重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南演示

重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（優(yōu)選）重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南一、ICU患者IFI的流行病學1．ICU患者IFI的發(fā)病率2．ICU患者IFI的重要病原菌3．ICU患者IFI的病死率4．ICU患者IFI的高危因素1．ICU患者IFI的發(fā)病率在過去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷升高，約占醫(yī)院獲得性感染的8％～15%。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見的病原菌，分別占91.4%和5.9%。盡管抗真菌的非藥物治療措施越來越受到重視，且不斷有新的抗真菌藥物問世，但IFI的發(fā)病率仍呈明顯上升趨勢。2．ICU患者IFI的重要病原菌ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌為主，其中白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)。但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加。3．ICU患者IFI的病死率ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者。侵襲性念珠菌感染的病死率達30%～60%，而念珠菌血癥的粗病死率甚至高達40%～75%，其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念珠菌等其他念珠菌。盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發(fā)生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。4．ICU患者IFI的高危因素與其他科室的患者相比，ICU患者最突出的特點是其解剖生理屏障完整性的破壞。ICU患者往往帶有多種體腔和血管內(nèi)的插管，且消化道難以正常利用，較其他患者具有更多的皮膚、黏膜等解剖生理屏障損害，故使得正常定植于體表皮膚和體腔黏膜表面的條件致病真菌以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織與血液。ICU患者IFI的高危因素主要（1）ICU患者病情危重且復雜；（2）侵入性監(jiān)測與治療手段的廣泛應用；（3）應用廣譜抗菌藥物；（4）常合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病；（5）類固醇激素與免疫抑制劑在臨床上的廣泛應用；（6）器官移植的廣泛開展；（7）腫瘤化療/放療、HIV感染等導致患者免疫功能低下；（8）隨著ICU診治水平的不斷提高，使重癥患者生存時間與住ICU的時間延長。二、IFI的定義IFI系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應的病理改變及病理生理過程。對于重癥患者IFI的定義目前尚無統(tǒng)一定論，危險（宿主）因素、臨床特征、微生物檢查構(gòu)成了此定義的基礎(chǔ)。三、重癥患者IFI的診斷

重癥患者IFI的診斷分3個級別：確診、臨床診斷、擬診。IFI的診斷一般由危險（宿主）因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學4部分組成。組織病理學仍是診斷的金標準。（一）確診：1．深部組織感染：正常本應無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實有真菌侵入性感染的組織學證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學證據(jù)（培養(yǎng)或特殊染色）。2．真菌血癥：血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染，同時存在符合相關(guān)致病菌感染的臨床癥狀與體征。3．導管相關(guān)性真菌血癥：對于深靜脈留置的導管行體外培養(yǎng)，與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其他部位的感染可確診。（二）臨床診斷至少具有1項危險（宿主）因素，具有可能感染部位的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征，并同時具備至少1項微生物學檢查結(jié)果陽性。（三）擬診至少具有1項危險（宿主）因素，具備1項微生物學檢查結(jié)果陽性，或者具有可能感染部位的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征。（四）診斷IFI的參照標準1．危險（宿主）因素：（1）無免疫功能抑制的患者，經(jīng)抗生素治療72～96h仍有發(fā)熱等感染征象，并滿足下列條件之一的為高危人群。①患者因素：I．老年（年齡＞65歲）、營養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、腎功能不全、嚴重燒傷/創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等。II．存在念珠菌定植，尤其是多部位定植（指同時在2個或2個以上部位分離出真菌，即使菌株不同）或某一部位持續(xù)定植（指每周至少有2次非連續(xù)部位的培養(yǎng)呈陽性）。若有條件，高?；颊呙恐?次篩查包括胃液、氣道分泌物、尿、口咽拭子、直腸拭子5個部位的標本進行定量培養(yǎng)，計算陽性標本所占的比例。②治療相關(guān)性因素：I.各種侵入性操作：機械通氣>48h、留置血管內(nèi)導管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。II．藥物治療：長時間使用3種或3種以上抗菌藥物（尤其是廣譜抗生素）、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的激素治療等。III．高危腹部外科手術(shù)：消化道穿孔>24h、反復穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。（2）存在免疫功能抑制的患者（如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細胞移植、存在移植物抗宿主病等。2．臨床特征（1）主要特征：存在相應部位感染的特殊影像學改變的證據(jù)。是否出現(xiàn)典型影像學特征，取決于基礎(chǔ)疾病的種類、病程所處的階段、機體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無典型的影像學表現(xiàn)。五、重癥患者IFI的治療ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。念珠菌病的預防：50～200mg/d,療程不宜超過2～3周。組織病理學仍是診斷的金標準。（3）用法與用量：靜脈給藥，每天0.（1）ICU患者病情危重且復雜；2．伊曲康唑：（1）適應證：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的IFI。下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；一、ICU患者IFI的流行病學下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；（4）注意事項：傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴重的腎毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測。當腎功能顯著下降時應予減量，并應避免與其他腎毒性藥物合用。至少具有1項危險（宿主）因素，具有可能感染部位的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征，并同時具備至少1項微生物學檢查結(jié)果陽性。（3）用法與用量：第1～2天200mg,靜脈注射，每天2次；1．深部組織感染：正常本應無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實有真菌侵入性感染的組織學證據(jù)；（2）次要特征：滿足下述可疑感染部位的相應癥狀、體征、至少1項支持感染的實驗室證據(jù)（常規(guī)或生化檢查）3項中的2項：①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、聽診聞及肺內(nèi)濕啰音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤影。②腹腔：具有彌漫性/局灶性腹膜炎的癥狀或體征（如腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊張、腸功能異常等），可有或無全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標本生化或常規(guī)檢查異常。③泌尿系統(tǒng)：具有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激癥狀；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀或體征（如精神異常、癲癇、偏癱、腦膜刺激征等）；腦脊液檢查示生化或細胞數(shù)異常，未見病原體及惡性細胞。⑤血源性：當出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時，臨床能除外其他的感染部位，亦要高度懷疑存在血源性真菌感染。無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；2．搶先治療：針對的是臨床診斷IFI的患者。（5）類固醇激素與免疫抑制劑在臨床上的廣泛應用；3．ICU患者IFI的病死率(8)經(jīng)腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性；是否出現(xiàn)典型影像學特征，取決于基礎(chǔ)疾病的種類、病程所處的階段、機體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無典型的影像學表現(xiàn)。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當依據(jù)經(jīng)驗治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整用藥。①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、聽診聞及肺內(nèi)濕啰音等）；ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者。呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤影。(9)血液標本半乳甘露聚糖抗原檢測連續(xù)2次陽性。盡管抗真菌的非藥物治療措施越來越受到重視，且不斷有新的抗真菌藥物問世，但IFI的發(fā)病率仍呈明顯上升趨勢。①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、聽診聞及肺內(nèi)濕啰音等）；以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見的病原菌，分別占91.為減少口服液的胃腸不良反應，可在初始幾天聯(lián)合使用伊曲康唑膠囊和口服液，或短期用靜脈注射液后改口服制劑。3.微生物學檢查：所有標本應為新鮮、合格標本。其檢測手段包括傳統(tǒng)的真菌涂片、培養(yǎng)技術(shù)以及新近的基于非培養(yǎng)的診斷技術(shù)。

包括：(1)血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；(2)血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其他真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；(3)在未留置尿管的情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；(4)直接導尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性(5)更換尿管前后的2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性(6)氣道分泌物[包括經(jīng)口、氣管插管、支氣管肺泡灌洗、保護性標本刷等手段獲取的標本]直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；(7)經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；(8)經(jīng)腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性；(9)血液標本半乳甘露聚糖抗原檢測連續(xù)2次陽性。四、重癥患者IFI的預防1．一般預防：積極治療原發(fā)病，盡可能保護解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障損傷或進行了必要的有創(chuàng)操作后，應注意積極保護并盡早恢復屏障的完整性。如盡早拔除留置的導管，縮短靜脈營養(yǎng)的應用時間，早日轉(zhuǎn)為腸內(nèi)營養(yǎng)等；對有免疫功能抑制的患者，需促進免疫功能的恢復。2．靶向預防：對存在免疫功能抑制的患者，預防用藥可減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率亦表現(xiàn)出下降趨勢。在ICU中，對存在免疫功能抑制的患者需進行預防治療，預防治療應持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或持續(xù)到免疫抑制已出現(xiàn)緩解。3．預防性抗真菌藥物種類的選擇：氟康唑?qū)︻A防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通?？诜颠?00mg/d。有部分研究建議首劑量加倍（800mg）。當肌酐清除率低于25ml/min時，劑量要降至200mg/d。氟康唑靜脈使用劑量成人為200～400mg/d。伊曲康唑的抗菌譜廣，可擴展至曲霉與非白念珠菌。預防治療通常用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為減少口服液的胃腸不良反應，可在初始幾天聯(lián)合使用伊曲康唑膠囊和口服液，或短期用靜脈注射液后改口服制劑。五、重癥患者IFI的治療抗真菌治療原則由于真菌感染的復雜性，目前多提倡分層治療，包括預防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目標性治療。1．經(jīng)驗性治療：針對的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。藥物的選擇應綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價比等因素。2．搶先治療：針對的是臨床診斷IFI的患者。對有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。其重要意義在于盡可能降低不恰當?shù)慕?jīng)驗性治療所致的抗真菌藥物的不必要使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費增加的可能性。3．目標治療：針對的是確診IFI的患者。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當依據(jù)經(jīng)驗治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整用藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。附錄：IFI的治療藥物簡述

（3）用法與用量：侵襲性念珠菌病400～800mg/d；（3）用法與用量：第1～2天200mg,靜脈注射，每天2次；ICU患者往往帶有多種體腔和血管內(nèi)的插管，且消化道難以正常利用，較其他患者具有更多的皮膚、黏膜等解剖生理屏障損害，故使得正常定植于體表皮膚和體腔黏膜表面的條件致病真菌以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織與血液。一、ICU患者IFI的流行病學3．預防性抗真菌藥物種類的選擇：氟康唑?qū)︻A防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通?？诜颠?00mg/d。無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；（3）用法與用量：第1～2天200mg,靜脈注射，每天2次；（2）侵入性監(jiān)測與治療手段的廣泛應用；以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當依據(jù)經(jīng)驗治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整用藥。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見的病原菌，分別占91.2．搶先治療：針對的是臨床診斷IFI的患者。是否出現(xiàn)典型影像學特征，取決于基礎(chǔ)疾病的種類、病程所處的階段、機體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無典型的影像學表現(xiàn)。組織病理學仍是診斷的金標準。1．ICU患者IFI的發(fā)病率四、重癥患者IFI的預防與其他抗感染藥物不同，目前抗真菌藥物在中國市場可選擇范圍相當有限，并且受限于經(jīng)濟、實驗測定條件和醫(yī)生對真菌感染的認識。具體應用還要結(jié)合患者個人情況，并參照藥品說明書。一、多烯類1．兩性霉素B：（1）適應證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI。（2）藥代動力學：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高，可通過胎盤屏障、血漿半衰期為24h。腎臟清除很慢。（3）用法與用量：靜脈給藥，每天0.5～1.0mg/kg體重。（4）注意事項：傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴重的腎毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測。當腎功能顯著下降時應予減量，并應避免與其他腎毒性藥物合用。2．兩性霉素B含脂制劑：目前有3種制劑——兩性霉素B脂質(zhì)復合體、兩性霉素B膠質(zhì)分散體、兩性霉素B脂質(zhì)體，因其分布更集中于單核-吞噬細胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織,減少了在腎組織的濃度,故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽低。由于采用脂質(zhì)體技術(shù)制備,故價格較昂貴。（1）適應證:可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI；無法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能嚴重損害,不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。（2）藥代動力學:非線性動力學,易在肝臟及脾臟中濃集,腎臟中則較少蓄積。。（3）用法與用量:經(jīng)驗治療的推薦劑量為每天3mg/kg體重,確診治療為每天3mg/kg體重或5mg/kg體重,靜脈