新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題課件

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

一

新藥藥代學(xué)的現(xiàn)行規(guī)定

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題1新藥的動(dòng)物藥代

化學(xué)藥,生物藥:(資料27)

1類全新:單次(3個(gè)劑量),多次,口服者加食物影響.

CT曲線,藥代特征,藥代參數(shù),

組織分布,血漿蛋白結(jié)合.

消除(尿,糞,膽),結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化,藥酶影響.

4類改基根:單次為主.

2類新途徑,5類改劑型(*20說(shuō)明)

速,緩,控釋者,做單次多次

中藥,天然藥:(資料28)

1類:新單體有效成分:同化學(xué)藥

4類:(*4說(shuō)明)代用品為單一成份時(shí),做動(dòng)物藥代

6類②③:表中有*8,9,含單一成份時(shí),做動(dòng)物藥代(?)

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

2新藥的人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個(gè)劑量+臨床

2類新途徑:同上+臨床

3類國(guó)內(nèi)新:單次,多次(臨床劑量)+臨床

4類改基根:同上+臨床

5類改劑型:緩控釋做單次多次藥代對(duì)比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

二

藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

1藥代動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥代學(xué),藥動(dòng)學(xué),PK

研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),

消除(E)等體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律(ADME).

2在新藥研究中的意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時(shí)間

證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對(duì)藥酶的干擾1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題3血中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化----C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題4房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積k10kekaVd中央室kak10k12V2外周室V1中央室k211_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

5藥代動(dòng)力學(xué)主要參數(shù)

1)反映吸收程度的曲線下面積AUCAUC與吸收多少成正比AUC與吸收快慢無(wú)關(guān)只要是100%吸收

AUC均相等1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”2)反映分布特征的表觀分布容積Vd1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見(jiàn))二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況.

決定用藥間隔的半衰期:一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用t1/2z終末半衰期3)反映消除特征的半衰期t1/21_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題6藥代學(xué)動(dòng)力的三類參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

C=A×e(-αt)+B×e(-βt)-G×e(-kat)

其中A,B,G,α,β,ka是一級(jí)參數(shù)

血樣

靜注:零時(shí)血濃(C0)KeT1/2VdCLAUC

非靜注:CpTpKaKeT1/2VdCLAUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2α,T1/2β

尿樣

尿排累加曲線,尿排總量,尿排率1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

2)非線性消除的參數(shù)(也有房室數(shù),多用一室)

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時(shí)只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“

其模型是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

Vm

最大消除速率,反映限速時(shí)的消除速率

Km

米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度

藥代特征是:高血濃時(shí)下降慢(恒量消除,t1/2延長(zhǎng))

低血濃時(shí)下降快(恒比消除,t1/2穩(wěn)定)

非線性藥代的藥物,一旦過(guò)量,不易搶救.

因此一類新藥的藥代規(guī)定要做三個(gè)劑量1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

3)非房室模型(統(tǒng)計(jì)距)參數(shù)

FDA及DFDA規(guī)定要報(bào)

不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計(jì)算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時(shí)間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時(shí)間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時(shí)間.與吸收半衰期類似.1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題7單次藥代及多次藥代

1一類新藥及緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)

5-7個(gè)半衰期后,取3個(gè)谷濃度

3末次給藥后要做系列性的濃度測(cè)定

4要報(bào)告穩(wěn)態(tài)時(shí)AUCss,Cav平均濃度,DF波動(dòng)度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCmaxCminCav=AUCss/ττ1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

8緩釋制劑及釋放速率(Kr)

Krkake

常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實(shí)藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

因釋放慢,釋放了才吸收,體內(nèi)藥少時(shí)消除也少,血濃漸次上升.血濃增高后,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后釋放逐漸減少,血濃才隨之慢慢下降.

所以主導(dǎo)血濃變化的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

9藥代學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析與計(jì)算

1由C-T數(shù)據(jù)回歸到模型方程

最小二乘方曲線擬合.殘差法誤差大.只是初值

常用牛頓法,馬夸法,單純形法

2算出九種情況的藥代一級(jí)參數(shù)

房室數(shù)(1,2,3室)及權(quán)重(W=1,W=1/c,W=1/cc)

3用AIC值判據(jù)進(jìn)行比較,用F檢驗(yàn)分析差異意義

有統(tǒng)計(jì)意義時(shí),取AIC值較小者

無(wú)統(tǒng)計(jì)意義時(shí),取房室數(shù)較少者

4同時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)的計(jì)算

5對(duì)大劑量組要做非線性分析,判斷藥代特征.1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

10藥代學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析的實(shí)施體會(huì)

1)預(yù)試驗(yàn)

先做2-3人,取點(diǎn)較多.

確定試驗(yàn)點(diǎn)數(shù),位置及最后取血時(shí)間.

全面分析(智能分析)確定房室數(shù),權(quán)重

2)批處理

按合適模型統(tǒng)一計(jì)算房室一級(jí)參數(shù).

計(jì)算統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)

計(jì)算所有參數(shù)及其均數(shù),標(biāo)準(zhǔn)差.

全部作C-T曲線圖及l(fā)nC-T曲線圖1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

3)對(duì)特殊參數(shù)進(jìn)行處理

國(guó)內(nèi)三家證明無(wú)法檢測(cè),可申請(qǐng)暫時(shí)免做

參數(shù)擬合失敗:擬合不出,或參數(shù)出負(fù)值.

與數(shù)值偏離有關(guān).可用自調(diào)分析.

參數(shù)的離群值在M±2.5SD之外者,

可加括號(hào),不參與均數(shù)計(jì)算.

4)對(duì)特殊藥濃點(diǎn)進(jìn)行處理

中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測(cè)不出

允許說(shuō)明理由,該點(diǎn)加括號(hào),不用.

尾點(diǎn)不妥或測(cè)不出:按專業(yè)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理

離群點(diǎn):個(gè)體間同時(shí)間的離群點(diǎn),不能不用.

曲線中的離群點(diǎn),用自調(diào)分析.1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題平臺(tái)假象滯后現(xiàn)象尾點(diǎn)反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

三

人體藥代

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題1受試對(duì)象

健康志愿者,男女兼有,19-45歲,相差<10歲.

體重身長(zhǎng)符合標(biāo)準(zhǔn),必要時(shí)可用患病志愿者.

注意觀察,取樣,監(jiān)護(hù).飲食的一致性

體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%,體重指數(shù)在20-27.

體重指數(shù)=體重kg/(身高M(jìn))2

避免含醇及含炭酸飲料的干擾

2測(cè)定方法

專一性強(qiáng),靈敏度高,誤差小.

注意標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來(lái)源和純度

標(biāo)準(zhǔn)曲線,靈敏度,特異性,精密度,

準(zhǔn)確度,回收率,穩(wěn)定性,可靠性,規(guī)范性

試驗(yàn)藥物應(yīng)是經(jīng)藥檢合格的同批號(hào)制劑1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題4試驗(yàn)設(shè)計(jì)

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少3個(gè)劑量,每組8-12人,可同時(shí)試驗(yàn)

先初試2-3人做13-16點(diǎn),每轉(zhuǎn)折段選3-4點(diǎn)

血樣一般不得少于10點(diǎn)(11-13個(gè)點(diǎn))

靜注者取零時(shí)血藥濃度(Co)

尿樣應(yīng)在用藥前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿樣

記錄尿量,取一定容量尿液,冷凍備用1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題先初試2人,各測(cè)15點(diǎn),選出0.511.522.53481224較合適的10個(gè)點(diǎn)(黃實(shí)心點(diǎn))1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題3藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算

由每個(gè)受試者的各時(shí)間的血藥濃度

分別繪出血濃-時(shí)間曲線(CT曲線)

先計(jì)算每人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

再計(jì)算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.不宜用血濃均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS軟件

注意合法性,注意AUC有四種計(jì)算法

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

四種曲線下面積AUCAUC*AUCAUC*+AUC+Cmax,TmaxCp,Tp1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題

6

人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

血樣靜注者報(bào)告零時(shí)血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者報(bào)告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報(bào)告T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率).

(2)藥代動(dòng)力學(xué)特征

房室模型線性或非線性動(dòng)力學(xué)

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時(shí),T1/2明顯延長(zhǎng)

AUCCmax與劑量呈超比例增加

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題1501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題(3)體內(nèi)過(guò)程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

分布Vd是表觀分布容積.

Vd=0.1L/kg說(shuō)明藥物主要在血中

Vd>1L/kg說(shuō)明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.

消除ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度,

尿排率過(guò)大者,腎功能不佳時(shí)應(yīng)注意減量或延時(shí)

過(guò)小者,提示代謝為主,肝功不佳時(shí)慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意.

個(gè)體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)控.

1_新藥藥代動(dòng)力學(xué)的若干問(wèn)題7臨床給藥方案的制定

1)根據(jù)耐受性試驗(yàn)及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量