2023 AACR 新藥賽道亮點(diǎn)解析

2023

AACR新藥熱門(mén)賽道亮點(diǎn)解析Insight/April

19,2023美國(guó)東部時(shí)間4月

14

~19

日，

2023年度的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）于佛羅里達(dá)州奧蘭多市召開(kāi)

，作為全球最具影響力的腫瘤學(xué)術(shù)盛會(huì)之一

，吸引來(lái)自超過(guò)

2800

多家企業(yè)

2.5

萬(wàn)名專(zhuān)家學(xué)者的參與

，并圍繞腫瘤與免疫、分子治療技術(shù)、早期藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)進(jìn)展等數(shù)十個(gè)大會(huì)議題展開(kāi)討論

，7300

多份

Poster予以公布。

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)專(zhuān)注于全球新藥和早期研發(fā)情報(bào)數(shù)據(jù)的收集

，以藥物發(fā)現(xiàn)、藥理研究、靶點(diǎn)/標(biāo)志物驗(yàn)證等7個(gè)維度的數(shù)據(jù)整合方式，共收錄948篇摘

要

，其中選取了具有新視角/新機(jī)制/新靶點(diǎn)的早期研發(fā)項(xiàng)目

，進(jìn)行詳細(xì)盤(pán)點(diǎn)。n

T細(xì)胞受體療法優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)新型

T

細(xì)胞接合器（TCEs）的設(shè)計(jì)策略橫空出世

，為

T

細(xì)胞療法開(kāi)疆拓土

，百利天恒的

GNC

技術(shù)平臺(tái)

，賦能全球前三個(gè)進(jìn)入臨床的四特異性抗體，并持續(xù)引領(lǐng)新型多特異性抗體的開(kāi)發(fā)?；诿庖邫z查點(diǎn)的雙特異性抗體在增強(qiáng)抗原呈遞和阻止免疫逃逸功能上發(fā)揮協(xié)同作用，

Merus

的

MCLA-129雙抗在克服c-MET依賴(lài)性的

EGFR耐藥方面具有顯著優(yōu)勢(shì)

，貝達(dá)獲得該藥物的中國(guó)區(qū)商業(yè)開(kāi)發(fā)的獨(dú)家許可。n

ADC藥物鋒芒畢露輝瑞大手筆收購(gòu)ADC寡頭

Seagen

，實(shí)現(xiàn)其臨床后期產(chǎn)品布局的協(xié)同互補(bǔ)

，百奧賽圖依托自研平臺(tái)

RenLite?

高通量篩選雙抗ADC發(fā)力布局管線

，

本次

AACR

大會(huì)

，更是有

5

款產(chǎn)品入選

Late-breaking

Research

，研發(fā)實(shí)力不容小覷。ADC

熱度不減

，行業(yè)格局悄然生變

，藥物如何差異化創(chuàng)新

成為制勝關(guān)鍵。n

CAR-T療法尋求破局之道Caribou

Biosciences依托諾獎(jiǎng)得主JenniferA.

Doudna所開(kāi)發(fā)的chRDNA基因編輯技術(shù)

，提高了編輯的特異性

，降低了脫靶事件的發(fā)生率

，為推

進(jìn)現(xiàn)貨型的

CAR-T

提供了強(qiáng)大的工具支撐；阿斯利康入局細(xì)胞療法賽道

，相較于傳統(tǒng)

CAR-T

療法針對(duì)血液腫瘤的廣泛開(kāi)發(fā)

，其以

STEAP2

靶點(diǎn)為

突破口，

向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域發(fā)起沖擊。n靶向治療新焦點(diǎn)—「合成致死」不同于生物藥的百花齊放

，傳統(tǒng)的小分子藥物正在高潛力新靶點(diǎn)上尋求突破口，「合成致死」成為新興熱門(mén)賽道

，除了PARP

外，

POLQ、WEE1、

USP1等靶點(diǎn)的研究也逐漸嶄露頭角

，多家藥企紛紛在本次AACR大會(huì)上公開(kāi)積極非臨床數(shù)據(jù)

，與

PARPi聯(lián)用策略也正在成為一種共識(shí)。概覽摘要01.2023AACR總覽·2023年AACR會(huì)議摘要整體分析02.熱門(mén)生物藥賽道盤(pán)點(diǎn)·多特異性抗體·抗體偶聯(lián)藥物

·

CAR-T細(xì)胞療法03.小分子化藥的新機(jī)遇·

POLQ抑制劑·Wee1

抑制劑

·

USP1抑制劑04.總結(jié)·2023年AACR熱門(mén)生物藥和新靶點(diǎn)匯總CONTENTSn小分子化藥占比達(dá)53%

，生物藥類(lèi)別百花齊

放

，抗體及偶聯(lián)藥物占據(jù)生物藥半壁江山。n中外藥企對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)追捧相近

，賽道競(jìng)爭(zhēng)更加白熱化。外國(guó)藥企更聚焦于抗原呈遞靶點(diǎn)

CD3

和

PRMT5

的開(kāi)發(fā)；CD47

在國(guó)內(nèi)藥企中迅速布局雙抗及抗體融合蛋白

，搶占巨噬細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)先手優(yōu)勢(shì)。

CDKK46n國(guó)內(nèi)企業(yè)參與量相較于去年明顯增多，共98家企業(yè)參加會(huì)議并發(fā)表摘要2023AACR匯總分析

國(guó)內(nèi)企業(yè)

國(guó)外企業(yè)數(shù)據(jù)來(lái)源：

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)KRAS

G12Cn長(zhǎng)三角地區(qū)成為創(chuàng)新藥企培育搖籃同源康、貝達(dá)、翰思生物、德琪醫(yī)藥等一批浙江

本土創(chuàng)新藥企持續(xù)發(fā)力

，著重針對(duì)實(shí)體瘤領(lǐng)域差

異化產(chǎn)品布局。n傳統(tǒng)藥企裝備升級(jí)

，迎來(lái)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型增長(zhǎng)

百利天恒借助多項(xiàng)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物研發(fā)

平臺(tái)

，從生產(chǎn)小分子仿制藥同步接軌開(kāi)發(fā)特異性

抗體

，實(shí)現(xiàn)科創(chuàng)板上市。數(shù)據(jù)來(lái)源：

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)n國(guó)內(nèi)外藥企頭部實(shí)力斬獲摘要數(shù)量相當(dāng)阿斯利康作為本次

AACR

大會(huì)核心贊助商之一共計(jì)發(fā)布

13

篇覆蓋化藥和

ADC

項(xiàng)目摘要；百奧賽圖發(fā)力迅猛

，持續(xù)布局單抗、雙抗及ADC項(xiàng)目，持續(xù)推進(jìn)臨床前藥物開(kāi)發(fā)。四川百利天恒同源康醫(yī)藥康源博創(chuàng)杭州翰思生物貝達(dá)藥業(yè)和譽(yù)生物合肥瀚科邁博生物

德琪醫(yī)藥BayerAGPreludeTherapeuticsHanmi

PharmaRevolutionMedicinesAbionAmgenAstraZenecaZymeworks

Deciphera

Pharma

IncyteCorp.2023AACR國(guó)內(nèi)外企業(yè)披露摘要數(shù)量136757564545877776百奧賽圖先聲藥業(yè)5516熱門(mén)生物藥賽道多特異性抗體ADCC增強(qiáng)型雙抗免疫檢查點(diǎn)雙抗T-cell

Engager02TCE全球首次獲批2022

年

1

月

，全球首款

T

細(xì)胞受體雙特異性療法藥物

Tebentafusp-

tebn

(KIMMTRAK?)

在

FDA

獲批上市

，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。據(jù)Immunocore

上一年度財(cái)報(bào)顯示

，該產(chǎn)品全年銷(xiāo)售額達(dá)

1.4億美元

，并且在30多個(gè)國(guó)家獲批上市。Immunocore

基于其核心

ImmTAC

技術(shù)

，通過(guò)工程化的改造

T

細(xì)胞受

體（TCR）及抗

CD3

的

scFv

，吸引、招募

T

細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周?chē)⒓?/p>

活

T

細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。這種

T

細(xì)胞接合器（T-cellEngager，TCE）

的新概念為實(shí)體瘤的治療開(kāi)辟了新路徑，

引領(lǐng)一眾生物科技企業(yè)

布局這一賽道。腫瘤細(xì)胞表面異質(zhì)性T細(xì)胞導(dǎo)向療法的機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)腫瘤微環(huán)境的影響組織分布差異化T細(xì)胞功能耗竭出現(xiàn)抗藥抗體免疫逃逸機(jī)制TCEs數(shù)據(jù)來(lái)源：

Immunocore官網(wǎng)；ClinCancer

Res.2021

Mar

15;27(6):1595-1603.在研臨床試驗(yàn)：Astellas

正在美國(guó)和日本推進(jìn)管交界處腺癌、胰腺癌的量擴(kuò)展兩個(gè)階段

，計(jì)劃招募RP2D、安全性、耐受性2023AACR首次披露臨床前藥效n

ASP2138

展示了與

CLDN18.2

和

CD3

的選擇性結(jié)合

，而不與CLDN18.2的其他同源物和亞型結(jié)合。n體外重定向

T

細(xì)胞細(xì)胞毒性試驗(yàn)中

，使用表達(dá)

CLDN18.2

的腫瘤細(xì)胞與人外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)組合作為效應(yīng)細(xì)胞。ASP2138顯示出對(duì)表達(dá)CLDN18.2

胃癌或胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性

，并增加了干擾素

γ

的產(chǎn)生和

T

細(xì)胞活化標(biāo)志物的表達(dá)。細(xì)胞毒活性取決于效應(yīng)細(xì)胞與靶細(xì)胞的比例

，以及

CLDN18.2在腫

瘤細(xì)胞上的表達(dá)情況。n

ASP2138

在體內(nèi)人

PBMC

移植的

NOG

小鼠模型中表現(xiàn)出對(duì)表

達(dá)人CLDN18.2

胃癌的抗腫瘤作用。NCT05365581一項(xiàng)適用于CLDN18.2

陽(yáng)性胃或胃食

1/1b

期臨床試驗(yàn)：通過(guò)設(shè)置劑量遞增和劑240名患者入組，

旨在確定ASP2138的

、藥代動(dòng)力學(xué)。n

ASP2138

由Astellas和Xencor共同合作開(kāi)發(fā)

，是一種基于免疫球蛋白G

(IgG)的非

對(duì)稱(chēng)

2+1

形式

T

細(xì)胞雙特異性抗體

，包含二價(jià)人源化抗

CLDN18.2

抗原結(jié)合片段和單價(jià)抗CD3單鏈可變片段。n

設(shè)計(jì)策略：通過(guò)生成

1:2效價(jià)的雙抗更能夠增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及結(jié)合能力

，同時(shí)避免在沒(méi)有腫瘤相關(guān)抗原的情況下激活T細(xì)胞上的CD3。XmAb?

2+1非對(duì)稱(chēng)抗體結(jié)構(gòu)n正常組織中

，CLDN18.2僅在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)

，在胃癌、食道癌、胰腺癌中表達(dá)上調(diào),并且與

PD-L1狀態(tài)無(wú)關(guān)

，無(wú)法從

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)治療中獲益。雙特異性結(jié)構(gòu)域的改良創(chuàng)新—ASP2138TCEs數(shù)據(jù)來(lái)源：Xencor官網(wǎng)、2023AACR

rp·

astellas特異性制導(dǎo)-導(dǎo)航-控制技術(shù)平臺(tái)GuidanceNavigation&Control

(GNC)百利天恒——重組人源化四特異性抗腫瘤的靶向免疫治療藥物

，同時(shí)靶向

CD3、4-1BB、

PD-L1、TAA

靶點(diǎn)的四種不同結(jié)構(gòu)域

，全面激活人體免疫系統(tǒng)

，實(shí)現(xiàn)「初免和活化免疫細(xì)胞（Priming

&

Activation）

+

促進(jìn)免疫細(xì)胞遷移/浸潤(rùn)

至腫瘤組織

（Trafficking&Homing）+持久殺傷腫瘤細(xì)胞

（Killing&Durability）」

三大腫瘤免疫治療功能

，在體內(nèi)重新構(gòu)建起靶向腫瘤的特異性、激發(fā)型免疫攻擊

，獲得突破性療效的潛力。n可同時(shí)結(jié)合四個(gè)腫瘤相關(guān)結(jié)合表位：在生物學(xué)潛能、藥理作用多樣性、疾病治療譜等方面實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。n具有“靶向免疫治療

+抑制逃逸”的效應(yīng)：獲得充分活化且持久效應(yīng)的

T

細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞靶向上調(diào)

PD-L1腫瘤細(xì)胞并形成殺傷。n潛在適應(yīng)癥更多，并有望克服部分腫瘤耐藥：靶向腫瘤上的TAA和

PD-L1

雙靶點(diǎn)，避免因靶點(diǎn)缺失而引起的腫瘤復(fù)發(fā)。四特異性GNC抗體平臺(tái)大顯身手TCEs數(shù)據(jù)來(lái)源：CN110891650A，百利天恒招股書(shū)特異性結(jié)合靶抗原并在體內(nèi)表現(xiàn)出抗腫瘤活性證明了GNC-038

的每個(gè)結(jié)構(gòu)域?qū)傮w抗白血病細(xì)胞溶解活性的具有貢獻(xiàn)

。

與

Blinatumomab相比

，GNC-038

誘導(dǎo)B細(xì)胞腫瘤體積縮小規(guī)模相當(dāng)或更多。生物分布率影響腫瘤靶向效果n在沒(méi)有

PBMC的情況下，接受GNC-039的小鼠觀察到

PR

，在第7天達(dá)到藥物積累最大值。n在

PBMC存在的情況下，接受GNC-039的小鼠觀察到CR，大腦區(qū)域GNC-039增加有所延遲，直到第

15天才達(dá)到單獨(dú)GNC-039治療的第7天水平。小鼠異種移植物中的抗腫瘤活性驗(yàn)證在低劑量GNC-035治療中觀察到腫瘤體積部分縮小，中高劑量下腫瘤縮小體積更大。細(xì)胞溶解后

T

細(xì)胞增殖高度依賴(lài)于PD-L1

結(jié)構(gòu)域的

活性。四特異性抗體藥物2023AACR臨床前研究進(jìn)展GNC-039CD3

×4-1BB

×

PD-L1

×

EGFRvIIIGNC-038CD3

×4-1BB

×

PD-L1

×CD19GNC-035CD3

×4-1BB

×

PD-L1

×

ROR1TCEs數(shù)據(jù)來(lái)源：Systimmune官網(wǎng)PD-L1和OX40均具有高親和性，MC38、KN052在臨床前試驗(yàn)中展現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性n

KN052對(duì)KD值分別為2.38nM和

11.9

nMnKN052在MCA205同源小鼠模型中均表現(xiàn)出了劑量依賴(lài)的抗腫瘤活性nKN052在食蟹猴中的最高非嚴(yán)重毒性劑量測(cè)定為

30mg/kg。KN052在

MC38小鼠模型中的抗腫瘤活性KN052在

MCA205小鼠模型中的抗腫瘤活性n

KN052是由康寧杰瑞開(kāi)發(fā)

，第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的

PD-L1

×

OX40雙特異性抗體。通過(guò)將

PD-L1拮抗劑和OX40激動(dòng)劑結(jié)合到同一個(gè)

抗體分子中，

KN052一方面可以阻止腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸

，一方面

可以刺激

T

細(xì)胞的活化

，并減少

Treg

介導(dǎo)的免疫抑制

，從而達(dá)到協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。n在早前的臨床前研究中，

KN052

表現(xiàn)出了比PD-L1

單抗和

OX40

單抗聯(lián)用更優(yōu)越的活性。n

KN052

正在中國(guó)開(kāi)展臨床

I

期劑量遞增研究

，劑量從

0.01

mg/kg到

9mg/kg

，用于測(cè)試其在晚期實(shí)體瘤（肝癌，

腎癌等）患者中的

安全性和有效性。n免疫檢查點(diǎn)是近年來(lái)腫瘤治療的明星靶標(biāo)，已有多款免疫檢查點(diǎn)單抗上市，重磅藥物頻出n同時(shí)靶向兩個(gè)或多個(gè)免疫檢查點(diǎn)可能會(huì)起到協(xié)同作用，較單靶點(diǎn)藥物產(chǎn)生更好的抗腫瘤治療效果靶向免疫逃逸和T細(xì)胞激活—

KN052BsAbs數(shù)據(jù)來(lái)源：康寧杰瑞官網(wǎng)，Insight數(shù)據(jù)庫(kù)Ag-specificT-cell

proliferationGEN1042促進(jìn)了APC和T細(xì)胞

的增殖活化GEN1042還可以通過(guò)CD40激動(dòng)劑活性促進(jìn)DC細(xì)胞成熟

，通過(guò)4-1BB

激動(dòng)劑活性增強(qiáng)

T

細(xì)胞活化、效應(yīng)功能和TIL細(xì)胞擴(kuò)增。作用機(jī)制GEN1042（BNT312）是Genmab和

BioNTech使用DuoBody平臺(tái)技術(shù)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種雙特異性抗體，通過(guò)條件性CD40介導(dǎo)的抗原呈遞細(xì)胞刺激與4-1BB陽(yáng)性T

細(xì)胞的條件性刺激交聯(lián)來(lái)激活抗腫瘤免疫反應(yīng)?？箤?duì)照藥，GEN1042相比于對(duì)照藥可以增加

DC細(xì)胞與T細(xì)胞的接觸次數(shù)，并且能夠延長(zhǎng)T細(xì)胞/

DC細(xì)胞集群的持續(xù)時(shí)間。數(shù)據(jù)來(lái)源：2021AACRGEN1042增強(qiáng)APC和T細(xì)胞的接觸將活化的T細(xì)胞和自體

DC細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，并在其中加入GEN1042或雙GEN1042—同時(shí)刺激APC與

T細(xì)胞BsAbs臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：Genmab開(kāi)展的一項(xiàng)單藥劑量擴(kuò)增和與帕博利珠單抗和化療聯(lián)用的劑量擴(kuò)展部分研究（NCT04083599）已經(jīng)公布了初步的臨床結(jié)果?？傮w耐

受性良好，并且在患者中顯示出初始的抗腫瘤活性。有效性結(jié)果：在4例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，使用GEN1042

+

PEM

+SoCCTx進(jìn)行治療，其中有2例

PR和2

例

CR。競(jìng)爭(zhēng)格局n據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，

目前僅有兩款CD40×4-1BB

雙特異性抗體類(lèi)藥物處于在研狀態(tài)。

除了

GEN1042

外

，北京免疫方舟的

IMB071703

也已

經(jīng)進(jìn)入

I期臨床用于治療實(shí)體瘤。n

IMB071703

基于自身的XFab

?

平臺(tái)開(kāi)發(fā)，

N端為自主

IP的西達(dá)珠抗體，

C端為天然配體CD40L，

臨床前動(dòng)物試驗(yàn)顯示具有良好的安全性。GEN1042與

PD-1抑制劑聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭n

實(shí)體瘤微環(huán)境中的

T

細(xì)胞耗竭

，可能會(huì)導(dǎo)致潛在的免疫檢查點(diǎn)藥物出現(xiàn)耐藥

現(xiàn)象。n體外細(xì)胞試驗(yàn)中

，與單獨(dú)使用任何一種藥物相比

，GEN1042

與PD-1

抑制劑的聯(lián)用增強(qiáng)了

IFNγ、TNFα等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。n

GEN1042

還可以通過(guò)重建功能失調(diào)的

T

細(xì)胞的功能活性

，結(jié)合

PD-1

阻斷來(lái)放大免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。2023GEN1042同類(lèi)藥物及臨床試驗(yàn)BsAbs數(shù)據(jù)來(lái)源：2022

ESMO作用機(jī)制：MCLA-129是

一

種ADCC增

強(qiáng)

型

雙

特

異

性IgG1Biclonics?

抗體，

同時(shí)靶向EGFR和c-MET。不僅能夠克服c-

MET信號(hào)依賴(lài)性

EGFR-TKI

的耐藥機(jī)制

，并且與單獨(dú)靶向

EGFR

的

藥物相比毒性更低。

MCLA-129

還可以通過(guò)

ADCC

和

ADCP

作用

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的消除。項(xiàng)目交易：2019年

1月

，原研企業(yè)

Merus

已授予貝達(dá)藥業(yè)在中國(guó)

開(kāi)發(fā)和商業(yè)化

MCLA-129的獨(dú)家許可。非巖藻糖基化的

MCLA-129具有更強(qiáng)的ADCC功能，更好的靶向

EGFR和c-MET共表達(dá)的細(xì)胞靶點(diǎn)簡(jiǎn)介：c-MET

和

EGFR

受體在多種

NSCLC

細(xì)胞系中廣泛表達(dá)。在

NSCLC

中，

HGF和

EGF

對(duì)c-MET

的增殖、磷酸化以及重要的信號(hào)中間體表現(xiàn)出協(xié)同作用。c-MET

和EGFR

抑制劑在NSCLC中協(xié)同抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。n

EGFR是多種癌癥治療中的常用靶點(diǎn)，已有多款以

EGFR為靶點(diǎn)的藥物投入臨床使用，但

EGFR-TKI

引起耐藥問(wèn)題降低了臨床使用效果；n在

EGFR-TKI治療后具有獲得性耐藥的腫瘤中有

5-22%發(fā)生c-MET

擴(kuò)增，

EGFR

與

c-MET

可能是治療

NSCLC

的協(xié)同靶點(diǎn)。克服c-MET依賴(lài)性

EGFR耐藥—

MCLA-129BsAbsMCLA-129有效逆轉(zhuǎn)了厄洛替尼的耐藥性數(shù)據(jù)來(lái)源：2019AACR臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

Merus開(kāi)展的

I/II期試驗(yàn)已公布中期臨床結(jié)果（NCT04868877），

該試驗(yàn)包含劑量遞增階段和劑量擴(kuò)展階段。臨床試驗(yàn)結(jié)果：

MCLA-129

具有良好的安全性和可控的耐受性

，確定了RP2D為1500mg

IVQ2W

，在此濃度下對(duì)c-MET和

EGFR靶點(diǎn)的抑制率可達(dá)到95%以上。在

18

名可評(píng)估療效的患者中

，有

2

名患者為確認(rèn)的

PR，另有

4

名患者病灶縮小

20%以上。臨床前試驗(yàn)表明MCLA-129與埃萬(wàn)妥單抗的ADCC活性相當(dāng)n

Genmab

和強(qiáng)生制藥合作開(kāi)發(fā)的埃萬(wàn)妥單抗與

MCLA-129

同為xc-MET雙抗，其非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥已被

FDA和

EMA批準(zhǔn)上市n

臨床前試驗(yàn)對(duì)比了

MCLA-129

和埃萬(wàn)妥單抗的

ADCC

與

ADCPMCLA-129與埃萬(wàn)妥單抗相比效果相當(dāng)或更優(yōu)。EGFR?；钚浴CLA-129研究進(jìn)展2023BsAbs圖片來(lái)源：2022

EORTC-NCI-AACR；2023AACR熱門(mén)生物藥賽道抗體偶聯(lián)藥物抗體-免疫調(diào)節(jié)劑偶聯(lián)物單抗ADC雙抗ADC03據(jù)

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)顯示，Seagen作為ADC藥物的先驅(qū)，與多家生物醫(yī)藥公司展開(kāi)了合作，參與47款A(yù)DC藥物的開(kāi)發(fā)（已有

14款研發(fā)終止），其中7款抗腫瘤藥物已獲批上市，

4款在中國(guó)上市。Seagen參與的已上市ADC藥品名稱(chēng)

靶點(diǎn)轉(zhuǎn)讓方受讓方交易類(lèi)型*加粗表示已在中國(guó)內(nèi)地上市Seagen

在選擇靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)時(shí)也極具創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)性。部分處于臨床研究中的ADC被終止：其中AGS-16C3F（ENPP3）

因臨床

II期結(jié)果

不佳，

SGN-352A（SLAMF6）

和ASG-5ME（SLC44A4）

因戰(zhàn)略調(diào)整，AGS-67E（CD37）則原因未披露。SEAGEN在研靶點(diǎn)全球研發(fā)進(jìn)度分布S

LC

4

4

A

4SLIT

RK

6LY

6

EWTA TIM

-

1

SLAM

F

6CD

4

8

IT

GB

6

FC

RL

5 LIV

-

1MELT

F

ST

NE

NPP

3 AL

PPSTEA

P

1

FU

T

3

CD

3

7 B7

-

H411111111

11

11

121

21

31

1

1

12

22

43

23

臨床II/III期臨床II期臨床I/II期臨床I期臨床前（包括批準(zhǔn)臨床）維迪西妥單抗HER2榮昌生物Seagen授權(quán)/許可戈沙妥珠單抗TROP2Immunomedics授權(quán)/許可；合作（已終止）TisotumabvedotinFIIIGenmab授權(quán)/許可；合作Seagen再鼎醫(yī)藥授權(quán)/許可維布妥昔單抗CD30千禧制藥（武田）Belantamab

mafodotinBCMA葛蘭素史克合作維恩妥尤單抗Nectin-4Agensys（安斯泰來(lái)）維博妥珠單抗CD79B基因泰克（羅氏）極高的創(chuàng)新和商業(yè)化能力使Seagen備受

MNC的矚目。就在今年3月份，輝瑞宣布以430億美元成功收購(gòu)了Seagen，為其在ADC市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。ADC

巨頭Seagen終被輝瑞收入麾下ADC數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)3711493SGN-B6A的臨床前研究n體內(nèi)外研究表明

，SGN-B6A

處理后會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)

胞顯示出

ICD關(guān)鍵標(biāo)志

，然后促進(jìn)激活和募集免疫

細(xì)胞到腫瘤環(huán)境。n表達(dá)整合素β6的同基因模型中

，針對(duì)整合素β6的

vedotin

ADC

顯示出與免疫療法的組合活性，支持SGN-B6A與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。初步臨床結(jié)果n

目前臨床

I

期研究正在進(jìn)行中（NCT04389632），

中期結(jié)果顯示單藥具有良好的安全性和耐受性；在非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和食管癌中展現(xiàn)出有前景的療效

，在

27

例非小細(xì)胞肺癌患者中BICR評(píng)估的cORR為

33.3%。SGN-B6A作用機(jī)制Seagen針對(duì)設(shè)計(jì)了首個(gè)

ITGB6靶向ADC藥物SGN-B6A。SGN-B6A是一種vedotinADC，通過(guò)蛋白

酶可裂解的

MC-VC接頭將整合素

β6靶向的單抗

h2A2與微管破壞劑

MMAE偶聯(lián)，通過(guò)

MMAE介導(dǎo)的

細(xì)胞毒性、旁觀者效應(yīng)和免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）發(fā)揮抗腫瘤活性。n整合素（Integrin）αvβ6是一種上皮特異性整合素。雖然整合素通過(guò)α和

β亞基組成不同亞型，而

β6僅與αv形成單一異源二聚體，因此

ITGB6的功能完全與整合素αvβ6相關(guān)。整合素αvβ6不在健康成人上皮細(xì)胞中表達(dá)，但在胚胎發(fā)生、組織修復(fù)和腫瘤發(fā)生過(guò)程中上調(diào)。αvβ6

已顯示可調(diào)節(jié)侵襲、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)并激活TGF-β1。大量研究報(bào)道證明整合素αvβ6在多種上皮癌中表達(dá)顯著上調(diào)，尤其是在腫瘤侵襲邊緣，因此與腫瘤侵襲密切相關(guān)。SGN-B6A—首個(gè)

ITGB6靶向ADC具有較好前景ADC數(shù)據(jù)來(lái)源：Seagen官網(wǎng)阿斯利康重押ADC對(duì)于ADC領(lǐng)域

，阿斯利康也是雄心勃勃

，更是在憑借大獲成功的德曲妥珠單抗（DS-8201）躍升至全球ADC

的前端梯隊(duì)。雖然沒(méi)有像

Seagen一樣有過(guò)硬的ADC技

術(shù)

，但它通過(guò)與

ADC

Therapeutics、第一三共、康諾亞生物等公司合作

，收購(gòu)

MedImmune

和

Spirogen

這些有獨(dú)特抗體或

ADC

技術(shù)的公司

，不斷壯大其

ADC

布局（目前在研ADC項(xiàng)目達(dá)9款）。B7-H4成為腫瘤免疫新興靶點(diǎn)B7-H4（B7x/B7S1/VTCN1）屬于

T

細(xì)胞共抑制分子

B7

家族

，是一種

I

型跨膜蛋白

，在健康的正常組織中表達(dá)有限

，但在多種腫瘤類(lèi)型中過(guò)度表達(dá)

，最常見(jiàn)于三陰性乳腺癌

、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和膽管癌

。

B7-H4在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著極其重要的作用

，通過(guò)抑制T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞周期

，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫n

AZD8205

是其自研的第一款運(yùn)用其專(zhuān)有

linker-

warhead技術(shù)的

B7-H4靶向ADC；n通過(guò)可裂解的接頭將單抗

INT016與TOP1抑制劑

彈頭AZ'0132連接，

DAR值為8。AZD8205—靶向腫瘤免疫新型靶點(diǎn)/標(biāo)志物

B7-H4B7-H4在不同類(lèi)型癌癥中的表達(dá)情況

B7-H4促免疫逃逸機(jī)制ADC數(shù)據(jù)來(lái)源：Podojiletal.

Immunol

Rev2017；2022ASCO反應(yīng)

，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。2023AACR再次驗(yàn)證抗腫瘤活性n

AZD8205

單藥（3.5

mg/kg,

IV,

SD）在三陰性乳腺癌、卵巢癌、膽管癌患者的

PDX

模型

中總體反應(yīng)率分別為75%、64%和21%n在

PARP抑制劑耐藥或低

B7-H4表達(dá)

PDX模型中

，與AZD5305聯(lián)用再次證明了比單一療

法更高的抗腫瘤活性n與抗

PD-L1抗體聯(lián)用時(shí)的抗腫瘤功效增強(qiáng)ASCO公布良好的臨床前療效單藥在三陰性乳腺癌效果顯著

，在

PDX

模型中客觀緩解%；在CDX

模型中

，表現(xiàn)出劑量依賴(lài)的抗腫瘤活性

，與抑制劑AZD5305聯(lián)用抑瘤效果顯著強(qiáng)于單藥

，且在一段時(shí)

間達(dá)到了完全緩解。目前處于臨床

I/II期（NCT05123482）評(píng)估單藥在晚期或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤中（包括但不

限于乳腺癌、膽道癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌）的安全性、耐受性和療效。AZD8205—靶向腫瘤免疫新型靶點(diǎn)/標(biāo)志物

B7-H4ORR

=objectiveresponserate；QDx28

=every

28

days

SD

=singledose；IV

=intravenoustherapy數(shù)據(jù)來(lái)源：2022ASCO；2023AACR2022AZD8205

率為

69

PARP1TNBC

PDX（

3.5

mg/kg

）ADC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)ORR=69%

(18/26)-30阿斯利康的機(jī)遇n

阿斯利康另一款自主研發(fā)的

FRα

靶向

ADC

AZD5335

選擇偶聯(lián)其專(zhuān)用

TOP1

抑制劑

AZ14170132，

DAR值為

8

，不同于

ELAHERE

的載荷微管蛋白抑制劑

DM4。n正在開(kāi)展的臨床

I/II

期（NCT05797168）試驗(yàn)旨在評(píng)估單藥及與

PARP1

抑制劑AZD5305聯(lián)用治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性及初步療效。本屆AACR首次披露其在FRα陽(yáng)性卵巢癌中的臨床前療效n

AZD5335（2.5

mg/kg,

IV,

SD)

在

CDX

中

TGI

為

75%

—

94%

；

PDX

中，14/17（82%）達(dá)到了最佳腫瘤皺縮

>

30%。n

AZD5335

在

FRα表達(dá)水平較低的模型中也展現(xiàn)出活性（75%

的細(xì)胞

FRα

染

色為2+)

，預(yù)計(jì)代表無(wú)法接受

MTI-ADC（IMGN853）治療的患者。n相同或更高劑量下

，在FRα

低-中表達(dá)的兩種

PDX模型中，AZD5335比

FRα-MTI

benchmarkADC有更好的抗腫瘤活性。OV0857-CIS

PDX中抗腫瘤活性SD

=single

dose；IV

=intravenous

therapy；TGI

=tumor

growth

inhibitionFRα靶點(diǎn)簡(jiǎn)介競(jìng)爭(zhēng)格局n

葉酸受體

α（FRα)在非惡性組織中的表達(dá)有局限性

，然而已觀察到在多種實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)

，包括卵巢癌、三陰性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌

，使其成為腫瘤領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)。據(jù)

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)當(dāng)前靶向

FRα藥

物共有34款

，其中

11款為ADC。n

ELAHERE（IMGN853）是第一款上市的

FRα

靶向

ADC

，于

2022

年

11

月

在美國(guó)加速獲批上市用于治療FRα陽(yáng)性、鉑類(lèi)耐藥的卵巢上皮癌（EOC）

、輸卵管癌和腹膜癌成人患者。

FORWARD

I

試驗(yàn)最近報(bào)道在鉑類(lèi)耐藥EOC

患221241FRα-MTI2.5

mg/kg95%2%5.0

mg/kg96%24%AZD5335—

FRα靶向ADC用于治療卵巢癌和肺腺癌者中顯示出療效優(yōu)于化療

，在

FRα高表達(dá)亞組中有優(yōu)勢(shì)但仍沒(méi)有顯著性差異.ADC靶向

FRα的成分類(lèi)別分布批準(zhǔn)上市

申請(qǐng)上市

臨床III期

臨床II期藥物

AZD5335數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；2023AACR其他CAR

-T臨床前（包括批準(zhǔn)臨床）劑量（IV,

SD）雙特異性抗體單特異性抗體TIL細(xì)胞療法臨床I/II期臨床I期1化藥ADCTGI3111423311111藥品名稱(chēng)靶點(diǎn)載荷研發(fā)階段YH-012HER2x

TROP2EGFRx

METEGFRx

MUC1HER3

x

METvcMMAEPTK7x

TROP2EGFRx

TROP2YH-013BSA-01BCG022BCG033DM001DM002HER3x

MUC15T4x

METPreclinicalLeads

selectionDM004雙抗ADC具有多種潛在優(yōu)勢(shì)，但開(kāi)發(fā)具有挑戰(zhàn)：n同時(shí)靶向兩種TAA

能夠進(jìn)一步提高組織特異性和選擇性，降低脫靶引起的毒性。n通過(guò)交聯(lián)作用促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞，提高毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率。RenLite?n

RenLite?是百奧賽圖用于雙抗ADC

研發(fā)的技術(shù)平臺(tái)，

RenLite?小鼠產(chǎn)生的全人共同輕鏈雙抗骨架能解決雙抗開(kāi)發(fā)中的雙鏈錯(cuò)配的問(wèn)題。同時(shí)結(jié)合

KIH技術(shù)連接兩個(gè)母本單抗的重鏈，可組成具有單抗結(jié)構(gòu)的雙抗分子。百奧賽圖在AACR2023上發(fā)表多篇摘要展示其雙抗ADC管線：n2023

年

AACR

收錄了

8

篇基于

RenLite?

開(kāi)發(fā)的全人雙抗

ADC

相關(guān)研

究

，其中

BCG022和

BCG033也是首次披露。n在雙抗靶點(diǎn)組合的選擇上，

EGFR/TROP2

等已經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證、且廣泛在腫

瘤中高表達(dá)的靶點(diǎn)更容易受到青睞。在此基礎(chǔ)上

，第二個(gè)

TAA

的選擇更有

針對(duì)性：例如針對(duì)TNBC的

BCG033選擇了

PTK7n據(jù)LBA

摘要披露

，百奧賽圖的雙抗

ADC

均采用

vcMMAE

作為細(xì)胞毒素。CMCPreclinicalLeads

selectionLeads

selectionPreclinical百奧賽圖—基于

RenLite?

平臺(tái)達(dá)成高通量篩選雙抗ADCBsADC數(shù)據(jù)來(lái)源：百奧賽圖官網(wǎng)；2023AACRCMCYH013

旨在用于

MET依賴(lài)

EGFR-TKI耐藥型

NSCLC患者n盡管小分子EGFR-TKI作為NSCLC的一線治療上取得了成功

，但

很難避免發(fā)生獲得性耐藥

，從而限制了患者的臨床獲益。nMET

擴(kuò)增則是旁路激活導(dǎo)致的EGFR-TKI

獲得性耐藥的最常見(jiàn)原因。

同時(shí)靶向

EGFR和

MET能潛在克服

EGFR-TKI導(dǎo)致的耐藥。臨床前結(jié)果：動(dòng)物模型中抗腫瘤活性?xún)?yōu)于AmivantamabnYH013雙抗在能夠比母本抗體和單價(jià)抗體更好地結(jié)合腫瘤細(xì)胞系。n并且在

CDX

NCI-H1975模型和

PDX模型中相比

Amivantamab

具有更優(yōu)異的抗腫

瘤活性。YH-013—

EGFR

x

MET雙抗ADC展現(xiàn)出良好抗腫瘤活性BsADC數(shù)據(jù)來(lái)源：百奧賽圖官網(wǎng)；2023AACR三種

MoAs協(xié)同促進(jìn)抗腫瘤效果nAbbvie

開(kāi)發(fā)的

GRM

激動(dòng)劑在驅(qū)動(dòng)

GR

轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞凋亡方面與地塞米松

和潑尼松龍相比

，效力分別高

15和

150倍（EC50為0.2nM）。n在

DLBCL的

CDX和

PDX

模型中

，ABBV-319

顯示出了優(yōu)越的抗腫瘤活性。在人源化小鼠模型中，

因藻巖糖基化修飾的

αCD19-mAb

增強(qiáng)了

ADCC

效

應(yīng)

，帶來(lái)了更好的療效。未被滿足的臨床需求n糖皮質(zhì)激素是B細(xì)胞腫瘤

SoC的重要組成部分（如

R-CHOP

、

Hyper-

CVAD）

，長(zhǎng)期的全身性治療會(huì)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)和獲得性耐藥。nABBV-319是Abbvie

開(kāi)發(fā)的一款

IgG1

anti-CD19

抗體-糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑（GRM）偶聯(lián)物，

旨在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)降低糖皮質(zhì)激素的相關(guān)毒性。在研臨床試驗(yàn)（NCT05512390）Abbvie

在

2022

年

ASH

會(huì)議上公開(kāi)了

ABBV-319

的臨床計(jì)劃：一項(xiàng)在成人

R/R

B細(xì)胞惡性腫瘤患者中的開(kāi)放標(biāo)簽的I期研究，

旨在確定ABBV-319的RP2D、安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。總共計(jì)劃入組

114名患者。n通過(guò)抗體抑制CD19/BCR信號(hào)傳導(dǎo)，抑制

PI3K/Akt通路以及癌細(xì)胞增殖n載荷能激活胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡ABBV-319—α-CD19Steroid

ADC用于治療

B細(xì)胞腫瘤n抗體

Fc端介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞SteroidADCABBV-319的抗腫瘤作用機(jī)制數(shù)據(jù)來(lái)源：Abbvie官網(wǎng)；2023AACRn免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥機(jī)制通常包括免疫逃逸、

IFN信號(hào)通路的下調(diào)等。在腫瘤微環(huán)境中刺激先天免疫細(xì)胞則是克服耐藥的一種潛在手段。ncGAS-STING通路在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用

，然而STING激動(dòng)劑的全身給藥可能會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞因子相關(guān)的不良反應(yīng)

，限制了其臨床應(yīng)用。利用抗體偶聯(lián)，全身給藥克服劑量限制nTAK-500

是武田制藥研發(fā)的，

由一個(gè)

IgG1

anti-CCR2

抗體和

STING

激動(dòng)劑（基于TAK-676）

通過(guò)

一個(gè)

可

裂解

的馬

來(lái)酰

亞胺型

連接

子

偶

聯(lián)而

成的新

型ISAC（ImmuneStimulatingAntibodyConjugate）。TAK-500的作用機(jī)制：武田制藥在AACR2023上首次公開(kāi)臨床前研究成果nNSCLC

的

CCR2表達(dá)水平顯著高于其它癌種（CRC和

PDAC）。瘤內(nèi)

骨髓細(xì)胞中的CCR2水平增高常與

EGFR/KRAS激活突變和

PD-L1表

達(dá)相關(guān)。n在小鼠模型中，

mTAK-500能使CD8+T細(xì)胞積累和激活，產(chǎn)生抗腫

瘤活性。表達(dá)CCR2的

mMDSC基線水平與抗腫瘤反應(yīng)呈正相關(guān)。αEGFR-172ADCEGFRIMSA172ImmuneSensor臨床前IMGS-501PD-L1/L2STING激動(dòng)劑ImmunoGenesis臨床前已開(kāi)展首次人體研究（NCT05070247）

，有望克服CPI耐藥n一項(xiàng)

Ia/Ib期開(kāi)放標(biāo)簽研究正在進(jìn)行中。旨在評(píng)估TAK-500單藥或聯(lián)

合帕博利珠單抗在晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性。免疫反應(yīng)

，將表達(dá)

CCR2

的髓系細(xì)胞重編程為炎癥表型

，并阻斷抑制性

TAMs

募集。偶聯(lián)STING激動(dòng)劑的ADC競(jìng)爭(zhēng)格局TAK-500CCR2TAK-676Takeda臨床

I

期：實(shí)體瘤藥品名稱(chēng)靶點(diǎn)載荷企業(yè)全球最高狀態(tài)TAK-500—「Cold-to-Hot」策略靶向?qū)嶓w瘤微環(huán)境n載荷的STING激動(dòng)劑可以激活

IFN

的表達(dá)

，從而刺激腫瘤局部的先天免疫和適應(yīng)性JAB-X1800CD73

JAB-27670加科思臨床前n抗體部分靶向表達(dá)

CCR2

的腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞ISAC數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；2023AACR；2022ASCO臨床

I

期：

實(shí)體瘤STING激動(dòng)劑XMT-2056MersanaHER2ADC的差異化優(yōu)化思路，實(shí)現(xiàn)Me-better或

Best-in-classn抗體靶向的抗原要具備在腫瘤組織中高表達(dá)，且正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)

A

n抗原應(yīng)當(dāng)有內(nèi)化特性，從而結(jié)合抗體后可使ADC藥物進(jìn)入細(xì)胞n選擇雙特異性抗體可以識(shí)別兩種不同抗原，提高內(nèi)化效率n優(yōu)化理化性質(zhì)，提升整體ADC穩(wěn)定性；安全性更佳n從細(xì)胞毒素到其他分子：

Degrader-AntibodyConjugatesetc

…HER2TROP28322112023AACR中的ADC靶點(diǎn)分布n今年發(fā)表在AACR

中ADC相關(guān)的摘要

，其中抗體靶點(diǎn)的選擇還是以

HER2、TROP2等已被臨床驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)最為豐富。n在載荷的選擇上

，TOP1

抑制劑明顯高于

Tubulin

抑制劑

，成為現(xiàn)下

ADC

藥物最火熱的細(xì)胞毒素。n

克服高

DAR值引起的隨機(jī)修飾n新的

linker可能帶來(lái)更多樣的藥物構(gòu)型：光剪切ADC，點(diǎn)擊釋放ADC等賽道火熱，

ADC藥物如何差異化創(chuàng)新ADCsTOP1TubulinSTING

POL

II

GR數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；YJinetal.,

Pharmacol

Rev.,2022CD276FRαIL13RA2抗體靶點(diǎn)分布載荷靶點(diǎn)分布HER3MET

EGFRGSPT1TLR7/8DC191612446277熱門(mén)生物藥賽道CAR-T細(xì)胞療法現(xiàn)貨型基因編輯CAR-T04企業(yè)概覽Caribou

Biosciences創(chuàng)立于2011年，由基因編輯先驅(qū)、2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)

得主JenniferA.

Doudna教授和她的學(xué)生

Rachel

E.

Haurwitz與James

Berger和

MartinJinek聯(lián)合創(chuàng)立。該公司致力于利用CRISPR基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)新一代同種異體免疫細(xì)胞療法，包括CAR-T和CAR-NK細(xì)胞療法。管線布局技術(shù)平臺(tái)同種異體，多重裝甲Caribou

Biosciences—推進(jìn)現(xiàn)貨型CAR-T、

CAR-NK療法基因編輯改造、源于iPSC

的

CAR-NK

細(xì)

胞療法現(xiàn)貨型免疫隱形免疫檢查

點(diǎn)阻斷CRISPRhybrid

RNA-DNA(chRDNA)——精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)基因編輯構(gòu)建的下一代CAR-T細(xì)胞療法CAR-TAbbVie合作項(xiàng)目血液腫瘤實(shí)體瘤減少AEs增強(qiáng)抗腫

瘤活性數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)、Caribou招股書(shū)擴(kuò)大市場(chǎng)通過(guò)免疫隱形和免疫檢查點(diǎn)阻斷設(shè)計(jì)

，增強(qiáng)抗腫瘤活性n基于流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)

，驗(yàn)證了表達(dá)B2M-HLA-E融合基因的

CB-012

表現(xiàn)出對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的抗性。n

CB-012

上的

PD-1表達(dá)受阻并且在

re-challenge測(cè)試中始終保持細(xì)胞毒性潛力。CB-012PD-1敲除延長(zhǎng)OSOverallsurvivalanalysisn將

HL-60-GFP-ffLuc+

腫瘤細(xì)胞植入NSG

小鼠建立

AML

模型

，單劑量給予vehicle或CB-012后

，采用活體成像觀察腫瘤變化。CB-012組腫瘤得到顯著控制

。

中位生存期：Vehicle,35days;CB-012,138days(p

=0.0001vsvehicle)。Control,59

days

(p

<0.0001vsvehicle)。CB-012的作用機(jī)制n

CB-012是一種同種異體、抗

CLL-1（CD371）

CAR-T

細(xì)胞療法

，用于治療r/r

AML

，預(yù)計(jì)將

于2023年向

FDA遞交

IND

申請(qǐng)。n

CB-012

通過(guò)

Cas12a

chRDNA

技術(shù)對(duì)

T

細(xì)胞

進(jìn)行

5處基因編輯

，采用免疫隱形和免疫檢查點(diǎn)

阻斷設(shè)計(jì)策略，

旨在增強(qiáng)抗腫瘤活性。2全人源anti-CLL-1CAR轉(zhuǎn)基因位點(diǎn)特異性插入TRAC

基因減少隨機(jī)整合，靶向腫瘤抗原多樣3PD-1

KO阻止與

PD-L1配體結(jié)合，增強(qiáng)抗腫瘤活性n

CB-012與未敲除

PD-1的CAR-T

細(xì)胞相比具有更優(yōu)越

的生存期延長(zhǎng)。

中位生存期：

Vehicle,

20

days;

CB-012,

84

days

(p

<0.0001vsvehicle);n

CLL-1是一種

II型跨膜糖蛋白

，在AML腫瘤細(xì)胞和白血病干細(xì)胞上高度表達(dá)

，但不在正常造血

干細(xì)胞上表達(dá)。5B2M

KO減少

HLA-Ⅰ類(lèi)分子呈遞和T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)基因編輯位點(diǎn)和作用CB-012OthersCB-012—Give

CAR-T

Five！B2M-HLA-E

融合轉(zhuǎn)基因插入天然

B2M基因減弱

NK細(xì)胞介導(dǎo)的同種異體移植排斥反應(yīng)顯著減少腫瘤負(fù)荷，TumorsizeanalysisTRAC

KO消除TCR表達(dá)，預(yù)防移植物抗宿主病CAR-T數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；2023AACR；Caribou投資者文檔多樣41戰(zhàn)略布局交易內(nèi)容阿斯利康對(duì)細(xì)胞療法賽道可謂是蓄謀已久。據(jù)

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示：n早在2018年，阿斯利康就與

ProcellaTherapeutics達(dá)成合作，共同開(kāi)

發(fā)針對(duì)心力衰竭的干細(xì)胞療法。n2022年

11月，阿斯利康啟動(dòng)以高達(dá)

3.2億美元的里程碑付款收購(gòu)致力于

實(shí)體瘤TCR-T療法的

Neogene。阿斯利康腫瘤學(xué)部執(zhí)行副總裁在訪談中曾表示，在CAR-T療法方面，該公司聚焦于兩個(gè)方向：n能否將細(xì)胞療法用于治療實(shí)體瘤，達(dá)到目前尚未達(dá)到的療效；n

能否生成「現(xiàn)貨型」解決方案。細(xì)胞療法項(xiàng)目概覽n據(jù)Insight

數(shù)據(jù)庫(kù)顯示：阿斯利康目前擁有

4

個(gè)細(xì)胞療法項(xiàng)目

，主要專(zhuān)注于實(shí)體瘤領(lǐng)域。其中

，C-CAR031

為校企合作項(xiàng)目；AZD5851由西比曼開(kāi)發(fā)和制造；

NT-

125通過(guò)收購(gòu)

Neogene獲得。AZD5851

CAR-T

GPC3

肝細(xì)胞癌臨床前未參會(huì)2023AACR首次亮相CAR-T項(xiàng)目—AZD0754nAZD0754是dnTGF-βRII（顯性負(fù)性TGF-β受體

II型）裝甲、

STEAP2靶向的第二代

CAR-T，是為

CAR-T

在實(shí)體瘤治療中療效不佳提供的解決方案，主要用

于前列腺癌的治療。n裝甲dnTGF-βRII能夠與TGF-β

受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合

TGF-β

并中和

TGF-β

介導(dǎo)抑制性信號(hào)，提高

CAR-T

的增殖和擴(kuò)增潛力。交易信息轉(zhuǎn)讓方受讓方

交易類(lèi)型合作收購(gòu)AZD0754CAR-TSTEAP2前列腺癌臨床前LB085.靶點(diǎn)驗(yàn)證、藥效評(píng)估NT-125

TCR-T

未披露實(shí)體瘤批準(zhǔn)臨床未參會(huì)阿斯利康—吹響進(jìn)軍細(xì)胞療法的號(hào)角藥品名稱(chēng)成分類(lèi)別

靶點(diǎn)適應(yīng)癥

在研進(jìn)度2023AACRCT097.

HCC患者中初步驗(yàn)證安全性、有效性、

PKStem

cell

technologyCAR-T企業(yè)收購(gòu)GPC3

肝細(xì)胞癌

臨床I期數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；2023AACRC-CAR031CAR-TSTEAP2競(jìng)爭(zhēng)格局n據(jù)Insight

數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，

目前全球僅有阿斯利康和再生元布局STEAP2

靶點(diǎn)，

賽道涉及CAR-T、單/雙抗和ADC

，階段均處于臨床前研究。n

前列腺癌為冷腫瘤→對(duì)免疫療法不敏感n

PSMA和

PSCA在正常組織表達(dá)且具有

脫靶效應(yīng)→不良反應(yīng)n次優(yōu)的治療指數(shù)STEAP2—前列腺癌潛在靶點(diǎn)nSTEAP2是一種在前列腺癌中過(guò)度表達(dá)的抗原

，其在正常前列腺中的表達(dá)是其他組織（如腦和肝臟）的10

倍以上

，并且在前列腺癌細(xì)胞中呈指數(shù)表達(dá)。nSTEAP2在前列腺癌的所有階段均高表達(dá)

，且不依賴(lài)雄激素

，這是治療雄激素依賴(lài)和不依賴(lài)/晚期前列腺癌的關(guān)鍵特征。藥品名稱(chēng)成分類(lèi)別企業(yè)適應(yīng)癥在研進(jìn)度n

良好的體外特性n在

CDX

和

PDX

中具

有強(qiáng)大的劑量依賴(lài)性n安全性良好STEAP2靶向ADCADC再生元AZD0754—挑戰(zhàn)實(shí)體瘤的CAR-T療法AZD0754—dnTGF-

βRII

裝甲

、

STEAP2

靶向CAR-TSTEAP2

在前列腺

癌組織高表達(dá)

，在

正常組織低表達(dá)預(yù)計(jì)

2023年

進(jìn)入臨床CAR-TSTEAP2/CD3靶向雙抗雙抗再生元抗STEAP2抗體

單抗

再生元數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；2023AACR；Human

ProteinAtlas藥理研究

INDAZD0754

CAR-T阿斯利康2023AACR成果展示未滿足的臨床需求靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證藥物發(fā)現(xiàn)前列腺癌臨床前小分子化藥潛力新靶點(diǎn)Wee1抑制劑POLQ抑制劑USP1抑制劑05POLQ合成致死機(jī)制n

DNA

雙鏈斷裂

(DSB)

的修復(fù)對(duì)于基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞存活至關(guān)重要。存在三種DSB修復(fù)途徑：

同源重組(HR)、非同源末端連接(NHEJ)

，微同源介導(dǎo)的末端連接(MMEJ)聯(lián)系

PARPi為轉(zhuǎn)化熱點(diǎn)之一n作為卵巢/腹膜/輸卵管癌的

一線維持用藥

，奧拉帕利大

獲成功n相同通路上下游加強(qiáng)，

POLQi

作為

PARPi

的替代/補(bǔ)充療法發(fā)展具有潛力2023AACR首次公開(kāi)SS008871及其積極的非臨床數(shù)據(jù)有效性體內(nèi)外驗(yàn)證n

IC5022

nM，伴隨強(qiáng)

烈抑制細(xì)胞

MMEJ通

路n

抑制

BRCA2缺陷（一

種

HRD）細(xì)胞系增殖，

選擇性

>125

×倍n

抑制

BRCA2缺陷異種

移植模型腫瘤生長(zhǎng)安全性良好n

血液毒性風(fēng)險(xiǎn)低于奧拉帕利：對(duì)譜系特異性（骨髓、紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞）細(xì)胞分化和存活沒(méi)有顯著抑制作用vs.奧拉帕利顯著抑制造血干細(xì)胞的分化

和存活n

耐受高劑量：小鼠高劑量治療

后未觀察到臨床異常協(xié)同

PARPi驗(yàn)證n

聯(lián)合奧拉帕利，協(xié)同

抑制

BRCA2缺陷和

MDA-MB-436細(xì)胞

系增殖n

聯(lián)合奧拉帕利，協(xié)同

抑制

BRCA2缺陷異

種移植模型腫瘤生長(zhǎng)n

MMEJ有一種特殊形式，稱(chēng)

為依賴(lài)

DNA聚合酶theta

(POLQ)的末端連接

(TMEJ)n在

HR

缺陷

(HRD)

腫瘤中，

同時(shí)抑制POLQ

干擾

DSB

修復(fù)

，實(shí)現(xiàn)合成致死n

Artios

攜

3

款

強(qiáng)勢(shì)開(kāi)局n

暫無(wú)臨床結(jié)果

驗(yàn)證n

國(guó)內(nèi)首家且唯

一入局

POLQi

，SS008871

的

非臨床

數(shù)據(jù)值A(chǔ)RT558SS008871先聲藥業(yè)PolThetaIdeaya藥品名稱(chēng)原研企業(yè)

適應(yīng)癥在研進(jìn)度SS008871—國(guó)內(nèi)首款

POLQi登場(chǎng)廣闊競(jìng)爭(zhēng)空間中，國(guó)內(nèi)首家SS008871值得關(guān)注圖片來(lái)源：Patterson-Fortinetal.,CancerRes,

2020數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；2023AACRART4215

乳腺癌臨床

I/II

期POLQRP15081

Rhizen實(shí)體瘤ART899

Artios得關(guān)注RepareRP-2119RP-6685臨床前腫瘤

IMP7068擁有更好的臨床前藥效n靶向性：WEE1/PLK1選擇性比Adavosertib高435倍n多種細(xì)胞系、小鼠模型（結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮癌）得到藥效驗(yàn)證n

PK/TK：半衰期長(zhǎng)、暴露水平高、耐受性良好IMP7068單臂

I期結(jié)果積極WEE1n

WEE1屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶

，通常在腫瘤中高表達(dá)；作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋

白

，通過(guò)調(diào)節(jié)

CDK1/2

或

H2B

實(shí)現(xiàn)

S、G2/M

期阻滯。暫停有絲分裂為修復(fù)

受損

DNA提供時(shí)間

，維持染色質(zhì)完整性。n抑制WEE1能導(dǎo)致持續(xù)復(fù)制應(yīng)激，使受損

DNA積聚至一定程度從而誘導(dǎo)腫瘤

細(xì)胞凋亡。登記號(hào)預(yù)招募樣本

耐受劑量NCT0476886835024

300

mg主要終點(diǎn)（安全性）次要終點(diǎn)（有效性）TRAE：

25%TRAE

(≥grade

3)

：

13%實(shí)體瘤SD：（整體）

結(jié)直腸癌（亞組）64%

SD：

7.1%登記號(hào)樣本主要終點(diǎn)適應(yīng)癥NCT02101775124mPFSHR=0.55（95%CI

，

0.35-0.90）

P=0.015卵巢癌NCT01357161121（vs.

安慰劑）HR=0.63（95%CI

，

0.38-1.06）

P=0.080卵巢癌NCT0357931680ORR（聯(lián)

vs.單）+奧拉帕利：29%（90%CI

，

16-44）

單藥：23%（90%CI

，

12-38）卵巢/腹膜/

輸卵管癌Adavosertib

默克臨床

II

期Azenosertib

ZentalisSC0191

智康弘仁臨床

I/II

期Debio0123

AlmacSY-4835首藥控股臨床

I

期IMP7068英派n另有

15款小分子布

局

臨

床

前

，

WEE1i

的競(jìng)爭(zhēng)格局已初步

形成n

國(guó)內(nèi)首家公布臨床

結(jié)果的IMP7068

，

其藥理數(shù)據(jù)值得關(guān)

注參考IMP7068—國(guó)內(nèi)首款取得積極

I期結(jié)果的WEE1i藥品名稱(chēng)

原研企業(yè)在研進(jìn)度

適應(yīng)癥圖片來(lái)源：Ghelli

Lusernadi

Roràetal.,J

HematolOncol,2020.數(shù)據(jù)來(lái)源：

Insight數(shù)據(jù)庫(kù)WEE1i

PoC：Adavosertib大樣本*

II期結(jié)果全部積極POLQWEE1抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局*臨床結(jié)果分析人數(shù)

>60人。多種癌種n

USP1（泛素特異性蛋白酶1）

是泛素特異性蛋白酶家族的一員

，通過(guò)使

FAnconi

Anemia

(FA)

和

Translesion

Synthesis

(TLS)

通路中的特定蛋白

去泛素化來(lái)調(diào)控

DNA損傷應(yīng)答

(DDR)通路。n

USP1i

阻滯

TLS

和鏈內(nèi)交聯(lián)修復(fù)，

PARPi

抑制堿基切除修復(fù)

，介導(dǎo)

DNA單鏈斷裂（SSB）修復(fù)

，兩者通過(guò)不同途徑抑制

SSB修復(fù)和

DNA損傷修復(fù)，

使

DNA

雙鏈斷裂

，走向同源性重組（HR）和非同源性末端結(jié)合（NHEJ）

修復(fù)通路

，當(dāng)關(guān)鍵蛋白變異導(dǎo)致HR

通路缺失時(shí)

，只能通過(guò)NHEJ

修復(fù)，該修復(fù)通路會(huì)累積基因變異

，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。SP-002

先聲藥業(yè)ISM3091英矽智能臨床前腫瘤LAE120來(lái)凱醫(yī)藥USP1抑制劑上海瑛派FT-3171(Debio-0432)FORMA