第44章 抗結(jié)核藥課件

第四十四章

P379抗結(jié)核病藥

與抗麻風(fēng)病藥第44章：抗結(jié)核藥一.概述結(jié)核病-——由分枝桿菌引起的慢性傳染病，肺結(jié)核最常見，還有骨結(jié)核、腎結(jié)核、腸結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性胸膜炎等。20世紀(jì)30年代以前，休息及營養(yǎng)為主，治愈率為25％。30年代至50年代療養(yǎng)加物理壓縮肺組織促進病灶愈合，治愈率達(dá)40％。第44章：抗結(jié)核藥結(jié)核分枝桿菌俗稱結(jié)核桿菌，引起人類結(jié)核病致病菌主要為結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis)、牛分枝桿菌(M.bovis)世界上1/3人感染，70%在亞洲世界防治結(jié)核病日：3月24日第44章：抗結(jié)核藥形態(tài)與染色細(xì)長略帶彎曲，分枝狀，有莢膜，抗酸染色陽性第44章：抗結(jié)核藥所致疾病感染方式呼吸道、消化道或皮膚損傷侵入機體所致疾病結(jié)核病，以肺結(jié)核常見第44章：抗結(jié)核藥肺部感染原發(fā)感染：外源性感染多發(fā)生于兒童（無免疫力）原發(fā)綜合征

(肺門淋巴腫大等)形成結(jié)核結(jié)節(jié)（即結(jié)核肉芽腫），少數(shù)病灶擴散，引起全身TB轉(zhuǎn)歸原發(fā)后感染：外或內(nèi)源性感染多見成人病灶局限引起局部TB、開放性TB（反應(yīng)劇烈，干酪性壞死、空洞）第44章：抗結(jié)核藥結(jié)核病

全國現(xiàn)有結(jié)核病人600萬左右年死亡人數(shù)25萬左右

WHO估計全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人（特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高）第44章：抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥發(fā)展最早始于1944年的鏈霉素，50年代的異煙肼開創(chuàng)了結(jié)核病化療的新時代，80年代進入了以異煙肼和利福平為主的短程化療時代。治愈率高，可達(dá)到90％，甚至100％。第44章：抗結(jié)核藥瓦克斯曼(1888～1974)

俄裔美國微生物學(xué)家

1943年發(fā)現(xiàn)鏈霉素。1952年獲NobelPrize

肺結(jié)核病人的胸部X光照片鏈霉素前肺結(jié)核為不治之癥

繼青霉素和鏈霉素之后，人們又發(fā)現(xiàn)了上百種抗生素第44章：抗結(jié)核藥防治原則預(yù)防一般性預(yù)防：衛(wèi)生宣傳、提高機體抵抗力特異性預(yù)防：發(fā)現(xiàn)和治療痰菌陽性者新生兒接種卡介苗治療一般治療：合理營養(yǎng)，注意休息抗結(jié)核藥物鏈霉素、異煙肼、利福平等治療原則：早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、分階段治療和堅持全程療法?？ń槊鏐CG：Calmette和Guérin將牛分枝桿菌經(jīng)13年230次傳代而獲得的減毒活疫苗株第44章：抗結(jié)核藥二、抗結(jié)核藥的分類一線藥-異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺，臨床療效高，不良反應(yīng)少。二線藥-對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、阿米卡星、氧氟沙星等，只用于一線藥耐藥者。第44章：抗結(jié)核藥

異煙肼（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年是抗TB作用最強的首選藥第44章：抗結(jié)核藥優(yōu)點1、給藥途徑廣：po、im、Iv、腔內(nèi)2、穿透力強，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg

（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿第44章：抗結(jié)核藥3、耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥（1）耐藥菌對人體毒力

，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無交叉耐藥（4）合并用藥，顯著

其耐藥性4、療效好，毒性低第44章：抗結(jié)核藥異煙肼（雷米封）1.結(jié)核病的首選藥，療效高、低毒、方便。2.特異性抑制分枝菌酸合成，只對結(jié)核桿菌有效，靜止期抑菌，繁殖期殺菌。3.輕癥及預(yù)防可單用，其余均需聯(lián)合用藥。4.不良反應(yīng)主要有神經(jīng)毒性（與VB6)利用率降低有關(guān)，長期使用有肝毒性。第44章：抗結(jié)核藥作用作用強：MIC0.025

g/ml

低濃度抑菌，高濃度殺菌(10

g/ml）對繁殖期作用更強（浸潤性、急粟）機理：可能為（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性

（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使細(xì)胞喪失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡第44章：抗結(jié)核藥[抗藥性]

最易產(chǎn)生

[臨床應(yīng)用]

1.治療各型結(jié)核的重要藥物，,常與其它第一線藥聯(lián)合使用。*初治結(jié)核病的首選藥*滲出性病灶療效最佳*急性栗粒性TB和TB性腦膜炎應(yīng)增加劑量延長療程。2.單用作為結(jié)核菌素試驗陽性及接觸結(jié)核病人者的預(yù)防用藥。

第44章：抗結(jié)核藥結(jié)核菌素試驗（OT試驗）是應(yīng)用結(jié)核菌素進行皮膚試驗來測定機體對結(jié)核分枝桿菌是否能引起遲發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)）的一種試驗方法前臂皮內(nèi)注射PPD5單位意義48～72h紅腫硬結(jié)超過5mm,陽性，有免疫力陰性，無免疫力（四種情況除外：1，2，3，4）第44章：抗結(jié)核藥[不良反應(yīng)]

1.外周神經(jīng)炎:四肢麻木,燒灼感,鍵反

射遲鈍

機理:與維生素B6競爭酶系或結(jié)合成

腙由尿排出→維生素B6下降.

2.CNS:興奮、精神失常、共濟失調(diào),因

維生素B6減少，使r-氨基丁酸生成

減少.

3.肝損害:GPT上升

第44章：抗結(jié)核藥快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙?；ǜ危┞x型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性第44章：抗結(jié)核藥不良反應(yīng)

1、神經(jīng)系統(tǒng)

（1）C.N.S一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失大劑量（

500mg/d，或慢乙?；停?可致精神失常：如興奮、神經(jīng)錯亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用第44章：抗結(jié)核藥

（2）周圍神經(jīng)炎四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等 原因：VitB6缺乏所致

宜補充VitB6

異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似，與B6競爭性拮抗阻礙B6形成輔酶

B6排泄

異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，

B6利用

第44章：抗結(jié)核藥2、肝毒性快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致）可致暫時性轉(zhuǎn)氨酶

、黃疸、肝小葉壞死

定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應(yīng)注意。第44章：抗結(jié)核藥藥物相互作用

1、肝藥酶抑制作用，苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血濃度

2、VitB6、皮質(zhì)激素本藥療效

3、乙醇增加其肝毒性第44章：抗結(jié)核藥利福平（rifampicin）

1965為利福霉素的人工半合成品橙紅色廣譜抗菌第44章：抗結(jié)核藥抗菌作用1、G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎

2、TB3、麻風(fēng)桿G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒抗菌譜（廣）強敏感第44章：抗結(jié)核藥機理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶

阻mRNA合成

抑菌、殺菌耐藥性：易產(chǎn)生；不宜單用?？赡苁?/p>

RNA多聚酶β亞單位突變，結(jié)合第44章：抗結(jié)核藥臨床應(yīng)用1、結(jié)核適合于各型結(jié)核，聯(lián)合用藥（加其他第一線藥）2、麻風(fēng)為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強3、其他細(xì)菌感染耐藥金葡及其他細(xì)菌感染：如：肺炎、肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等第44章：抗結(jié)核藥不良反應(yīng)1、消化道刺激癥狀2、肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶

、肝腫大、黃疸等定期復(fù)查肝功能3、過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞

或“流感綜合征”—多見于大劑量間歇療法（1~2次/w）第44章：抗結(jié)核藥4、神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟失調(diào)、精神紊亂等5、致畸：早孕禁用6、誘導(dǎo)肝藥酶

自身誘導(dǎo)

加速某些藥物代謝：皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等第44章：抗結(jié)核藥利福噴汀（rifapentine）利福定（rifandin）特點1、抗菌機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利福平，有交叉耐藥2、利福噴汀為長效，2次/w與利福平每日給藥療效相當(dāng)?shù)?4章：抗結(jié)核藥乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用為一線抗結(jié)核藥，細(xì)胞內(nèi)、外抗菌，對耐藥株有效，但對其他細(xì)菌無效機制：與Mg2+結(jié)合抑制RNA合成第44章：抗結(jié)核藥2、臨床應(yīng)用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 （2）以15mg/kg/d為宜 若

25mg/kg/d，需定期做眼科檢查3、不良反應(yīng)：少見（1）球后視神經(jīng)炎：視力

，紅綠色盲，可逆性與劑量療程有關(guān)：劑量在15mg/kg/d時，視覺障礙

1%,若

25mg/kg/d時達(dá)5%

（2）其他：偶有過敏反應(yīng)，肝損，高尿酸血癥第44章：抗結(jié)核藥鏈霉素（streptomycin）1944為治療TB的第一個藥物特點：1、對浸潤性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）

2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：難進入細(xì)胞 對纖維化、干酪化厚壁空洞 骨結(jié)核療效差 結(jié)腦

3、易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥

4、毒性大，

1g/d為宜，或2-3次/w，療程2~3月第44章：抗結(jié)核藥鏈霉素與PAS合用，降低耐藥發(fā)生率藥物耐藥發(fā)生率%1月后2月后3月后4月后鏈霉素7285770鏈霉素+PAS0366第44章：抗結(jié)核藥吡嗪酰胺（pyrazinamide）特點：1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7

時無活性）

2、口服易吸收，通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液可達(dá)高濃度）

3、無交叉耐藥

4、毒性較大（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶

、黃疸 （2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減少尿酸排泄） 現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強化治療第44章：抗結(jié)核藥

對氨水楊酸鈉（para-aminosalicylicacid，PAS）

作用弱（為二線抗TB藥）特點毒性小 單用耐藥慢（4月才產(chǎn)生） 作為聯(lián)合化療的輔助用藥第44章：抗結(jié)核藥五種藥物的比較

藥物抗菌譜抗菌力穿透力耐藥性不良反應(yīng)

異煙肼結(jié)核桿菌強++++

強易外周神經(jīng)炎

(Vit.B6防治)

肝損害

利福平G-G+菌強+++

強較易肝損害

結(jié)核桿菌(與異煙肼合用易)

鏈霉素G-G+菌較強++

弱易(略)

結(jié)核桿菌

乙胺結(jié)核桿菌較強+++

強較慢視神經(jīng)炎

丁醇

PAS

結(jié)核桿菌弱+

弱不易多

胃腸道反應(yīng)等第44章：抗結(jié)核藥三、抗結(jié)核藥應(yīng)用原則1.早期用藥2聯(lián)合用藥3.短期強化療法：用于初發(fā)結(jié)核病的初始治療，一般6~9個月，最初兩個月用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺三聯(lián)，以后可用異煙肼和利福平二聯(lián)。4.長期療法：營養(yǎng)不良等患者因12個月療程，復(fù)發(fā)和耐藥者需18~24個月療程。第44章：抗結(jié)核藥

1.早期用藥:

(1)早期主要是滲出反應(yīng),組織破壞少,

可恢復(fù)性大.

(2)病灶供血豐富,藥物易透入細(xì)胞

(3)細(xì)菌生長繁殖旺盛,代謝活躍,對

藥物敏感

第44章：抗結(jié)核藥2.聯(lián)合用藥

(1)抗菌機制不同,互相補充,增強療效

(2)減少藥量,減少毒性

(3)防止和延遲抗藥性發(fā)生

原則:異煙肼+1,2或3種

異+利(最好),異+鏈,異+PAS

空洞型粟粒性結(jié)核,結(jié)核性腦膜炎,

常三聯(lián)或四聯(lián)

第44章：抗結(jié)核藥3.堅持長期和規(guī)律性用藥

藥物對生長繁殖期細(xì)菌敏感,對靜止期不敏感,而結(jié)核桿菌可長期處于靜止?fàn)顟B(tài),故需長期給藥,使全部細(xì)菌在生長期時受藥物和機體抵抗力的抑制和消滅.

主要是增高療效,防止復(fù)發(fā)

第44章：抗結(jié)核藥

長療程法（18個月）

①

初始：較強藥物聯(lián)合治療6~9個月左右

癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性

②

鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）

第44章：抗結(jié)核藥(1)開始治療階段:

(3-6月)選用較強的藥物:不間斷地

聯(lián)合用藥.

目的:盡快控制癥狀,消滅痰菌,穩(wěn)定病

變

(2)鞏固治療階段:

(1-1.5年)繼續(xù)聯(lián)合用藥或單用異

煙肼

目的:鞏固療效,避免復(fù)發(fā),防止惡化.

而空洞型,干酪性肺炎,粟粒性結(jié)

核,結(jié)核性腦膜炎,不應(yīng)少于2-3年

第44章：抗結(jié)核藥4.短程療法（6個月）為強效療法——適于初治

1、一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2個月

2、異煙肼+利福平

4個月（可間歇療法）優(yōu)點：1、療效好，復(fù)發(fā)率低

2、患者順應(yīng)性好，康復(fù)早

3、毒性反應(yīng)輕第44章：抗結(jié)核藥5.間歇療法:每隔幾日用藥一次

2-3次/周

每次用藥量加大,

優(yōu)點:療效相似,減少毒性

第44章