第九章-生殖毒性和發(fā)育毒性及其評(píng)價(jià)

第九章生殖毒性和發(fā)育毒性及其評(píng)價(jià)概述生殖發(fā)育生殖細(xì)胞發(fā)生、受精、著床、植入、胚胎形成、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、分娩和哺乳（新生兒期、哺乳期直至性成熟期）

生殖毒性：生殖毒性試驗(yàn)發(fā)育毒性：發(fā)育毒性試驗(yàn)檢驗(yàn)受試物或其代謝產(chǎn)物對(duì)成年哺乳動(dòng)物的生殖功能和生育力的影響研究外源化學(xué)物對(duì)胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的影響人類先天缺陷的原因1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、原因不明的因素我國(guó)將9月12日定為“中國(guó)預(yù)防出生缺陷日”第一節(jié)生殖毒性和發(fā)育毒性的基本概念

一、孕體的主要發(fā)育階段孕體：卵子受精后不斷發(fā)育直至出生為止，都稱為孕體。

孕體的主要發(fā)育階段：1、著床前期2、胚泡著床、植入和原腸形成3、器官形成期：胚胎發(fā)育的關(guān)鍵期

結(jié)構(gòu)畸形的敏感期4、胎兒期二、生殖毒性生殖毒性：指對(duì)雄性和雌性生殖功能或能力的損害和對(duì)后代的有害影響。

妊娠期、妊娠前期、哺乳期三、發(fā)育毒性發(fā)育毒性：指在到達(dá)成體之前誘發(fā)的任何有害影響，包括在胚胎期和胎兒期，以及在出生后誘發(fā)或顯示的影響。具體表現(xiàn)：1、生長(zhǎng)遲緩2、結(jié)構(gòu)異常：致畸作用3、功能缺陷4、發(fā)育生物體死亡：流產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎四、畸形、畸胎和致畸物器官功能的異常稱為畸形?；ィ捍嬖诨蔚呐咛シQ為畸胎。致畸物：在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學(xué)物稱為致畸物，或致畸原。五、胚胎毒性六、母體毒性第二節(jié)生殖毒性與發(fā)育毒性的靶器官及作用特點(diǎn)一、生殖毒性和發(fā)育毒性的靶器官1、性腺毒性2、胎盤(pán)毒性3、胚胎毒性二、外源化學(xué)物對(duì)生殖發(fā)育損害的作用特點(diǎn)1、生殖發(fā)育過(guò)程對(duì)外源化學(xué)物的損傷較為敏感2、外源化學(xué)物對(duì)生殖發(fā)育過(guò)程影響的范圍較為廣泛和深遠(yuǎn)第三節(jié)化學(xué)致畸作用一、影響致畸作用的因素1、致畸敏感期：器官形成期

某些哺乳動(dòng)物器官形成期時(shí)間物種器官形成期妊娠時(shí)間長(zhǎng)度小鼠6~1519大鼠6~1522家兔6~18~33猴子20~45164人21~562672、遺傳類型3、化學(xué)物的劑量4、其他：化學(xué)物的理化性質(zhì)、染毒途徑二、化學(xué)致畸作用的評(píng)價(jià)要點(diǎn)：（一）動(dòng)物選擇

首選為大鼠。其次可選小鼠和家兔。大鼠、小鼠為12~20只受孕動(dòng)物，家兔為8~12只受孕動(dòng)物（二）劑量分組至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組（陰性對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照）。（三）給藥途徑和時(shí)期

致畸試驗(yàn)日程大鼠小鼠兔交配90~120天60~90天成年未交配過(guò)的著床期孕4~5天孕5~6天孕7~8天染毒時(shí)期孕7~16天孕6~15天孕6~18天處死時(shí)期孕20天孕18天孕29天（四）操作步驟1、動(dòng)物交配：雌雄按1：1或2：1同籠交配2、染毒：器官形成期染毒，每日一次。

染毒期間每3天稱體重1次。3、觀察及檢查：體征、死亡、體重、體重改變、攝食量和在其他毒性研究中已證實(shí)的重要靶效應(yīng)。致畸試驗(yàn)記錄內(nèi)容動(dòng)物交配給受試物期解剖檢查時(shí)胎仔檢查動(dòng)物編號(hào)母體解剖所見(jiàn)體表檢查動(dòng)物種、品系卵巢重量骨骼檢查交配時(shí)周齡黃體數(shù)內(nèi)臟檢查確認(rèn)懷孕著床數(shù)臨床癥狀胎盤(pán)重量進(jìn)食進(jìn)水量胎仔子宮內(nèi)位置受試物及溶劑死胎數(shù)劑量活胎數(shù)給樣途徑胎仔重給樣期限（五）結(jié)果評(píng)定

雌鼠LD50致畸指數(shù)=

最小致畸劑量

比值愈大，致畸作用愈強(qiáng)。＜10為不致畸，10~100為致畸，＞100為強(qiáng)致畸。

最大不致畸劑量

致畸危害指數(shù)=

最大可能攝入量

比值愈大，化學(xué)物對(duì)機(jī)體的危害性愈小。

＞300危害小，100~300為中等，小于100為大。第四節(jié)生殖和發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)一、生殖毒性和發(fā)育毒性的三階段一代試驗(yàn)（一）第一階段試驗(yàn)——生育力和生殖功能試驗(yàn)（一）第一階段試驗(yàn)——生育力和生殖功能試驗(yàn)

交配

4d后調(diào)整到相同幼仔數(shù)♂10只：接觸60d后♀20只：接觸14d后妊娠14d后10只孕鼠處死剖取子宮：觀察記錄黃體數(shù)、著床數(shù)、吸收胎數(shù)10只孕鼠繼續(xù)接觸受試物至分娩和哺乳結(jié)束分娩后，幼仔體重、性別、有無(wú)畸形稱第4、7、14、21日體重，記錄成活情況斷乳后處死：內(nèi)臟畸形（二）第二階段——致畸作用和胚胎毒性的評(píng)定（三）第三階段——圍產(chǎn)期及出生后發(fā)育情況試驗(yàn)二、兩代生殖毒性試驗(yàn)（一）實(shí)驗(yàn)程序（二）結(jié)果評(píng)定受孕率=妊娠雌性動(dòng)物數(shù)÷交配雌性動(dòng)物數(shù)×100%妊娠率