西安交流會匯報

第二屆全國增材制造青年科學(xué)家論壇學(xué)習(xí)匯報生物3D打印及標(biāo)準(zhǔn)制定生物3D打印生物3D打?。˙io-3DP)是3D打印技術(shù)的一個分支，它是在3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的交叉應(yīng)用。根據(jù)所成形材料的生物學(xué)性能，將生物制造技術(shù)分為四個層次的應(yīng)用：個性化體外模型制造：材料為無需生物相容性的工程材料，個性化體外器官模型、假肢設(shè)計、用于手術(shù)規(guī)劃等；個性化植入體制造：材料為具有優(yōu)良生物相容性，不降解材料，如鈦合金、聚氨酯等，人工假肢植入體、人工器官、整形等；可降解組織工程支架制造：材料為既具有優(yōu)良生物相容性，又能被生物降解的材料，如膠原、聚乳酸等，各種組織工程支架，應(yīng)用與組織再生與修復(fù)等；細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)體的人工構(gòu)建：材料為活細(xì)胞及其外基質(zhì)材料，如肝細(xì)胞-明膠、干細(xì)胞-纖維蛋白質(zhì)等，構(gòu)建三維細(xì)胞結(jié)構(gòu)體，體外三維細(xì)胞模型及組織或器官胚體等。生物3D打印技術(shù)的國外研究現(xiàn)狀韓國浦項科技大學(xué)的Lee和Cho在生物制造領(lǐng)域使用微型SLA技術(shù)生產(chǎn)組織支架。美國3D打印技術(shù)的研發(fā)項目有：三維乳房癌組織測試系統(tǒng)的研究、細(xì)胞打印應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)的研究、基于細(xì)胞組裝的集成微肝臟模擬裝置的研究、NSF研究和創(chuàng)新前沿生命與工程系統(tǒng)界面計劃等。美國德雷賽爾大學(xué)、麻省理工學(xué)院等研究機構(gòu)在細(xì)胞3D打印、器官打印等領(lǐng)域中做了很多工作，部分醫(yī)療研究機構(gòu)已經(jīng)成功打印出心肌組織、肺臟、動靜脈血管等人體器官。英國諾丁漢大學(xué)教授Sawkins等利用細(xì)胞和蛋白兼容生物3D打印技術(shù)制造出機械性強度的結(jié)構(gòu)用于骨修復(fù)。生物3D打印技術(shù)的國內(nèi)研究現(xiàn)狀國內(nèi)的生物3D打印技術(shù)的發(fā)展已接近國際先進(jìn)水平。清華大學(xué)設(shè)有生物制造與快速成形技術(shù)北京市重點實驗室，并已成功研發(fā)出低溫沉積生物材料三維快速成型技術(shù)。在3D細(xì)胞直接組裝方面，清華大學(xué)生物制造研究所現(xiàn)已開發(fā)出Ⅱ型細(xì)胞組裝機，用于復(fù)雜梯度結(jié)構(gòu)的支架組裝。清華大學(xué)和中國腫瘤醫(yī)學(xué)研究所聯(lián)合開展基于細(xì)胞確守控組裝外仿生模型構(gòu)建的基礎(chǔ)研究已取得一定成果。杭州電子科技大學(xué)等高校自主研發(fā)國內(nèi)首臺生物3D打印機，能夠直接打印出人體活細(xì)胞，已成功打印出較小比例的人類耳朵軟骨組織、肝細(xì)胞等。該研究在2012年被國際頂尖期刊Biomaterials評為處于當(dāng)時生物3D打印領(lǐng)域的最高水平。中國臺北國立臺灣大學(xué)分子科學(xué)與工程學(xué)院的Hsieh等利用溫敏生物材料載神經(jīng)干細(xì)胞結(jié)合生物3D打印技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)的應(yīng)用。種植人工骨研究人類夢想——骨受損后能像再生組織實現(xiàn)自我修復(fù)骨缺損

功能替代

再生修復(fù)現(xiàn)狀趨勢途徑生物降解材料三維多孔支架干細(xì)胞降解成骨吸收種植逐漸生長因子完全人工骨要求足夠的力學(xué)強度

強度：80-180MPa

韌性：2-12MPam1/2

提供結(jié)構(gòu)支撐多級的微孔結(jié)構(gòu)10nm-800μm，孔隙率>90%

血管長入和細(xì)胞粘附優(yōu)異的生物學(xué)性能生物相容性、可降解性生物活性、骨傳導(dǎo)性

保證機體安全干細(xì)胞的誘導(dǎo)分化成骨化、血管化

人造體→生物體現(xiàn)有人工骨尚不能同時滿足以上性能與結(jié)構(gòu)要求人工骨研究難題難題1、研制生物學(xué)與力學(xué)性能兼?zhèn)涞牟牧辖饘俨牧希ㄢ伜辖?、不銹鋼等）

優(yōu)點：優(yōu)異的力學(xué)性能、可加工性

缺點：不可降解、需二次手術(shù)取出、易產(chǎn)生有害金屬離子高分子材料（聚乳酸、聚乙醇酸、聚已內(nèi)酯等）

優(yōu)點：可降解性、高韌性、易于加工成型

缺點：細(xì)胞親和性差、降解難控制、易引起炎癥反應(yīng)生物陶瓷材料（羥基磷灰石、磷酸鈣等）優(yōu)點：骨的主要無機成分，良好的相容性、降解性和骨傳導(dǎo)性

待解決難題：脆性高、強度低，使用可靠性和抗破壞能力差單一類型材料難以完全滿足骨缺損再生修復(fù)要求人工骨研究難題難題2、構(gòu)造人工骨向生命骨轉(zhuǎn)化的微孔結(jié)構(gòu)現(xiàn)有工藝難以實現(xiàn)10nm-800μm跨尺度孔徑的制備人工骨

生命骨轉(zhuǎn)化新陳代謝

營養(yǎng)輸送廢物排出本質(zhì)特征數(shù)百微米孔骨組織、血管長入數(shù)十微米孔營養(yǎng)交換、代謝產(chǎn)物排出表面納米孔細(xì)胞粘附、遷移和增值人工骨研究難題難題3、尋求合適的種子細(xì)胞及其穩(wěn)定擴增方法組織修復(fù)重點：細(xì)胞穩(wěn)定的生長、增殖和分化前體細(xì)胞：分化程度高、增殖能力有限干細(xì)胞：定向誘導(dǎo)分化為所需組織細(xì)胞人工骨研究難題11、生物陶瓷材料——脆性高、強度低納米技術(shù)是解決陶瓷脆性的有效途徑致密度——影響生物陶瓷力學(xué)性能的另一個重要因素低維納米材料——進(jìn)一步強韌化陶瓷人工骨石墨烯氮化硼納米管優(yōu)異的力學(xué)性能巨大的比表面積固有的生物相容性巨大潛力增強增韌陶瓷人工骨納米組合結(jié)構(gòu)/陶瓷人工骨難點：

石墨烯比表面積大、范德華力強，極易團聚引起缺陷一維管狀BNNTs二維片狀石墨烯三明治結(jié)構(gòu)均勻分散強韌化+協(xié)同作用人工骨研究難題12、聚合物材料——降解難控制、細(xì)胞親和性差生物相容性可降解性可降解性生物相容性細(xì)胞親和性脆性大、韌性低難以加工加工性能優(yōu)異降解難控制細(xì)胞親和性優(yōu)點缺點優(yōu)點缺點生物陶瓷聚合物利用聚合物與生物陶瓷構(gòu)建復(fù)合人工骨。解決單一類型材料的問題人工骨研究難題13、鎂合金——新一代的革命性金屬生物材料可完全降解、避免二次手術(shù)良好的生物相容性，有利于新骨組織生長力學(xué)相容性，避免應(yīng)力遮擋優(yōu)點：難題：體內(nèi)耐腐蝕性能差，降解速度過快，導(dǎo)致機械強度差衰減過快，同時引起體內(nèi)環(huán)境堿性升高快速凝固是挖掘金屬材料潛在性能的重要手段激光晶粒細(xì)化宏觀性能鎂合金人工骨固溶擴大偏析減小快速熔化快速凝固微觀組織人工骨研究難題2人工骨所需跨尺度微孔結(jié)構(gòu)的構(gòu)建人工骨研究難題3前體細(xì)胞的增殖與表型科學(xué)依據(jù)

馬錢子堿能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖并保持細(xì)胞表型存在問題存在嚴(yán)重的中樞神經(jīng)毒性，需要減毒增效構(gòu)建PLGA軟骨支架調(diào)控支架降解速度緩控釋藥載體藥物持續(xù)緩控釋放馬錢子堿促進(jìn)細(xì)胞增殖PLGA載藥支架體內(nèi)降解與釋放生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用基于3D打印技術(shù)的新型醫(yī)學(xué)仿生模型用于術(shù)前規(guī)劃及手術(shù)操作模擬、提高手術(shù)效果通過實體模型輔助醫(yī)生與患者交流，大大降低醫(yī)患糾紛用于年輕醫(yī)學(xué)生手術(shù)技能的鍛煉培訓(xùn)生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用基于3D打印技術(shù)的個性化永久植入體西安交通大學(xué)與第四軍醫(yī)大學(xué)聯(lián)合開展骨替代物制造、定制化人工脛骨半關(guān)節(jié)大段骨重建術(shù)、定制化鈦合金半膝關(guān)節(jié)假肢復(fù)合大段骨移植研究。西安交通大學(xué)與昆明軍區(qū)醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行了脊椎手術(shù)導(dǎo)航模板制作等研究。面部修復(fù)假體，下顎骨假體生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用基于3D打印技術(shù)的組織工程支架西安交通大學(xué)采用TCP材料，積極開展基于光固化原型的支架人工活性骨支架的研究。首先進(jìn)行微管道負(fù)型結(jié)構(gòu)設(shè)計，再進(jìn)行光固化快速成型制備負(fù)型樹脂原型，然后填充生物材料，經(jīng)過800℃去摸處理，最后生成可控微管道結(jié)構(gòu)支教。生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用基于3D打印技術(shù)的體外構(gòu)造具有生物活性的三維多細(xì)胞體系通過細(xì)胞打印或沉積，可以直接組裝生物模型，如對腎臟、血管、皮膚和仿生組織等組織器官的生成。該技術(shù)不僅可以為干細(xì)胞和癌癥等生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域提供新的研究工具，還可以打印人體組織器官，為構(gòu)建和修復(fù)組織器官提供新的臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)，推動外科修復(fù)整形等再生醫(yī)學(xué)和移植醫(yī)學(xué)的發(fā)展。生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀討論1、欠缺CFDA認(rèn)證和批準(zhǔn)導(dǎo)致3D打印植入器械面臨巨大的風(fēng)險；缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管體系導(dǎo)致市場換亂；2、醫(yī)療3D打印產(chǎn)業(yè)化步履艱難，大部分停留在第一階段，3D打印植入物目前還在臨床使用階段；3、3D打印改變了制造方式，但個性化植入器械在臨床的必要性不確定，相關(guān)的風(fēng)險與利益關(guān)系模糊；4、需要建立醫(yī)用3D打印合作平臺，使得科研院所、企業(yè)、醫(yī)院具有良好的溝通渠道；增材制造標(biāo)準(zhǔn)化探究1、3D打印的標(biāo)準(zhǔn)化需求3D打印發(fā)展空間廣闊，市場前景不容忽視。然而國內(nèi)外3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展進(jìn)程中仍存在不少挑戰(zhàn)，如制造成本過高、標(biāo)準(zhǔn)限制、缺乏技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等。對我國而言，制定3D打印相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有雙重意義：標(biāo)準(zhǔn)是技術(shù)創(chuàng)新和創(chuàng)新成果推廣應(yīng)用的有效途徑；技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)成為發(fā)達(dá)國家壟斷和控制國際市場、保護和發(fā)展本國市場的最有效有段?，F(xiàn)階段的醫(yī)藥領(lǐng)域和航空航天領(lǐng)域的3D打印零部件或產(chǎn)品的認(rèn)證和審批程序非常復(fù)雜，設(shè)立相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)將對這些特定領(lǐng)域的產(chǎn)品應(yīng)用起到極大的促進(jìn)作用。美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)都對3D打印標(biāo)準(zhǔn)實施工作進(jìn)行了部署，我國3D打印技術(shù)的首個標(biāo)準(zhǔn)在2014年正式立項。增材制造標(biāo)準(zhǔn)化探究2、國外3D打印標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展?fàn)顩r全球推動3D打印標(biāo)準(zhǔn)制定的組織主要有5個，其中最主要的兩個組織是美國材料與試驗協(xié)會增材制造技術(shù)委員會（ASTMF42）與國際標(biāo)準(zhǔn)化組織增材制造技術(shù)委員會（ISO/TC261）。ASTMF42由八個分技術(shù)委員會組成，F(xiàn)42.01測試方法、F42.04設(shè)計、F42.05材料過程、F42.06環(huán)境健康和安全、F42.90行政、F42.91術(shù)語、F42.94戰(zhàn)略規(guī)劃、F42.95美國TAG到ISO/TC261。3D打印技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定的主要組織ASTMF42委員會（3D打印標(biāo)準(zhǔn)）組成圖增材制造標(biāo)準(zhǔn)化探究2、國外3D打印標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展?fàn)顩r2013年7月，ISO/TC261和ASTMF42聯(lián)合制定了3D打印標(biāo)準(zhǔn)。ISO和ASTM將3D打印標(biāo)準(zhǔn)制定劃分為三個層次：一般標(biāo)準(zhǔn)、分類標(biāo)準(zhǔn)、專用標(biāo)準(zhǔn)。一般標(biāo)準(zhǔn)：包括一般概念，常見需求等；分類