DB32T 4558-2023 中藥提取物提取、濃縮、萃取生產(chǎn)過程在線近紅外檢測系統(tǒng)　　

在線近紅外檢測系統(tǒng)發(fā)出布版發(fā)出布版江蘇省市場監(jiān)督管理局Ⅰ前言 Ⅲ引言 Ⅳ 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 4系統(tǒng)組成和功能 4.1硬件組成和功能 4.2軟件組成和功能 4.3模型組成和功能 5系統(tǒng)技術(shù)要求 5.1硬件技術(shù)要求 5.2軟件技術(shù)要求 5.3模型技術(shù)要求 附錄A（資料性）提取、濃縮、萃取過程在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝示意圖 附錄B（資料性）提取過程在線近紅外檢測系統(tǒng)硬件技術(shù)要求示例 參考文獻 Ⅲ本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。本文件由江蘇省醫(yī)藥標準化技術(shù)委員會歸口。本文件起草單位：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司、蘇州澤達興邦醫(yī)藥科技有限公司。王鈞。Ⅳ中藥提取物生產(chǎn)過程是大多數(shù)中藥制藥過程的前端工序，也是中藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，直接關(guān)系最終藥品的質(zhì)量。目前，中藥提取物生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制主要依靠生產(chǎn)工藝和常規(guī)質(zhì)量分析方法，對生產(chǎn)過程中質(zhì)量指標的實時檢測缺乏有效手段，因此，研發(fā)中藥提取物生產(chǎn)過程中質(zhì)量指標的實時在線檢測技術(shù)，對于中藥工業(yè)技術(shù)進步和產(chǎn)品質(zhì)量升級具有重大現(xiàn)實意義。近紅外（nearinfrared，NIR）光譜技術(shù)是20世紀80年代后隨著計算機技術(shù)、化學計量學技術(shù)及儀器分析技術(shù)的發(fā)展和應用逐漸發(fā)展起來的一門獨立的分析技術(shù)，具有分析速度快、多種成分同時分析、無需消耗試劑、實時分析與遠距離測定等特點。在國內(nèi)外，近紅外光譜技術(shù)廣泛應用在石油、煙草、農(nóng)業(yè)、藥品和食品等多個領(lǐng)域。近年來，近紅外光譜技術(shù)已經(jīng)越來越多地被應用于中藥研究，包括中藥材基源或產(chǎn)地的判別、優(yōu)劣真?zhèn)蔚脑u價、有效成分含量測定和中藥制藥工藝過程在線檢測。本文件的制定針對中藥提取物生產(chǎn)特點和質(zhì)量控制需要，將近紅外光譜技術(shù)應用于中藥提取物生產(chǎn)過程實時在線檢測，通過改進生產(chǎn)工藝設計、加強生產(chǎn)過程控制，提高生產(chǎn)效率，保證藥品質(zhì)量。1DB32/T4558—2023中藥提取物提取、濃縮、萃取生產(chǎn)過程在線近紅外檢測系統(tǒng)本文件規(guī)定了中藥提取物生產(chǎn)過程的提取、濃縮和萃取在線近紅外檢測系統(tǒng)的組成、功能和技術(shù)要求。本文件適用于中藥提取物生產(chǎn)過程的提取、濃縮和萃取在線近紅外檢測系統(tǒng)設計、安裝及應用。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T29858—2013分子光譜多元校正定量分析通則GB/T37969—2019近紅外光譜定性分析通則3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1提取extraction通過煎煮、滲漉等方法，從中藥材中獲得相應組分的單元操作。3.2濃縮concentration從提取液中除去部分溶劑，實現(xiàn)富集的單元操作。3.3萃取liquidextraction濃縮液經(jīng)液-液分離，實現(xiàn)精制的單元操作。3.4近紅外光譜儀near?infraredspectrometer運用近紅外光譜技術(shù)采集并分析樣品物理、化學性質(zhì)的儀器。3.5在線近紅外檢測系統(tǒng)on?line/inlinenear?infrareddetectionsystem由近紅外光譜儀及輔助采樣附件或其他配套裝置、軟件、模型構(gòu)成，能夠?qū)崟r檢測、分析、反映生產(chǎn)過程中物料屬性的系統(tǒng)。24系統(tǒng)組成和功能4.1硬件組成和功能中藥提取物提取過程在線近紅外檢測系統(tǒng)硬件組成和功能包括但不限于：藥飲片中有效成分轉(zhuǎn)移到溶劑中；b）過濾器，用于過濾提取藥液中藥渣，防止近紅外流通池堵塞及顆粒散射對近紅外光譜采集產(chǎn)生影響；c）流通池，用于存放可供在線檢測提取液的裝置；d）清洗水自控閥門，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線的清洗控制；e）壓縮空氣自控閥門，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線的清洗水及廢液的清空控制；f）輸送泵，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線提取藥液的循環(huán)更新，使新鮮液體樣品流經(jīng)流通池，實現(xiàn)近紅外光譜的采集；g）提取液儲罐，用于儲存提取藥液；h）提取液儲罐靜壓液位計，用于測量提取液體積。提取在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝示意圖見附錄A的圖A.1。中藥提取物濃縮過程在線近紅外檢測系統(tǒng)硬件組成和功能包括但不限于：a）濃縮器，主要用于中藥提取液濃縮操作；b）流通池，用于存放可供在線檢測濃縮液的裝置；c）清洗水自控閥門，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線的清洗控制；d）壓縮空氣自控閥門，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線的清洗水及廢液的清空控制；e）濃縮液儲罐，用于儲存濃縮液；f）濃縮液儲罐靜壓液位計，用于測量濃縮液體積；g）輸送泵，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線濃縮液的循環(huán)更新，使新鮮液體樣品流經(jīng)流通池，實現(xiàn)近紅外光譜的采集。濃縮在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝示意圖見圖A.2。中藥提取物萃取過程在線近紅外檢測系統(tǒng)硬件組成和功能包括但不限于：a）萃取塔，主要用于濃縮液萃取操作，目的為去除雜質(zhì)及非藥用成分；b）流通池，用于存放可供在線檢測萃取液的裝置；c）清洗水自控閥門，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線的清洗控制；d）壓縮空氣自控閥門，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線的清洗水及廢液的清空控制；e）萃取液儲罐，用于儲存萃取液。f）萃取液儲罐靜壓液位計，用于測量萃取液體積；g）輸送泵，主要用于在線近紅外檢測輔助系統(tǒng)管線萃取液的循環(huán)更新，使新鮮液體樣品流經(jīng)流通池，實現(xiàn)近紅外光譜的采集。萃取在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝示意圖見圖A.3。34.1.4近紅外光譜儀近紅外光譜儀的組成和功能包括但不限于：a）光源，用于發(fā)射可見光的裝置；b）干涉儀，用于將光源發(fā)出的可見光變?yōu)楦缮婀獾难b置；c）檢測器，用于將光信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柕难b置；d）采樣附件，用于采集不同類型物質(zhì)的裝置；e）數(shù)據(jù)處理器，用于對采集到的數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)換。4.2軟件組成和功能近紅外軟件的組成和功能包括但不限于：a）登錄窗口，包含賬號和密碼，對不同使用者提供不同的賬號和使用權(quán)限；b）工作界面，用于查看和修改儀器參數(shù)、校驗儀器狀態(tài)、樣品測量等儀器的控制，以及近紅外光譜理的操作；c）儀器運行狀態(tài)確認，具有對整個在線近紅外檢測系統(tǒng)狀態(tài)進行驗證的功能，保證持續(xù)輸出準確的檢測結(jié)果；d）數(shù)據(jù)顯示，實時顯示檢測數(shù)據(jù)，并可對歷史檢測數(shù)據(jù)進行檢索；e）其他功能，根據(jù)不同分析任務的需要，具有實現(xiàn)近紅外光譜測定、定性分類、定量檢測、數(shù)據(jù)存儲、生成報告、過程控制系統(tǒng)通信、邏輯判斷、報警、控制和循環(huán)測量等一系列功能。4.3模型組成和功能通過測定樣品校正集的光譜、組成或性質(zhì)數(shù)據(jù)，采用合適的化學計量學方法建立校正模型，再通過建立的校正模型與未知樣品進行比較，實現(xiàn)定性或定量分析。模型的組成包括但不限于：a）校正集，用來建立模型的樣品，其成分濃度或性質(zhì)已知；b）驗證集，用來驗證模型性能的樣品，分為內(nèi)部驗證和外部驗證；c）校正方法，用于將樣品參考值與近紅外光譜擬合成數(shù)學關(guān)系，常用校正方法包括但不限于多元線性回歸、主成分回歸和偏最小二乘法。5系統(tǒng)技術(shù)要求5.1硬件技術(shù)要求5.1.1總體要求在線近紅外檢測系統(tǒng)不得對提取物質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響，與提取物直接接觸的部件表面應平整、光滑、易清洗或消毒、耐腐蝕、不得與提取物發(fā)生化學反應、吸附提取物或向提取物中釋放物質(zhì)。采用溶劑煎煮法生產(chǎn)中藥提取物的提取過程，在線近紅外檢測系統(tǒng)硬件技術(shù)要求見附錄B。5.1.2近紅外光譜儀近紅外光譜儀應符合GB/T29858—2013的第5章以及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）的要求，除此之外，還應滿足的技術(shù)要求包括但不限于：a）主機高穩(wěn)定性，抗振動；b）近紅外光源，空氣冷卻，高能量；4c）檢測器，高靈敏度；d）電子系統(tǒng)，微處理器控制處理，數(shù)字化信息采集，自動優(yōu)化增益，高級的系統(tǒng)診斷。5.1.3近紅外流通池近紅外流通池的技術(shù)要求包括但不限于：a）流通池應能適用于實際生產(chǎn)工況，對樣品不產(chǎn)生污染，不干擾近紅外光譜傳輸，便于清潔維護；b）流通池材料能耐受藥液的溫度及管道內(nèi)壓力；c）流通池安裝位置科學合理，利于樣品收集與近紅外光譜采集。5.1.4近紅外光纖近紅外光纖的技術(shù)要求包括但不限于：a）工作波長范圍，與近紅外光譜儀主機參數(shù)相匹配；b）光纖長度，為減少光信號在光纖中的能量衰減，光纖長度越短越好；c）光纖保護，光纖外部必須有可靠涂層和包裹物保護，保證安全使用和延長光纖的使用時間。5.1.5在線預處理系統(tǒng)在線預處理系統(tǒng)的技術(shù)要求包括但不限于：a）對過程樣品的溫度、雜質(zhì)和氣泡等干擾因素進行預處理，保證近紅外光譜采集的準確性；b）自動完成預處理系統(tǒng)在線清洗。5.1.6工控機工控機的技術(shù)要求包括但不限于：a）中央處理器（CPU采用×86或ARM架構(gòu)的處理器；b）內(nèi)存（RAM容量在可8GB~16GB之間；c）存儲器，采用SSD或HDD作為存儲器，容量可在256GB~4TB之間；d）網(wǎng)絡接口，具備多個以太網(wǎng)口和串口，以便連接到各種網(wǎng)絡和外部設備；e）擴展接口，具備多個USB接口、HDMI或VGA接口、音頻接口等，以便連接到外部設備；f）工作溫度，具有較高的工作溫度范圍，以便適應惡劣的工作環(huán)境；g）外殼，采用堅固的鋁合金或鋼材質(zhì)外殼，以保護內(nèi)部電路。5.2軟件技術(shù)要求軟件的技術(shù)要求包括但不限于：a）使用工業(yè)通信協(xié)議進行數(shù)據(jù)交換，數(shù)字信號的可靠性好；b）提取、濃縮和萃取過程中在線過程質(zhì)量控制點應實現(xiàn)近紅外儀器和自控系統(tǒng)的通信；c）光譜自動校正用于自動消除如背景材料、樣品容器差別帶來的影響；d）應對系統(tǒng)定期維護。5.3模型技術(shù)要求5.3.1近紅外模型的建立如果模型的預測能力滿足實際需求，則模型建立完畢；如果模型的預測能力不能滿足實際需求，則應檢查模型建立中的每個步驟，選擇其他算法或建模條件，重新建立模型，直至模型符合要求。建立一個穩(wěn)健的模型，至少應包括以下內(nèi)容：5a）收集足夠數(shù)量的樣品；b）包含待分析成分的適當濃度范圍；c）解決異常值的潛在來源，包括但不限于生產(chǎn)過程、近紅外儀器、樣品的物理性質(zhì)、含水量或溫度的變化；d）選擇合適的校正樣品和驗證樣品；e）選擇合適的多元校正算法；f）選擇適宜的數(shù)據(jù)預處理方法；g）選擇合適的建模波長或頻率。5.3.2近紅外模型的驗證5.3.2.1定量模型的驗證按照GB/T29858—2013分子光譜多元校正定量分析通則要求，定量模型的驗證應包括：a）驗證標準誤差，評估驗證集所有樣品的模型預測值與參考值之間差異的標準偏差，標準誤差越小，表明模型的預測能力就越強；b）驗證偏差的顯著性，采用t檢驗方法確定驗證集的預測值是否有顯著性偏差；c）驗證模型和參考方法一致性，計算驗證樣品的預測值的置信范圍。5.3.2.2定性模型的驗證按照GB/T37969—2019近紅外光譜定性分析通則要求，應根據(jù)自身實際需求，設定一個合適的預期的判別正確率作為評估判別模型有效性的重要指標。結(jié)合識別率綜合評估模型判別分析能力。5.3.3近紅外模型的維護模型的維護程度應取決于模型對中藥提取物質(zhì)量的影響。范圍模型驗證有效后，為保證模型預測性能，應對模型的準確性和精密度以及儀器的性能進行連續(xù)的監(jiān)測，當出現(xiàn)預測誤差超出自定義范圍時，可判斷是模型性能變差還是儀器性能下降所致。如出現(xiàn)以下情況需要對模型進行修正或重新建立模型，并重新驗證：a）樣品的改變；b）設備或工藝的變化；c）異?；蝈e誤的預測結(jié)果。5.3.4近紅外模型的更新和傳遞對現(xiàn)有模型增加新的建模樣品可以增加模型的適用范圍。新增加的建模樣品可能含有與原來建模樣品相同的成分但有更極端的參考值，也可能含有原來建模樣品中不存在的新成分；當近紅外光譜儀光學元件或檢測器的維修或更換或者模型需要在不同儀器間使用，則需要進行模型傳遞。模型傳遞可能需要在不同儀器上同時測量共同樣品的近紅外光譜，建立近紅外光譜或模型的轉(zhuǎn)換函數(shù)。近紅外模型更新后應重新對模型進行驗證。5.3.5近紅外模型的變更控制近紅外模型受生產(chǎn)過程和來料屬性的影響較大，提供的實時參考值有限，因此模型通過驗證并實施后，應定期進行方法評估，以確保方法始終適合預期目的。6(資料性)提取、濃縮、萃取過程在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝示意圖A.1提取在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝方式中藥提取物提取過程在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝方式如圖A.1所示。閥門圖A.1提取在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝示意圖A.2濃縮在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝方式中藥提取物濃縮過程在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝方式如圖A.2所示。圖A.2濃縮在線近紅外檢測系統(tǒng)安裝示意圖7光纖萃取裝光纖萃取裝置8（資料性）提取過程在線近紅外檢測系統(tǒng)硬件技術(shù)要求示例B.1近紅外光譜儀B.1.2分辨率要求：2cm-1。B.1.3波數(shù)精度：10次測量的標準偏差<0.006cm-1。B.1.5透光率精度：斜率