一次性使用輸血器 第2部分：壓力輸血設備用-制定說明VIP

PAGE9PAGE10一、工作簡況1.任務來源根據(jù)2019年標準制修訂工作安排，由全國醫(yī)用輸液器具標準化技術委員會（SAC/TC106）負責制定GB8369.2《一次性使用輸血器第2部分：壓力輸血式》（即轉化ISO1135-5）（項目號：2017101084）。2.標準體系的說明目前ISO1135針對輸血器制定了兩個標準，一是ISO1135-4:2015《醫(yī)用輸血器具第4部分：一次性使用輸血器重力輸血式》，二是ISO1135-5:2015《醫(yī)用輸血器具第5部分：一次性使用輸血器壓力設備用》。ISO1135-4:2015在2015年完成了第1部分最近一次的修訂，目前正處在報批階段。GB8369.2的本部分為修改采用ISO1135-5：2015《醫(yī)用輸血器具第5部分：一次性使用輸血器壓力輸血設備用》。本標準的總標題為：一次性使用輸血器，由以下部分組成：——第1部分：重力輸血式——第2部分：壓力輸血設備用3.工作過程根據(jù)2019年標準制修訂工作安排，由全國醫(yī)用輸液器具標準化技術委員會負責歸口制定國家標準GB8369.2《一次性使用輸血器第2部分：壓力輸血設備用》，接到任務后，秘書處及時組建工作組（見表1），并于2019年1月4日制定了該標準的工作計劃并發(fā)放給各成員單位。根據(jù)工作計劃安排，標準起草工作組對ISO1135-5：2015進行認真研讀和翻譯，針對標準要求的內(nèi)容進行了初步驗證，并在此基礎上確定了本標準采標程度（修改采用）、草案稿和驗證方案等，并明確各工作組成員分工和下一步的工作安排，于2019年2月20日提供給各參與單位，各單位圍繞該標準進行了充分的驗證，在此基礎上經(jīng)秘書處組織各工作組成員單位于2019年5月17日在山東中心視頻室召開了GB8369.2工作組視頻會議，工作組成員單位均派代表參加了會議，其中山東中心物理室、化學室、生物室、微生物室和標準室相關人員也出席了會議。表1GB8369.2起草工作組成員起草、驗證單位（暫不考慮排序）聯(lián)系人/起草人費森尤斯卡比（中國）投資有限公司洪梅山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司李未揚山東新華安得醫(yī)療用品有限公司李松華貝朗醫(yī)療(上海)國際貿(mào)易有限公司魏燕山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗中心盧文博等會議首先對壓力輸血設備用輸血器的產(chǎn)品型式及標準中的物理、化學、微生物、生物等性能的驗證情況以及驗證過程中發(fā)現(xiàn)的焦點問題和重點項目等進行了深入的交流和討論，然后在總結了現(xiàn)階段的工作情況的基礎上對下一步的工作計劃進行了確認和推進。在以上工作的基礎上，工作組7月完成了征求意見稿及相關附件，并于2019年7月中旬向全國各地的生產(chǎn)企業(yè)、檢驗、審評、科研、臨床等各有關單位和SAC/TC106技術委員會的全體委員和成員廣泛征求意見（為期兩個月）。二、標準編制原則和確定標準主要內(nèi)容的論據(jù)標準制定的意義壓力輸血設備用輸血器是利用壓力輸血設備提供的壓力（大小按需求調(diào)節(jié)，但不超過200kPa）克服人體靜脈壓向人體靜脈內(nèi)輸血，供人體靜脈定量、定時、恒速或快速輸全血和各種成分血用，其產(chǎn)品質(zhì)量直接關系到廣大患者的健康與安全。目前國際標準ISO1135-5:2015已正式出版。為了使我國輸血設備用輸血器標準與國際標準保持同步，故提出標準制定計劃，以利于我國輸血器產(chǎn)品與國際上接軌，利于產(chǎn)品國際貿(mào)易。編制原則和確定標準主要內(nèi)容的論據(jù)GB8369.2的編制原則和制定內(nèi)容的說明如下：(1)標準編制原則GB8369的本部分是修改采用ISO1135-5:2015《醫(yī)用輸血器具第5部分：一次性使用輸血器壓力輸血設備用》。本次編制是根據(jù)GB/T1.1-2009《標準化工作導則第1部分：標準的結構和編寫》和GB/T20000.2-2009《標準化工作指南第2部分：采用國際標準》給出的規(guī)則進行的制定。本標準與ISO1135-5:2015相比存在技術性差異，附錄F中給出了相應技術性差異及其原因的一覽表。之所以“修改采用”ISO1135-5:2015，最主要的原因是ISO1135-5:2015與ISO1135-4:2015的技術內(nèi)容相似，而轉化ISO1135-4:2015是考慮到我國輸血器產(chǎn)品的國情和現(xiàn)狀采標程度為修改采用，即GB8369.1修改采用ISO1135-4:2015，因此，GB8369.2同樣修改采用ISO1135-5：2015。此外還考慮到規(guī)范性引用的不注日期的ISO標準，若等同采用，按照GB/T20000.2-2009《標準化工作指南第2部分：采用國際標準》中的6.2.1條的要求，對于國際標準不注日期規(guī)范性引用的國際文件，應全部保留引用。由于我國標準轉化國際標準有一定時間的滯后性，因此不注日期的國際標準與我國文件很難保持同步更新。并且GB8369系列是強制性醫(yī)療器械國家標準，若該標準發(fā)布實施后，其引用的不注日期的ISO標準將來有任何的更新，都會影響該標準的實施。為了便于標準的實施，標準起草工作組建議將不注日期的國際標準統(tǒng)一用相應的不注日期的我國標準代替。因此，標準起草工作組按照GB/T1.1—2009和GB/T20000.2-2009中關于“修改采用”的相關要求在譯文的基礎上起草、編寫GB8369.2。(2)確定標準主要內(nèi)容的論據(jù)GB8369.2是修改采用ISO1135-5:2015制定的，主要內(nèi)容與ISO1135-5:2015保持一致，另外，該標準與GB8369.1中大部分內(nèi)容都相同，僅在6.2、6.5、6.10和6.13中的要求有所不同，具體制定情況說明如下:3術語和定義與GB8369.1相比，本標準在術語和定義中增加了充盈體積VF、貯液體積VS和丸劑體積VB三個術語的定義，這些定義主要適用于附錄D。其中充盈體積為重力作用下充滿管路的體積，在本標準中為根據(jù)管路內(nèi)徑和長度計算出的管路內(nèi)腔體積；丸劑體積VB為加壓后管路增加的體積；貯液體積VS為充盈體積VF與丸劑體積VB之和。工作組對這一章采用直接翻譯的方法，與國際標準保持一致。6物理要求6.1微粒污染微粒污染主要考察輸血器的生產(chǎn)過程控制，也就是是否在最小污染條件下制造輸血器，液體通路表面潔凈程度是否在可接受范圍內(nèi)。該條款的試驗方法和要求與GB8369.1-XXXX一致。6.2泄漏泄漏試驗共涉及4項內(nèi)容，與GB8369的第1部分相比，附錄A.2.3~A.2.5為新增試驗。附錄A.2.3為負壓試驗，主要考察輸血器能否承受-20kPa的負壓，該試驗方法與GB8368-2018《一次性使用輸液器重力滴定式》相同。附錄A.2.4的試驗方法為“對于專用輸血器，向輸血器內(nèi)充入（40±1）℃的蒸餾水，各端口封住，與一個真空裝置連接，在上游封閉時向其內(nèi)部施加壓力至泵產(chǎn)生的最大負壓值，保持15s。檢驗是否有氣體進入輸血器的上游段”。在標準驗證過程中，為更好的了解泵的最大負壓值，工作組對收到的泵的進行了測試，輸血過程中產(chǎn)生負壓的原因主要為：1）在設置血液流速較大時，血袋向輸血器輸送的流速不能滿足流速要求；2）上游端堵塞，無法繼續(xù)輸送血液，而泵卻持續(xù)工作而導致的負壓。對收到的三家企業(yè)提供的輸液泵進行測試，工作組發(fā)現(xiàn)泵在最大流速時，上游段的負壓很小，均不大于1kPa，遠小于附錄A.2.3規(guī)定的-20kPa；另外，工作組還記錄了將輸血器的上游端關閉時可能產(chǎn)生的最大負壓，發(fā)現(xiàn)不同廠家的泵產(chǎn)生的最大負壓差別較大，對于有負壓報警功能的泵，對四臺輸注泵儀器進行測試,其報警負壓一般在-20kPa左右,最高為-25kPa,最低為-18kPa；本次驗證還收到一臺無負壓報警功能的輸注泵,由于泵只能根據(jù)有無氣泡報警,故報警的負壓值與輸液器上游發(fā)生阻塞的位置相關,阻塞位置離泵的距離越遠,負壓值越大,由于樣品限制，本次驗證的最遠阻塞位置為165cm,此時負壓值為-58kPa，如果允許阻塞位置與泵的距離增加，負壓值可能會繼續(xù)增加。因此，此處無法給出具體的負壓值，僅能以泵的最大負壓值標示。與A.2.3相比，兩者均為負壓，A.2.3的試驗方法為整支輸血器承受-20kPa的負壓，而A.2.4為輸血器的上游段需承受泵的最大負壓，故當泵的負壓值低于-20kPa時，A.2.3的試驗可涵蓋A.2.4，因此為避免重復試驗，在A.2.4下增加了“注：如泵的最大負壓值不高于-20kPa，可以免做A.2.4項試驗。”附錄A.2.5為200kPa的正壓試驗，主要考察壓力式輸血器能否承受200kPa或輸血設備的最大工作壓力，該試驗方法與YY0286.4《專用輸液器第4部分:一次性使用壓力輸液設備用輸液器》中試驗方法相同。6.3拉伸強度拉伸強度主要考察輸血器的粘接工藝，該條款的試驗方法和要求與GB8369.1-XXXX一致。6.4輸血插口穿刺器輸血插口穿刺器的性能涉及4條要求，其中6.4.1為穿刺器的尺寸；6.4.2考察的是穿刺器的尖端設計，既要求穿刺器尖端鋒利又要求穿刺過程中不應有落屑，此處在ISO1135-5：2015中為“穿刺過程中宜不產(chǎn)生落屑”，由于本標準為強制性國家標準，所有條款不應有推薦性條款，故此處更改為“穿刺過程中應不產(chǎn)生落屑”；6.4.3和6.4.4考察的均為與血袋輸血插口的配合性，這兩條性能在ISO3826-1:2013也有相同的要求。上述四條輸血插口穿刺器性能要求及試驗方法與GB8369.1-XXXX一致。6.5管路管路性能中6.5.1和6.5.2與GB8369.1-XXXX一致，6.5.3為末端至滴斗的管路應能承受（無扁癟）由壓力輸血設備產(chǎn)生的負壓，此處是考察管路能否承受壓力輸血設備產(chǎn)生的負壓，在6.2泄漏中關于輸血設備可能產(chǎn)生的負壓已進行了闡述，工作組在驗證時發(fā)現(xiàn)管路在短時間能承受-40kPa一般都不會發(fā)生扁癟，但隨著負壓時間增加，管路都會出現(xiàn)不同程度的扁癟，對于帶有負壓報警的輸血設備，此條款都能符合要求，但如果無負壓報警功能，由于負壓值不確定，故此處無法進行判斷。該條要求中未規(guī)定負壓抽吸的時間，考慮應結合輸血設備的負壓報警等待時間。6.6血液及血液成分過濾器血液及血液成分過濾器是保證輸血安全的重要組件,國際標準中的過濾網(wǎng)的過濾性能采用標準濾網(wǎng)[絲徑（100±10）μm，孔徑（200±20）μm的龍66輸血網(wǎng)]是用人體血液進行評價的方法。該方法不但會遇到血液難以獲得的問題，而且還可能會增加試驗人員被感染的風險等問題，試驗準確性受血液的質(zhì)量影響很大。另外，在ISO1135-5:2015注2）中也提出了可以建立等效的方法來評價，我國YY/T1288-2015《一次性使用輸血器具用尼龍血液過濾網(wǎng)》中規(guī)定了輸血濾網(wǎng)過濾效率的評價方法，是采用微粒的方法替代血液的方法，在其編制說明中已描述了微粒法比血液的方法更具可操作性，故將此處更改為“過濾網(wǎng)還應符合YY/T1288中規(guī)定的過濾性能要求”。為了盡量減少或避免試驗，在ISO1135-5:2015中6.6條還給出了可以免做過濾效率試驗的條件。故此處也同樣給出了“如果經(jīng)確認，供試過濾器網(wǎng)的絲徑符合100μm±10μm，孔徑符合200μm±20μm，且組織型式為單經(jīng)單緯，可以免做過濾性能試驗”的描述。此處與GB8369.1-XXXX保持一致。本次驗證的樣品過濾器形式均為單徑單緯的支架式過濾器，其濾網(wǎng)面積10cm2～15cm2不等，均滿足標準中免于過濾性能試驗的條件。6.7滴斗與滴管滴斗與滴管的試驗方法和要求與GB8369.1-XXXX一致。驗證過程中發(fā)現(xiàn)有兩家國產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的樣品其滴管和血液及血液成分過濾器間的距離小于20mm，與其討論時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)對“滴管的端部至滴斗出口的距離應不小于40mm,或滴管和血液及血液成分過濾器間的距離應不小于20mm”這句話存在誤解，他們認為40mm和20mm僅滿足條件之一即可，在GB8368-2018和GB8369.1-XXXX中附錄D均有關于40mm和20mm的解釋，如下：“滴斗出口”是指正常輸液/血結束后（輸液/血容器內(nèi)不再有液體向下方輸液/血管路內(nèi)輸入液體的情況）滴斗內(nèi)所能實現(xiàn)的最低液面位置作為滴斗的出口位置。“滴管的端部至滴斗出口的距離應不小于40mm，或滴管和血液及血液成分過濾器間的距離應不小于20mm?！敝小盎颉弊质侵福骸?0mm要求”適用于各種型式的滴斗，而“20mm要求”只適用于滴斗內(nèi)有血液及血液成分過濾器并在滴管下方的情況。從這段話可以看出，輸液器或輸血器的滴斗均需要滿足40mm的要求，對于過濾器在滴管下方的還需要滿足20mm的要求，20mm是便于觀察液滴情況的最小距離，本次驗證中，有1批次樣品的距離僅為10mm，很難看清液滴的滴落情況，不便于使用，基于上述情況，上述描述同樣引入本標準附錄E資料性附錄中。6.8流量調(diào)節(jié)器流量調(diào)節(jié)器的試驗方法和要求與GB8369.1-XXXX一致。6.9血液及血液成分流速血液成分及血液成分流速的試驗方法和要求與GB8369.1-XXXX一致。6.10注射件由于本標準為壓力輸血設備用輸血器，輸血器的最大壓力為200kPa，故此處注射件的試驗方法中要求測試壓力為200kPa，與GB8369.1-XXXX不同的是此處明確指出“用于壓力輸血設備用輸血器不應裝有彈性葫蘆形注射件”，因為彈性葫蘆形注射件的耐壓性較差，而壓力輸血設備用輸血器的臨床使用時可能壓力較大，故此處明確指出該形式不適用。另外，與國際標準不一致的是，此處將國際標準中“注射件宜位于外圓錐接頭附近”中的“宜”改為“應”，此處與GB8369.1-XXXX保持一致。6.11外圓錐接頭此處要求為“管路的末端應有一符合GB/T1962.2的外圓錐接頭”，而ISO1135-5：2015中要求“管路末端應有一符合GB/T1962.1或GB/T1962.2的外圓錐接頭，宜使用符合GB/T1962.2的魯爾鎖定接頭”。雖然目前國內(nèi)市場上壓力輸血設備用輸血器較少，但從重力式輸血器來看，國外同類產(chǎn)品基本是符合GB/T1962.2規(guī)定的要求的鎖定式外圓錐接頭，國內(nèi)也有不少輸血器也采用鎖定式外圓錐接頭，如圖1所示。鎖定式圓錐接頭安全性明顯高于符合非鎖定式的，相對于鎖定式接頭，非鎖定式接頭存在較大的安全隱患，并且在GB8369.1-XXXX修訂過程中，已規(guī)定“管路的末端應有一符合GB/T1962.2的外圓錐接頭”，因此，此處也對國際標準進行了更改，與GB8369.1-XXXX保持一致。圖1鎖定式圓錐接頭6.12保護套保護套的試驗方法和要求與GB8369.1-XXXX一致。6.13貯液體積貯液體積的要求為“貯液體積應按9.21）表述。貯液體積的定義和測定貯液體積的試驗方法，見附錄D”。國際標準的該條款僅要求了壓力輸血設備用輸血器的貯液體積應按照9.21）在單包裝上進行標識，而未對標識的準確性進行要求。該條款采用翻譯法，與ISO1135-5:2015的6.13條保持一致。因此在未來當按照本標準的6.13的要求進行檢驗，僅對貯液體積單包裝標識的規(guī)范性進行檢驗，制造商按照附錄D可以自己或委托有能力的實驗室進行貯液體積的測量和計算。貯液體積的測量方法與YY0286.4《專用輸液器第4部分:一次性使用壓力輸液設備用輸液器》中試驗方法相同。附錄D中貯液體積的測量包括充盈體積的計算和丸劑體積的測量兩個部分的內(nèi)容。其中，充盈體積是公式C.1進行計算，公式C.1的參數(shù)包含管路公稱內(nèi)徑和管路長度，由于目前市場上出售的壓力輸血設備用輸血器很少標識有產(chǎn)品內(nèi)徑，并且不同的內(nèi)徑測量方法得出的結果有所差別，不同批次和規(guī)格的樣品其內(nèi)徑也有可能不同。由于上述原因?qū)γ總€樣品進行檢測并標注其充盈體積存在困難，故修訂工作組認為應與國際標準保持一致，生產(chǎn)企業(yè)如需對充盈體積進行評價時，應提供設計圖紙中公稱內(nèi)徑的尺寸，以便于計算該體積。丸劑體積的測試要求在2m長且兩端帶有“剛性”連接器的管路樣品上進行，輸血設備用輸血器和壓力輸液設備用液路在材料和設計方面相近，由于樣品量的關系，此處未對管路長度對丸劑體積的影響進行研究，根據(jù)YY0585.1-2019《壓力輸液設備用一次性使用液路及其附件第1部分：液路》的驗證結果可知長度變化對丸劑體積的影響很小，均低于5%，如按國際標準要求修約至整數(shù)位，則認為長度對測試結果無影響。在對附錄D的試驗方法翻譯時發(fā)現(xiàn)，國際標準中VF計算時需帶入管路長度，得到的結果為樣品的充盈體積；而在丸劑體積的測量時，要求管路長度為2m，按照公式C.2計算時，需除以管路長度，得到的結果為每米管路長度的丸劑體積；貯液體積按照公式C.3計算為兩者之和，工作組認為C.2和C.3所代表的含義不同，無法直接將結果相加?？紤]到國際標準要求貯液體積是以每米為單位進行標注（見圖1），故將國際標準中的公式C.1和C.2的注釋做以下修改。VF和VB分別為每米管路長度的充盈體積和丸劑體積，得到的結果相加即為每米管路長度的貯液體積。（C.1）VF——每米管路長度的充盈體積，mL；d——管路公稱內(nèi)徑，cm；l——管路長度，100cm。(C.2)VB——每米管路長度的丸劑體積，mL；M1——無壓力下的質(zhì)量，g；M2——有壓力下的質(zhì)量，g；l——以米為單位的管路長度的倍數(shù)。圖1貯液體積的標識從圖1中可以看出，ISO1135-5：2015要求的標注中需包含充盈體積、貯液體積，并標有溫度和壓力條件。給出的這一信息總是指1m長度管路的信息，這樣便于在某個部位關閉的情況下使使用者能進行簡單換算。為便于對標準的理解，圖2給出了利用圖1的標識進行簡單換算的示意圖，從圖中可以看出，如在止流夾標注的位置發(fā)生了關閉，高壓段長度為1.5m，管路的丸劑體積標識為2mL，則可以快速計算出丸劑體積為2mL×1.5m=3mL。綜上，與ISO1135-5：2015相比，為便于理解和計算貯液體積，附錄D中僅更改了公式D.1和D.2中部分參數(shù)的注釋，其余部分為直接翻譯采納。7化學要求壓力輸血設備用輸血器化學性能的各項要求和試驗方法均與GB8396.1-XXXX一致，在驗證過程中，收到的驗證樣品均符合標準要求。8.2無菌由于無菌為生產(chǎn)過程控制，該條款的要求與GB8369.1-XXXX一致，要求為單包裝內(nèi)的輸血器應經(jīng)過一個確認過的滅菌過程，并未提供具體的試驗方法。在驗證時采用《中國藥典》2015年版第四部1101中規(guī)定的具有導管的醫(yī)療器具供試品的檢驗方法，取3套樣品，用100mL沖洗液沖洗內(nèi)壁，收集沖洗液于無菌容器中，直接過濾后，一份濾器中加入100mL硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，一份濾器中加入100mL胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基，選用金黃色葡萄球菌CMCC(B)26003作為陽性對照菌。對收到的樣品進行驗證，均符合無菌要求。8.3熱原 熱原試驗方法按照GB/T14233.2進行試驗，試驗液制備按GB/T16886.12選取浸提條件為37±1℃，72±2h浸提，浸提比例選擇0.2g/mL。按照中國藥典（2015版）四部通則1142進行試驗，結果無熱原反應。8.4溶血 溶血試驗按照GB.T14233.2規(guī)定的試驗方法進行試驗，結果應標明輸血器不會發(fā)生溶血反應8.5毒性評價輸血器的毒性應按照GB/T16886.1給出的試驗指南采用適宜的試驗來評定，以滿足輸血器臨床使用的安全性要求，標準中不規(guī)定具體試驗要求。8.6血液成分殘留評定、8.7血液成分損傷評定本稿采用直接翻譯ISO1135-5:2015的方法給出，具體的試驗方法已經(jīng)在制訂中。制造商生產(chǎn)的典型輸血器是重力型和壓力型的，在大多數(shù)情況下，生產(chǎn)商提供的說明書中未提及經(jīng)確認的血液成分的相關信息，生產(chǎn)商未進行充分評估，則使用者需要承擔責任進行額外的確認工作，但實際上使用者對普遍使用的輸血器的主要性能所知有限。為了改變這種現(xiàn)狀，本標準增加了血液成分殘留和血液成分損傷評定的要求：首次在本領域采用的材料生產(chǎn)的輸血器時，應針對所推薦的血液成分范圍對輸血器進行評定，確保細胞和血漿成分無顯著殘留和損傷。對于首次在本領域采用的材料生產(chǎn)的輸血器，血液成分殘留評定試驗和血液成分損傷評定可參照相應的行業(yè)標準輸血器與血液成分相容性測定中規(guī)定的試驗方法進行試驗，并符合相應的標準要求。另外需要說明的是，8.6中紅細胞成分，ISO1135-5:2015的原文是每個單位＞36g血紅蛋白，但考慮到我國每單位為200mL，國際上為400mL，因此，本稿將紅細胞成分每個單位修改為＞18g血紅蛋白。9標志關于9.1中“關注物質(zhì)”的說明9.1條中注出自最新輸血器和輸血器的國際標準。當前，歐美要求產(chǎn)品上是否含有對人們比較關注的一些化學成分給出標識。當前形式下，人們西方國家普遍關注的物質(zhì)有：DEHP增塑劑、橡膠膠乳（latex，見圖2）,前者動物試驗表明具有生物危害，后者則是公認的可能具有過敏原。目前歐洲相關標準中關含有DEHP的圖形符號有兩種，見圖3，其中PHT指的是鄰苯二甲酸酯類增塑劑。現(xiàn)行ISO7000Graphicalsymbolsforuseonequipment--Registeredsymbols符號2725（可通過