2021肺癌靶向治療策略及新進展

2021肺癌靶向治療策略及新進展EGFR突變的發(fā)現(xiàn)開啟驅(qū)動基因指導(dǎo)下的

靶向治療時代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.2016Nov;37(11):887-903.GouLY,WuYL.LungCancer(Auckl).2014;5:1-9.明確靶點是肺癌精準治療的基礎(chǔ)TsaoAS,etal.JThoracOncol.2016;11(5):613-38.非小細胞肺癌靶向治療藥物層出不窮分期分層I級推薦II級推薦Ⅳ期EGFR突變NSCLC一線治療

吉非替尼（1A類證據(jù)）厄洛替尼（1A類證據(jù)）?？颂婺幔?A類證據(jù)）阿法替尼（1A類證據(jù)）達克替尼（1A類證據(jù)）奧希替尼（1A類證據(jù)）；[腦轉(zhuǎn)移病灶≥3個：EGFR-TKI治療（1B類證據(jù)）]吉非替尼或厄洛替尼+化療（PS=0~1）：厄洛替尼+貝伐珠單抗；含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗（非鱗癌）dⅣ期EGFR突變NSCLC耐藥后治療

e寡進展或CNS進展繼續(xù)原EGFR-TKI治療+局部治療再次活檢明確耐藥機制廣泛進展一/二代TKI一線治療失敗再次活檢：T790M陽性者：奧希替尼（1A類證據(jù)）;再次活檢T790M陰性者或者三代TKI治療失敗：含鉑雙藥化療±貝伐單抗（非鱗癌）（1A/2A類證據(jù)）再次活檢評估其他耐藥機制；再次檢測T790M陽性者：含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗（非鱗癌）阿美替尼Ⅳ期EGFR突變NSCLC靶向及含鉑雙藥失敗后治療PS=0~2單藥化療單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）；安羅替尼CSCO非小細胞肺癌指南對于EGFR突變NSCLC的用藥推薦CSCO非小細胞肺癌指南2020注：紅色字體為2020年更新部分CSCO非小細胞肺癌指南對于ALK陽性NSCLC的用藥推薦分期分層I級推薦II級推薦III級推薦Ⅳ期ALK融合NSCLC一線治療a，b，c

阿來替尼（優(yōu)先推薦）（1A類證據(jù)）；克唑替尼（1A類證據(jù)）含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗（非鱗癌）dBrigatinib（1A類證據(jù)）；Ⅳ期ALK融合NSCLC靶向后線治療寡進展或CNS進展原TKI治療+局部治療；阿來替尼或塞瑞替尼（限一線克唑替尼）含鉑雙藥化療+局部治療或含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗（非鱗癌）+局部治療

廣泛進展一代TKI一線治療失?。喊硖婺?塞瑞替尼（1類證據(jù)）；二代TKI一線治療或一代/二代TKI治療均失?。汉K雙藥化療或含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗（非鱗癌）（1類證據(jù)）一代TKI一線治療失敗：含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）（1類證據(jù)）活檢評估耐藥機制進入臨床研究一代TKI一線治療失?。築rigatinib（3類證據(jù)）；二代TKI一線治療或一/二代TKI治療均失?。篖orlatinib（3類證據(jù)）Ⅳ期ALK融合NSCLC靶向及含鉑雙藥失敗后治療PS=0~2單藥化療單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）安羅替尼注：紅色字體為2020年更新部分CSCO非小細胞肺癌指南2020CSCO非小細胞肺癌指南對于ROS1陽性NSCLC的用藥推薦分期分層Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦Ⅳ期ROS1融合NSCLC一線治療a，b，c

克唑替尼（1類證據(jù)）含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）d

Entrectinib(3類證據(jù))Ⅳ期ROS1融合NSCLC二線治療寡進展或CNS進展克唑替尼或克唑替尼+局部治療（限CNS/寡進展）

含鉑雙藥化療+局部治療或含鉑雙藥化療+局部治療+貝伐珠單抗（非鱗癌）

廣泛進展含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗參加ROS1抑制劑臨床研究

Ⅳ期ROS1融合NSCLC三線治療PS=0~2單藥化療單藥化療+貝伐珠單抗（非鱗癌）參加ROS1抑制劑臨床研究

注：紅色字體為2020年更新部分CSCO非小細胞肺癌指南2020CSCO非小細胞肺癌指南對于BRAF/NTRK陽性NSCLC的用藥推薦分期分層I級推薦Ⅱ級推薦III級推薦Ⅳ期BRAFV600E突變NSCLC的一線治療參考Ⅳ期無驅(qū)動基因非小細胞肺癌的一線治療達拉非尼+曲美替尼/達拉非尼（3類證據(jù)）或見Ⅳ期無驅(qū)動基因、非鱗癌非小細胞肺癌的一線治療Ⅲ級推薦Ⅳ期NTRK融合NSCLC的一線治療

參考Ⅳ期無驅(qū)動基因非小細胞肺癌的一線治療Larotrectinib（拉羅替尼）或Entrectinib

（恩曲替尼）

（3類證據(jù)）或見Ⅳ期無驅(qū)動基因、非鱗癌非小細胞肺癌的一線治療Ⅲ級推薦Ⅳ期BRAFV600E突變/NTRK融合NSCLC的后線治療

參考Ⅳ期驅(qū)動基因陽性非小細胞肺癌的后線治療（一線使用靶向藥物）；參考Ⅳ期無驅(qū)動基因非小細胞肺癌的后線治療或靶向治療（一線未使用靶向治療）注：紅色字體為2020年更新部分CSCO非小細胞肺癌指南2020一、靶向輔助治療新進展2020NSCLC靶向治療新進展研究—ADJUVANT、ADAURA—FLAURA中國隊列、一代+三代TKI、SINDAS、NEJ026—CROWN研究（ALK）；DESTINY-Lung01（HER2）；GEOMETRYmono-1、MET靶向治療Sym015（MET）；CodeBreaK100（KRAS）二、靶向輔助治療新進展三、罕見靶點治療新進展2020ASCOAbs.9005,oralpresentation：對比吉非替尼和化療作為EGFR突變陽性NSCLC的輔助治療(ADJUVANT)ADJUVANT研究結(jié)果更新吉非替尼250mg/日口服，共24個月至疾病進展或出現(xiàn)難以耐受的毒性反應(yīng)R1:1長春瑞濱（25mg/m2靜滴第1天及第8天）聯(lián)合順鉑（75mg/m2靜滴第1天）每3周一次，共4個周期DFS分層因素：EGFR突變N分期療效評估：術(shù)后前3年每12周隨訪一次術(shù)后3年后每6月隨訪一次主要研究終點：DFS次要研究終點：3年DFS率，5年DFS率，OS，5年OS率，安全性，HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI),探索性生物標記物分析ZhongWZetal.LancetOncol2018;19:139-148ECOGPS:EasternCooperativeOncologyGroupPerformanceStatus;DFS:disease-freesurvival;FACT-L:FunctionalAssessmentofCancerTherapy-Lung;HRQoL:health-relatedqualityoflife;LCSS:LungCancerSymptomScale;OS:overallsurvival;R:randomization;TOI:TrialOutcomeIndex可完全切除的病理診斷的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者EGFR突變陽性（19Del或21L858R）PS評分0-1分年齡≥18歲且<75歲

n=220ADJUVANT研究療效終點吉非替尼輔助治療中位OS長達75.5個月DFS更新結(jié)果仍然提示DFS獲益2020ASCOAbs.9005,oralpresentation：對比吉非替尼和化療作為EGFR突變陽性NSCLC的輔助治療(ADJUVANT)ADJUVANT研究后續(xù)治療51.5%的輔助化療組復(fù)發(fā)患者接受了crossover的靶向治療后續(xù)治療的有效率受靶向治療和化療的影響2020ASCOAbs.9005,oralpresentation：對比吉非替尼和化療作為EGFR突變陽性NSCLC的輔助治療(ADJUVANT)更長的輔助靶向治療藥物暴露能帶來更大的生存獲益輔助靶向治療后接受后續(xù)靶向治療OS最優(yōu)ADJUVANT研究提示獲益的治療模式2020ASCOAbs.9005：對比吉非替尼和化療作為EGFR突變陽性NSCLC的輔助治療(ADJUVANT)ADJUVANT研究結(jié)論在可切除N1-N2EGFR突變陽性的NSCLC患者中，針對EGFRTKI輔助治療對比標準化療方案，ADJUVANT-CTONG1104是首個報道OS結(jié)果的III期隨機臨床試驗吉非替尼組中位OS為75.5個月，VP組中位OS為62.8個月（HR=0.92，95%CI0.62-1.36）。針對完全可切除IIB-IIIANSCLC患者，吉非替尼輔助治療的OS是既往歷史數(shù)據(jù)中最好的數(shù)據(jù)之一1吉非替尼組更新的中位DFS為30.8個月，VP組中位DFS為19.8個月（HR=0.56，95%CI0.40-0.79），DFS獲益沒有轉(zhuǎn)化為顯著的OS統(tǒng)計學(xué)差異吉非替尼輔助治療的持續(xù)時間≥18個月時，可能提供更長的OS獲益（HR=0.38，95%CI0.22-0.66）EGFRTKIs后線治療仍然獲得了較高的RR和DCR，這可能會導(dǎo)致吉非替尼組或VP組獲得更長的OS建議EGFR-TKI輔助治療作為最優(yōu)治療模式選擇，從而在R0可切除N1-N2EGFR突變陽性NSCLC患者中改善其DFS并達到更好的OS獲益趨勢

2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奧希替尼作為EGFR突變陽性NSCLC的術(shù)后輔助治療(ADAURA)ADAURA研究公布結(jié)果分層因素：分期(IBvsIIvsIIIA)，EGFRm(19delvsL858R,種族（亞裔vs非亞裔）)計劃治療時間：3年治療持續(xù)至：疾病復(fù)發(fā)治療完成未滿足標準隨訪：復(fù)發(fā)前：前2年每12周隨訪一次，隨后每24周隨訪一次直至5年，其后每年隨訪復(fù)發(fā)后：前5年每24周隨訪一次，隨后每年隨訪IB,II,IIIA*期完全切除NSCLC患者，既往應(yīng)用/未應(yīng)用輔助化療+主要入組標準≥18歲（日本/臺灣≥20）WHOPS評分0/1非鱗癌19del/L858R顱腦影像學(xué)檢查，如果術(shù)前評估病灶邊緣不能完全切除手術(shù)和隨機化之間的最大間隔時間既往未應(yīng)用輔助化療者，10周既往接受過輔助化療者，26周安慰劑，每日口服奧希替尼80mg,每日口服隨機化1:1（N=682）研究終點主要研究終點：II-IIIA期患者的DFS（研究者評估）次要研究終點：DFS（全人群），2年、3年、4年和5年DFS率，OS，安全性，生活質(zhì)量ADAURA研究療效終點奧希替尼組DFS獲益顯著2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奧希替尼作為EGFR突變陽性NSCLC的術(shù)后輔助治療(ADAURA)奧希替尼組中IB/II/IIIA期患者的2年DFS率保持一致ADAURA研究不同分期的療效2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奧希替尼作為EGFR突變陽性NSCLC的術(shù)后輔助治療(ADAURA)ADAURA研究結(jié)論奧希替尼輔助治療是靶向藥物輔助治療的第一個多中心隨機臨床試驗，顯示出顯著的統(tǒng)計學(xué)差異和臨床意義，改善了IB/II/IIIA期EGFR突變NSCLC患者的DFS奧希替尼組疾病復(fù)發(fā)或死亡的風險降低79%（DFSHR0.21[95%CI0.16,0.28];p<0.0001）奧希替尼vs對照組的2年DFS率為89%vs53%無論患者既往是否接受輔助化療，都顯示出一致的DFS獲益奧希替尼安全性數(shù)據(jù)與預(yù)估數(shù)據(jù)一致，僅報道了輕微的不良事件。奧希替尼中位持續(xù)暴露時間是22個月IB/II/III期EGFR突變NSCLC患者完全切除術(shù)后，奧希替尼輔助治療提供了一個高效、能夠改變臨床實踐的治療方案2020ASCOAbs.LBA5,oralpresentation：奧希替尼作為EGFR突變陽性NSCLC的術(shù)后輔助治療(ADAURA)輔助靶向治療III期臨床研究經(jīng)過多年的探索輔助靶向治療的療效得以證實研究患者治療TKI治療持續(xù)時間主要終點mDFS(月)mOS(月)完成結(jié)果BR19IB-IIIA吉非替尼vs.安慰劑2年OS、DFS50.4vs.NR61.2vs.NR2015提前終止RADIANTIB-IIIAEGFR表達陽性厄洛替尼vs.安慰劑2年DFS50.5vs.48.2NR2015陰性(-)ADJUVANTII-IIIAEGFR突變陽性(Ex19del/L858R)吉非替尼vs.化療2年DFS30.8vs.

19.875.5vs.62.82017陽性(+)ADAURAIB-IIIAEGFR突變陽性(Ex19del/L858R)奧希替尼vs.安慰劑3年DFS(II-IIIA)NRvs.

20.4NR2020陽性(+)一、靶向輔助治療新進展2020NSCLC靶向治療新進展研究—ADJUVANT、ADAURA—FLAURA中國隊列、一代+三代TKI、SINDAS、NEJ026—CROWN研究（ALK）；DESTINY-Lung01（HER2）；GEOMETRYmono-1、MET靶向治療Sym015（MET）；CodeBreaK100（KRAS）二、靶向輔助治療新進展三、罕見靶點治療新進展FLAURA中國隊列OS結(jié)果2020ESMO1295P：奧希替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC奧希替尼組vsEGFR-TKI組：33.1月vs25.7月HR0.85（95%CI0.56,1.29），P=0.442“奇思妙想”：一代TKI+三代TKI克服晚期耐藥2020ASCOAbs.9507,oralpresentation：奧希替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLCI/II期研究，EGFR突變IV期NSCLC初治患者DL1吉非替尼250mg+奧希替尼40mg每日口服*（n=3）DL1吉非替尼250mg+奧希替尼80mg每日口服（n=3）吉非替尼250mg，奧希替尼80mg每日口服每月交替（n=3）吉非替尼250mg+奧希替尼80mg每日口服（n=24）吉非替尼250mg，奧希替尼80mg每日口服每月交替（n=3）隊列A同步聯(lián)合劑量隊列B交替劑量基于FDA推薦的奧希替尼作為一線治療，隊列B的入組與2018年7月終止，并從目前的分析中排除該隊列*根據(jù)研究方案修改，組內(nèi)患者的劑量爬坡至奧希替尼80mg每日口服主要研究終點劑量爬坡：MTD劑量擴展：可行性，定義為接受聯(lián)合治療的時間≥6個周期（每周期28天）次要研究終點3級-5級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率ORR（RECIST1.1標準）無進展生存期總生存期cfDNA清除率進展后的突變變化“奇思妙想”：一代TKI+三代TKI克服晚期耐藥“奇思妙想”：一代TKI+三代TKI克服晚期耐藥預(yù)估中位PFS22.5個月Abs.9507,oralpresentation：奧希替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLCTKI+放療治療寡轉(zhuǎn)移的驚喜25.5vs17.4個月20.2vs12.5個月2020ASCOAbs.9508,oral：TKI聯(lián)合或不聯(lián)合SBRT一線治療伴寡轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽NSCLC(SINDAS)A+TOS陰性結(jié)果PFS的獲益沒有轉(zhuǎn)變?yōu)镺S的獲益2020ASCOAbs.9506,oral：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR突變陽性NSCLC的最終OS分析（NEJ026）亞組分析未發(fā)現(xiàn)OS獲益的亞組A+TOS陰性結(jié)果2020ASCOAbs.9506,oral：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR突變陽性NSCLC的最終OS分析（NEJ026）EGFR突變一線聯(lián)合治療模式聯(lián)合治療模式是進一步提高EGFR-TKI療效的探索方向奧希替尼一線治療中國人群OS達33個月，三代TKI治療獲益人群仍需細分（L858R，19外顯子缺失）一代+三代TKI聯(lián)合治療EGFR陽性NSCLC，ORR達88.9%，預(yù)估中位PFS22.5個月，研究中未觀察到EGFR二次突變的發(fā)生，是克服耐藥的全新嘗試TKI聯(lián)合SBRT對比單純TKI治療伴寡轉(zhuǎn)移的EGFR陽性NSCLC，中位PFS20.2vs12.5個月，中位OS25.5vs17.4個月，提高了這一人群的生存獲益NEJ026研究最終OS為50.7vs46.2個月，未達到統(tǒng)計學(xué)差異，PFS獲益沒有轉(zhuǎn)變?yōu)镺S獲益一、靶向輔助治療新進展2020NSCLC靶向治療新進展研究—ADJUVANT、ADAURA—FLAURA中國隊列、一代+三代TKI、SINDAS、NEJ026—CROWN研究（ALK）；DESTINY-Lung01（HER2）；GEOMETRYmono-1、MET靶向治療Sym015（MET）；CodeBreaK100（KRAS）二、靶向輔助治療新進展三、罕見靶點治療新進展2020ESMOLBA2：勞拉替尼對比克唑替尼一線治療晚期ALK融合NSCLC患者(CROWN)CROWN研究結(jié)果公布主要入組標準IIIB/IV期ALK+NSCLC患者既往未經(jīng)全身抗腫瘤治療WHOPS評分0-2經(jīng)治療癥狀穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移或未經(jīng)治療的CNS轉(zhuǎn)移≥1個可測量的顱外轉(zhuǎn)移灶（RECISTv1.1）且既往無放療史勞拉替尼100mg每日一次口服n=1491:1隨機主要終點：PFS*（BICR評估）次要終點：PFS（研究者評估）ORR（BICR和研究者評估）顱內(nèi)ORR,DoR和顱內(nèi)DoR（BICR評估）顱內(nèi)-至進展時間（BICR評估）OS安全性QoL分層因素：腦轉(zhuǎn)移（有vs無）種族（亞裔vs非亞裔）對照組不允許交叉*定義為從隨機化開始至RECIST評估的疾病進展或任何原因?qū)е碌乃劳隹诉蛱婺?50mg每日二次口服n=147ALK融合發(fā)生在NSCLC患者中，對小分子ALKTKIs敏感1,2ALKTKIs耐藥經(jīng)常發(fā)生，并且常發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶進展的患者3-5勞拉替尼是高選擇性、顱腦透過率高的第三代ALKTKI6,7，在ALK融合NSCLC患者中觀察到全身和顱腦活性3,7-9CROWN研究是勞拉替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合NSCLC患者的隨機3期臨床研究我們此次主要報道預(yù)設(shè)中期分析的結(jié)果主要研究終點：PFS（BICR評估）次要終點：ORR（BICR評估）顱內(nèi)緩解（BICR評估）基線可評估和不可評估腦轉(zhuǎn)移病灶患者基線可評估腦轉(zhuǎn)移病灶患者顱內(nèi)至進展時間（BICR評估）CROWN研究結(jié)果公布OS尚未成熟安全性CROWN研究結(jié)果公布抗體偶聯(lián)藥物HER2突變NSCLC帶來新突破2020ASCOAbs.9504,oral：DS-8201治療HER2突變陽性NSCLC(DESTINY-Lung01)2020ASCO公布突變隊列結(jié)果MET靶向治療再迎新藥Abs.9509,oralpresentation：Capmatinib治療MET高水平擴增NSCLC(GEOMETRYmono-1)MET靶向治療再迎新藥2020ASCOAbs.9510,oral：Sym015治療MET擴增/14外顯子缺失突變NSCLCSym015：2種針對MET單克隆抗體復(fù)合物2020ESMO1257O：

CodeBreaK100研究

AMG510（sotorasib）治療晚期KRASG12C突變NSCLC患者I期研究關(guān)鍵入組標準局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤已接受之前的標準治療通過腫瘤組織活檢進行分子檢測確認KRASp.G12C突變無癥狀不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移隊列1180mg隊列2360mg篩選和入組

隊列3720mg隊列4960mg安全性隨