg）單藥維持治療，推薦每2個月1次，直至疾病進(jìn)展或最長達(dá)2年；建議在誘導(dǎo)治療最后一次奧妥珠單抗給藥后約2個月開始單藥維持治療。（2）復(fù)發(fā)難治FL目前我國暫未批準(zhǔn)該適應(yīng)證。奧妥珠單抗與苯達(dá)莫司汀聯(lián)用、隨后用奧妥珠單抗維持治療可用于利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療未緩解或治療期間、治療后疾病進(jìn)展的FL患者。具體為奧妥珠單抗與苯達(dá)莫司汀聯(lián)合治療6個周期，每個周期28d。復(fù)發(fā)難治患者達(dá)到完全緩解或部分緩解或疾病穩(wěn)定后，建議繼續(xù)接受奧妥珠單抗（1000mg）單藥維持治療，每2個月1次，直至疾病進(jìn)展或最長達(dá)2年。（3）初治CLL目前我國暫未批準(zhǔn)該適應(yīng)證。奧妥珠單抗與苯丁酸氮芥聯(lián)合可用于既往未經(jīng)治療的CLL患者。具體為奧妥珠單抗與苯丁酸氮芥聯(lián)合治療6個周期，每個周期28d。3治療FL和CLL的效果基于奧妥珠單抗在初治FL患者中開展的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗GALLIUM結(jié)果，我國批準(zhǔn)奧妥珠單抗用于初治FL?；谠趶?fù)發(fā)難治FL患者中開展的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗GADOLIN和在初治伴合并疾病的CLL患者中開展的Ⅲ期臨床試驗CLL11結(jié)果，美國和歐盟等國家或地區(qū)批準(zhǔn)奧妥珠單抗用于復(fù)發(fā)難治FL和初治CLL的治療。（1）治療初治FL的效果GALLIUM研究對比了奧妥珠單抗聯(lián)合化療（G-化療組）和利妥昔單抗聯(lián)合化療（R-化療組）在初治FL中的療效。中期分析時即顯示G-化療組患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險比R-化療組低[3年無進(jìn)展生存（PFS）率：80.0%比73.3%，HR=0.66，P=0.001]。中位隨訪76.5個月的結(jié)果顯示，G-化療組PFS持續(xù)獲益。對研究人群的次要研究終點分析顯示，G-化療組誘導(dǎo)治療結(jié)束后，微小殘留病（MRD）陰性比例更高（92.0%比84.9%，P=0.004），提示奧妥珠單抗聯(lián)合化療可更迅速誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞清除和更深層緩解疾病。G-化療組24個月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展（POD24）事件風(fēng)險比R-化療組降低46.0%。GALLIUM研究的中國亞組有效性與總研究人群一致，與R-化療組相比，G-化療組患者的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險更低（3年P(guān)FS率：81.8%比70.2%，HR=0.35）。（2）治療復(fù)發(fā)難治FL的效果GADOLIN研究對比了奧妥珠單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司?。℅B組）和苯達(dá)莫司汀單藥（B組）在難治iNHL（主要為FL）中的療效。中期分析時已達(dá)到主要研究終點，GB組PFS時間長于B組（中位PFS時間：未達(dá)到比14.9個月，HR=0.55，P=0.0001），獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會（IDMC）建議可提前停止患者入組。該研究長期隨訪結(jié)果顯示GB組持續(xù)獲益，最終分析結(jié)果顯示，GB組FL患者中位PFS時間（24.1個月比13.7個月，HR=0.51，P<0.0001）和中位總生存（OS）時間（未達(dá)到比60.3個月，HR=0.71，P=0.0343）均長于B組。（3）治療初治CLL的效果CLL11研究中，第一階段評估了奧妥珠單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥（G-Clb組）與苯丁酸氮芥單藥（Clb組）的療效，第二階段評估了G-Clb組與利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥（R-Clb組）的療效。第一階段結(jié)果顯示，G-Clb組總緩解率（77.3%比31.4%，P<0.001）、PFS（中位PFS時間：26.7個月比11.1個月，HR=0.18，P<0.001）和OS（HR=0.41，P=0.002）均優(yōu)于Clb組；第二階段結(jié)果顯示，G-Clb組PFS（中位PFS時間：26.7個月比15.2個月，HR=0.39，P<0.001）、完全緩解率（20.7%比7.0%）和MRD陰性率（骨髓：19.5%比2.6%，P<0.001；血液：37.7%比3.3%，P<0.001）均優(yōu)于R-Clb組。長期隨訪（第一階段和第二階段中位隨訪時間分別為62.5、59.4個月）結(jié)果也一致顯示出G-Clb組在PFS和OS方面更獲益。4不良事件和處理策略在關(guān)鍵臨床研究中，接受奧妥珠單抗聯(lián)合化療的患者≥3級不良事件發(fā)生率為72.0%~79.2%。常見≥3級不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥（iNHL患者：37.3%~46.7%，CLL患者：33.0%）、感染（iNHL患者：20.3%~22.5%；CLL患者：12.0%）、輸液反應(yīng)（IRR）（iNHL患者：11.3%~12.4%；CLL患者：20.0%）、血小板減少癥（iNHL患者：6.1%~10.8%；CLL患者：10.0%）等，大多數(shù)不良事件可控。（1）IRRIRR是奧妥珠單抗聯(lián)合化療時最常見的不良事件，IRR發(fā)生機(jī)制可能與B細(xì)胞清除引起細(xì)胞因子釋放有關(guān)。由于奧妥珠單抗經(jīng)過糖基化工程結(jié)構(gòu)改造，與效應(yīng)細(xì)胞上的FcγⅢ受體親和力增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放可能性增加，這可能是導(dǎo)致奧妥珠單抗輸注、尤其是首次輸注時IRR發(fā)生率高的原因。在臨床試驗中，CLL患者IRR發(fā)生率高于FL和其他B-NHL患者。對于CLL患者，IRR的發(fā)生可能和高腫瘤負(fù)荷有關(guān)。在臨床研究中，IRR的發(fā)生率在奧妥珠單抗治療第1天時最高，隨后逐漸降低；FL患者維持治療期間IRR發(fā)生率低于誘導(dǎo)治療期。IRR相關(guān)癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，其他癥狀還包括呼吸系統(tǒng)癥狀（如支氣管痙攣、咽喉刺激、哮鳴、喉水腫）和心臟癥狀（如心房顫動）。應(yīng)在有完整復(fù)蘇設(shè)施的環(huán)境中進(jìn)行奧妥珠單抗輸注，應(yīng)特別對既往有心臟或肺部疾病的患者和腫瘤負(fù)荷高的患者進(jìn)行密切觀測。為降低IRR發(fā)生風(fēng)險，輸注奧妥珠單抗前推薦預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、口服解熱鎮(zhèn)痛劑和抗組胺藥物（具體預(yù)防用藥指導(dǎo)可參考奧妥珠單抗說明書）。發(fā)生IRR后輸注速率調(diào)整見表2。如果患者出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)、急性呼吸窘迫、危及生命的IRR、第二次發(fā)生3級IRR時，應(yīng)停止奧妥珠單抗輸注，并積極給予對癥治療和支持治療。（2）感染和中性粒細(xì)胞減少癥感染和中性粒細(xì)胞減少癥均為奧妥珠單抗聯(lián)合化療的常見不良事件。B細(xì)胞的耗竭可能與感染風(fēng)險增加有關(guān)。在臨床研究中，F(xiàn)L患者在誘導(dǎo)治療期間發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險較高，維持治療和隨訪期風(fēng)險有所降低。在接受奧妥珠單抗聯(lián)合化療的患者中，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）預(yù)防性治療的患者3~5級感染發(fā)生率低于未使用G-CSF的患者?；颊哂谢顒有愿腥緯r，不建議給予奧妥珠單抗；對有反復(fù)感染或慢性感染史的患者，應(yīng)慎用奧妥珠單抗。在奧妥珠單抗治療期間應(yīng)監(jiān)測中性粒細(xì)胞數(shù)變化，對于發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)持續(xù)密切監(jiān)測。可參考?xì)W洲癌癥研究與治療組織（EORTC）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）的指南，進(jìn)行中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險分層管理，在高風(fēng)險患者中預(yù)防性應(yīng)用G-CSF。CSCO的放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南建議，一旦發(fā)生感染和中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)治療性應(yīng)用G-CSF和經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物。（3）血小板減少癥在臨床研究中，血小板減少癥在奧妥珠單抗聯(lián)合化療的第1個周期中更多見。奧妥珠單抗聯(lián)合化療前應(yīng)慎用血小板抑制劑和抗凝劑等。在治療期間（尤其是第1個周期）應(yīng)密切監(jiān)測血小板數(shù)量變化。如果發(fā)生重度或危及生命的血小板減少癥，考慮延遲給藥?？蓞⒖济绹R床腫瘤學(xué)會（ASCO）指南和中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識，并結(jié)合臨床，對血小板減少癥進(jìn)行管理和治療。（4）心臟不良事件有基礎(chǔ)心臟疾病的患者發(fā)生心臟不良事件的風(fēng)險較無心臟疾病的患者高，體液超負(fù)荷或感染可誘發(fā)心臟并發(fā)癥。IRR可表現(xiàn)為心動過速、心房顫動等，可導(dǎo)致心臟不良事件發(fā)生率增高。GALLIUM研究中，有心臟基礎(chǔ)疾病的患者≥3級心臟不良事件發(fā)生率明顯高于無心臟基礎(chǔ)疾病的患者。對于伴有心臟或肺部疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎補(bǔ)液，以防止可能發(fā)生的液體潴留，在整個輸注期間及輸注后應(yīng)密切監(jiān)測。如果發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的心律失常，應(yīng)停止輸液，并積極治療心臟疾病。對于服用降血壓藥物的患者，在每次奧妥珠單抗輸注前12h、輸注期間和輸注后1h內(nèi)，在心血管專家評估風(fēng)險后，可考慮暫停使用降血壓藥物。對于有急性高血壓危象風(fēng)險患者，應(yīng)綜合評價停用降血壓藥物的獲益和風(fēng)險。（5）腫瘤溶解綜合征（TLS）TLS由腫瘤細(xì)胞迅速破壞溶解所致，可引發(fā)急性腎損傷、心律失常等威脅生命的并發(fā)癥。在關(guān)鍵臨床研究中，iNHL患者接受奧妥珠單抗聯(lián)合化療后≥3級TLS發(fā)生率為0.5%~0.9%，略低于CLL患者（2%）。腫瘤負(fù)荷高和（或）腎功能受損（肌酐清除率<70ml/min）的患者TLS風(fēng)險較高。在開始奧妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療輸注前，應(yīng)充分水化并給予抑制尿酸的藥物或尿酸氧化酶等適用的替代藥物，后續(xù)結(jié)合臨床以確定每次輸注前是否需要繼續(xù)預(yù)防性治療。在治療的最初幾天應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測所有有風(fēng)險的患者，特別關(guān)注腎功能和電解質(zhì)。TLS的治療包括糾正電解質(zhì)紊亂、維持體液平衡等支持治療，必要時應(yīng)進(jìn)行透析治療。（6）乙型肝炎病毒（HBV）再激活在開始奧妥珠單抗治療前，應(yīng)篩查所有患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心抗體（HBcAb），根據(jù)臨床實踐補(bǔ)充HBV其他標(biāo)志物狀況。HBV血清學(xué)檢查陽性患者應(yīng)咨詢肝臟病?？漆t(yī)生，并按照醫(yī)療規(guī)范接受監(jiān)測和管理，以預(yù)防HBV再激活。淋巴瘤合并HBV感染者在化療期間及化療結(jié)束后應(yīng)密切監(jiān)測病毒復(fù)制水平、抗病毒治療效果和耐藥狀況，并調(diào)整治療方案。接受抗病毒治療的患者需要根據(jù)基線HBVDNA水平、免疫功能受抑制程度、是否予抗CD20單抗維持治療及其他高危因素等來決定停止抗病毒治療的時機(jī)。HBV感染患者管理可參考慢性乙型肝炎防治指南及其他國內(nèi)外相關(guān)指南，必要時請肝病科或傳染科醫(yī)師會診，制訂綜合治療方案。（7）間質(zhì)性肺病間質(zhì)性肺病在接受含利妥昔單抗方案治療的患者中偶有報道，奧妥珠單抗治療相關(guān)間質(zhì)性肺病的數(shù)據(jù)尚少，建議參考利妥昔單抗治療相關(guān)間質(zhì)性肺病的診療建議。在接受利妥昔單抗治療的患者中，間質(zhì)性肺病臨床癥狀主要包括呼吸困難、發(fā)熱、持續(xù)性干咳等，應(yīng)適時進(jìn)行影像學(xué)檢查，早期發(fā)現(xiàn)和及時干預(yù)十分重要，一旦發(fā)生間質(zhì)性肺病應(yīng)積極給予激素